BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Manusia dapat merasakan nyeri ketika mengalami sakit kronis, infeksi,

pembedahan maupun intervensi medis lainnya. Menurut International Association for

Study of Pain (IASP), nyeri adalah sensori subyektif dan emosional yang tidak

menyenangkan yang didapat terkait dengan kerusakan jaringan aktual maupun

potensial, atau menggambarkan kondisi terjadinya kerusakan. Obat atau senyawa yang

dipergunakan untuk mengurangi rasa sakit atau nyeri tanpa menghilangkan kesadaran

disebut analgetik. Analgetik dikelompokkan menjadi 2 yaitu analgetik opioid dan

OAINS/ NSAIDs. NSAIDs yang paling banyak digunakan dalam farmasi adalah

ibuprofen. Seperti semua NSAIDs non-selektif, menghambat cyclooxygenase (COX)

tipe I dan II dan sekunder juga platelet agregasi. Untuk intervensi dengan peningkatan

risiko hemoragik (tonsilektomi, luka besar daerah dan lain-lain) dan pada pasien dengan

perdarahan kecenderungan penilaian risiko-hati diperlukan.1

Ibuprofen merupakan derivat asam fenil propionat yang banyak digunakan

sebagai obat anti inflamasi non steroid, analgetik, dan antipiretik.2 Ibuprofen merupakan

inhibitor non selektif cyclooxigenase (COX) yang dapat menghambat enzim COX 1 dan

COX 2. Enzim COX 2 diduga bertanggung jawab untuk efek anti inflamasi NSAIDs,

sedangkan enzim COX 1 bertanggung jawab untuk toksisitas gastrointestinal.3

Ibuprofen merupakan derivat asam propionat yang bersifat analgesik kuat,

antipiretik, dan daya anti inflamasi yang tidak terlalu kuat. Ibuprofen bekerja dengan

menghambat enzim yang berperan dalam produksi prostaglandin. Prostaglandin adalah

senyawa yang dilepaskan tubuh yang menyebabkan inflamasi dan rasa sakit. Dengan

menghalangi produksi prostaglandin, ibuprofen mengurangi inflamasi dan rasa sakit.

Ibuprofen berfungsi sebagai pereda rasa nyeri ringan yang termasuk ke dalam jenis obat

anti inflamasi non steroid yang dapat digunakan untuk mengatasi berbagai keluhan

diantaranya sakit gigi, sakit perut saat menstruansi, nyeri pada otot, keseleo, dan juga

artiritis.3 Ibuprofen relatif lebih lama dikenal dan tidak menimbulkan efek samping

serius pada dosis analgetik, sehingga ibuprofen dijual sebagai obat generik bebas

dibeberapa negara antara lain Amerika Serikat dan Inggris. Ibuprofen juga merupakan

obat inti di daftar obat esensial World Health Organization, yang merupakan daftar

kebutuhan medis minimum untuk sistem perawatan kesehatan dasar.4

Ibuprofen sering digunakan dengan frekuensi penggunaan berulangkali dalam

sehari dan bila penggunaan dosis berlebihan dalam waktu yang panjang dapat

menyebabkan efek samping yang dimiliki oleh ibuprofen yaitu gangguan saluran cerna

meningkat.5 Ibuprofen merupakan suatu bahan obat yang memiliki kelarutan yang

buruk dalam air atau praktis tidak larut dalam air.6 Untuk obat yang mempunyai sifat

demikian, absorpsinya cenderung tidak teratur, lambat dan tidak sempurna sehingga

diperlukan upaya untuk meningkatkan kelarutan melalui pengembangan formulasi agar

obat dapat cepat terlepas dari sediaan (terlarut dalam cairan gastrointestinal, selanjutnya

dapat dengan cepat diabsorpsi dan cepat menimbulkan efek).7

Ibuprofen sebagai obat yang tidak larut dalam air merupakan obat antiinflamasi

nonsteroid yang umumnya digunakan sebagai obat penurun panas anak di masyarakat.

Salah satu cara untuk mengatasi masalah kelarutan ibuprofen adalah dengan membuat

formulasi suspensi ibuprofen sehingga dihasilkan sediaan yang stabil. Pada sediaan

suspensi, selain adanya zat aktif juga diperlukan bahan pensuspensi. Bahan pensuspensi

digunakan untuk meningkatkan viskositas dan memperlambat sedimentasi sehingga

dapat menghasilkan suatu suspensi yang stabil.8

Pembuatan formulasi suspensi ibuprofen dalam penelitian ini menggunakan

bahan pensuspensi berupa natrosol HBR yang merupakan turunan selulosa. Penelitian

terkait yang memanfaatkan natrosol HR sebagai bahan pensuspensi pada suspensi

enalapril maleate menghasilkan suspensi yang stabil dengan uji viskositas dan pH tidak

menunjukkan perubahan yang signifikan selama 30 hari penyimpanan yang dievaluasi

setiap 7 hari.9 Akan tetapi, belum ada penelitian yang menggunakan natrosol HBR

sebagai bahan pensupensi untuk suspensi ibuprofen.

1.2 Tujuan

Tujuan umum : penyusunan makalah ini adalah untuk mengetahui struktur

kimia, mekanisme kerja, farmakokinetik, farmakodinamik, indikasi, kontraindikasi, efek

samping, bentuk sediaan, dosis, interaksi dan toksisitas ibuprofen.

Tujuan khusus : Menganalisa penelitian tentang formulasi suspensi ibuprofen

dengan menggunakan natrosol HBR sebagai bahan pensuspensi beserta evaluasi

stabilitas fisik suspensi yang dihasilkan tersebut, sehingga melalui penelitian ini

diharapkan dapat ditemukan konsentrasi yang tepat untuk menghasilkan suspensi

ibuprofen yang stabil. Adapun evaluasi stabilitas fisik yang dilakukan meliputi

organoleptis, volume sedimentasi, redispersi, massa jenis, viskositas, distribusi ukuran

partikel dan pengukuran pH yang dilakukan dengan menyimpan sediaan pada suhu

ruangan tanpa terpapar cahaya selama 30 hari dan dievaluasi setiap 7 hari.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sifat Fisiko Kimia Obat

Identifikasi ibuprofen berdasarkan Farmakope Indonesia edisi 4 adalah

menggunakan spektrofotometri ultraviolet, spektrofotometri inframerah, kromatografi

cair kinerja tinggi, dengan menggunakan baku pembanding ibuprofen BPFI. Ibuprofen

berupa serbuk hablur, putih hingga hampir putih, berbau khas lemah, dan mempunyai

jarak lebur 75°C sampai 78°C. Ibuprofen praktis tidak larut dalam air, sangat mudah

larut dalam etanol (1:1,5), dalam eter (1:2), dan dalam kloroform (1:1,5), sangat mudah

larut dalam larutan basa alkali hidroksida, karbonat, dan dalam diklorometan, sukar

larut dalam etil asetat.10

Ibuprofen merupakan turunan asam fenilasetat dengan nama kimia asam 2-(4-

isobutilfenil) propionat. Rumus struktur kimia C13H18O2 dan berat molekul 206,3.

Ibuprofen memiliki warna putih, berbentuk serbuk kristal, tidak larut air tetapi sangat

larut dalam alkohol.

Gambar II.1. Rumus Kimia Obat

Sumber : (The Council of Pharm. Society of Great Britain, 2001)

Ibuprofen merupakan obat golongan antiinflamasi non steroid yang memberikan

efek analgesik, antipiretik, dan antiinflamasi. Ibuprofen terutama digunakan untuk

mengobati artritis rematik yang bekerja dengan cara memasuki ruang sinovial secara

lambat dan terakumulasi dalam konsentrasi tinggi. Untuk mengatasi rasa nyeri seperti

”dysmenorrhea” dan antipiretik diberikan dalam dosis 400 mg setiap 4-6 jam.

Pengobatan artritis rematik dan artritis tulang dapat mencapai 2400 mg walaupun dosis

lazim sehari hanya 1200-1600 mg. Ibuprofen menyebabkan efek samping gastritis,

konstipasi, nausea, dan pusing.11

2.2 Farmasi Umum

1. Dosis Ibuprofen

Dosis penggunaan ibuprofen tergantung kepada tingkat keparahan rasa sakit

yang diderita pasien. Jangan melebihi dosis maksimum ibuprofen untuk orang dewasa

yaitu 2.400 mg per 24 jam. Tabel berikut ini akan menjelaskan dosis-dosis umum

penggunaan ibuprofen bagi dewasa dan anak-anak.

Usia Takaran Frekuensi per hari

>12 tahun 200-400 mg 3-4 kali

10-12 tahun 300 mg atau 15 ml 3 kali

7-10 tahun 200 mg atau 10 ml 3 kali

4-7 tahun 150 mg atau 7,5 ml 3 kali

1-4 tahun 100 mg atau 5 ml 3 kali

6-12 bulan 50 mg atau 2,5 ml 3-4 kali

3-6 bulan 50 mg atau 2,5 ml 3 kali

TABEL II.1. Dosis Umum Ibuprofen

Tidak direkomendasikan untuk anak usia di bawah 1 tahun. Harus diminum setelah

makan.

2. Mekanisme Kerja

Ibuprofen bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi

asam arakidonat menjadi terganggu. Ada dua jenis siklooksigenase, yang dinamakan

COX-1 dan COX-2. COX-1 terdapat pada pembuluh darah, lambung, dan ginjal,

sedangkan COX- 2 keberadaannya diinduksi oleh terjadinya inflamasi oleh sitokin dan

merupakan mediator inflamasi. Aktivitas antipiretik, analgesik, dan anti inflamasi dari

ibuprofen berhubungan dengan kemampuan inhibisi COX-2, dan adapun efek samping

seperti perdarahan saluran cerna dan kerusakan ginjal adalah disebabkan inhibisi COX-

1. Ibuprofen menghambat COX-1 dan COX-2 dan membatasi produksi prostaglandin

yang berhubungan dengan respon inflamasi.12

Ibuprofen bekerja sebagai penghambat enzim siklooksigenase (COX), dengan

mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2). Prostaglandin H2, pada

gilirannya, diubah oleh enzim lain untuk prostaglandin bentuk lain (sebagai mediator

nyeri, peradangan, dan demam) dan tromboksan A2 (yang merangsang

agregasi platelet dan menyebabkan pembentukan bekuan darah).13

Gambar 2. Mekanisme kerja Ibuprofen12

Seperti aspirin, indometasin, dan kebanyakan OAINS lainnya, ibuprofen

dianggap non-selektif COX inhibitor yang menghambat dua isoform siklooksigenase

yaitu COX-1 dan COX-2. Sebagai analgesik, antipiretik dan anti-inflamasi, yang

dicapai terutama melalui penghambatan COX-2, sedangkan penghambatan COX-1 akan

bertanggung jawab untuk efek yang tidak diinginkan pada agregasi platelet dan saluran

pencernaan. Namun, peran isoform COX untuk analgetik, anti inflamasi, dan efek

kerusakan lambung dari OAINS tidak pasti dan senyawa yang berbeda ini menyebabkan

perbedaan derajat analgesia dan kerusakan lambung. Dalam rangka untuk mencapai

efek menguntungkan pada ibuprofen dan OAINS lainnya tanpa mengakibatkan

gastrointestinal ulserasi dan perdarahan, selektif COX-2 inhibitor dikembangkan untuk

menghambat COX-2 isoform tanpa terjadi penghambatan COX-1.13

3. Farmakodinamik

Ibuprofen hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang,

dan efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan.

Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi tidak

menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan.

Untuk menimbulkan efek analgesik, ibuprofen bekerja pada hipotalamus, menghambat

pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah sensitisasi

reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi.14

Ibuprofen akan menurunkan suhu badan hanya dalam keadaan demam. Demam

yang menyertai infeksi dianggap timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu

pembentukan prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap

bakteri pirogen dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Ibuprofen menghambat

baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan

syaraf pusat terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali “thermostat” di

hipotalamus dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi.14

Sebagai antiinflamasi, efek inflamasi dari ibuprofen dicapai apabila penggunaan

pada dosis 1200-2400 mg sehari. Inflamasi adalah suatu respon jaringan terhadap

rangsangan fisik atau kimiawi yang merusak. Rangsangan ini menyebabkan lepasnya

mediator inflamasi seperti histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin dan lainnya

yang menimbulkan reaksi radang berupa panas, nyeri, merah, bengkak, dan disertai

gangguan fungsi. Ibuprofen dapat dimanfaatkan pada pengobatan muskuloskeletal

seperti artritis rheumatoid, osteoartritis, dan spondilitis ankilosa. Namun, ibuprofen

hanya meringankan gejala nyeri dan inflamasi yang berkaitan dengan penyakitnya

secara simtomatik, tidak menghentikan, memperbaiki, atau mencegah kerusakan

jaringan pada kelainan muskuloskeletal.14

4. Farmakokinetik

Absorbsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar maksimum dalam plasma

dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma sekitar 2 jam. Sembilan puluh

persen ibuprofen terikat pada protein plasma. Onset sekitar 30 menit. Durasi ibuprofen

berkisar antara 6-8 jam. Absorpsi jika diberikan secara oral mencapai 85%. Metabolit

utama merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi dimetabolisme dihati untuk dua

metabolit utama aktif yang dengan cepat dan lengkap dikeluarkan oleh ginjal.

Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorpsi

akan diekskresi melalui urin sebagai metabolit atau konyugata (1% sebagai obat bebas),

beberapa juga diekskresi melalui feses. Ibuprofen masuk ke ruang synovial dengan

lambat. Konsentrasinya lebih tinggi di ruang synovial dibandingkan diplasma.15

5. Indikasi

Efek analgesik dan antiinflamasi ibuprofen dapat digunakan untuk meringankan

gejala-gejala penyakit rematik tulang, sendi, gejala arthritis, osteoarthritis, dan non-

sendi. Juga dapat digunakan untuk meringankan gejala-gejala akibat trauma otot dan

tulang atau sendi (trauma muskuloskeletal). Meringankan nyeri ringan sampai sedang

antara lain nyeri pada dismenore primer (nyeri haid), nyeri pada penyakit gigi atau

pencabutan gigi, nyeri setelah operasi dan sakit kepala.16

Ibuprofen juga umumnya bertindak sebagai vasodilator, dapat melebarkan arteri

koroner dan beberapa pembuluh darah lainnya. Ibuprofen diketahui memiliki efek

antiplatelet, meskipun relatif lebih lemah bila dibandingkan dengan aspirin atau obat

lain yang lebih dikenal sebagai antiplatelet. Dapat digunakan pada neonatus dengan

paten duktus arteriosus, disfungsi ginjal, nekrotizing enterokolitis, perforasi usus, dan

perdarahan intraventrikular, efek protektif neuronal.17

Ibuprofen lisin diindikasikan untuk penutupan duktus arteriosus paten pada bayi

prematur dengan berat antara 500 dan 1.500 gram, yang tidak lebih dari 32 minggu usia

kehamilan saat restriksi cairan, diuretik, dukungan pernafasan tidak efektif.18

6. Kontraindikasi

Ibuprofen tidak dianjurkan pada pasien dengan hipersensitif terhadap Ibuprofen

dan obat antiinflamasi non-steroid lain, penderita dengan ulkus peptikum (tukak

lambung dan duodenum) yang berat dan aktif. Penderita sindroma polip hidung, asma,

rhinitis angioedema dan penderita dimana bila menggunakan asetosal atau obat

antiinflamasi non-steroid lainnya akan timbul gejala asma, rinitis atau urtikaria.

kehamilan tiga bulan terakhir dan menyusui.14

7. Efek Samping

Ibuprofen bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga

konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu. Prostaglandin terlibat dalam

pelepasan renin, vaskular lokal, sirkulasi regional, keseimbangan air, dan keseimbangan

natrium. Prostaglandin juga menstimulasi perbaikan sel epitelial gastrointestinal dan

menstimulasi sekresi bikarbonat dari sel epitelial. Hal ini menyebabkan ibuprofen dapat

menurunkan sekresi mukus yang berfungsi sebagai pelindung dalam lambung dan usus

kecil, dan juga dapat menyebabkan vasokonstriksi pada mukosa lambung. Selain itu

efek samping pada gastrointestinal meliputi stress lambung, kehilangan darah tiba-tiba,

diare, mual, muntah, heartburn, dispepsia, anoreksia, konstipasi, distress atau karma

atau nyeri abdominal, kembung, kesukaran mencerna, dan rasa penuh pada perut juga

dapat disebabkan oleh penggunaan ibuprofen. 17

Efek samping pada sistem kardiovaskular antara lain edema perifer, retensi air,

dan perburukan CHF. Pada sistem saraf pusat antara lain dizzines, mengantuk, vertigo,

sakit kepala ringan, dan aseptik meningitis. Pada mata, telinga dan nasofaring antara

lain gangguan penglihatan, fotopobia, dan tinnitus. Pada genitourinaria antara lain

menometrorrhagia, hematuria, cistisis, acute renal insufisiensi; interstitial nephritis;

hiperkalemia; hiponatremia; nekrosis papillar renal. Pada kulit antara lain rash, pruritus,

dan eritema. Efek samping yang lain seperti kram otot.17

Hampir sama dengan jenis OAINS lain, ibuprofen juga dapat meningkatkan

risiko palpitasi, ventrikular aritmia dan infark miokard (serangan jantung), khususnya di

antara mereka yang menggunakan dosis tinggi dalam jangka waktu lama. Studi pada

tahun 2010 menunjukkan bahwa kebiasaan menggunakan OAINS dikaitkan dengan

peningkatan gangguan pendengaran.19

Penggunaan pada paten duktus arteriosus saat neonatal dengan masa gestasi

kurang dari 30 minggu dapat mengakibatkan peningkatan hiperbilirubinemia pada

neonatal, karena dapat menggeser kedudukan bilirubin dari albumin, sehingga dapat

mengakibatkan kerniikterus dan ensefalopati. Namun hal ini, dapat dikurangi dengan

cara pemberian bersama dengan indometasin.18

Efek samping yang umum ditemukan antara lain sembelit, epistaksis, sakit

kepala, pusing, ruam, retensi garam dan cairan mual, kenaikkan enzim hati,dispepsia,

ulserasi gastrointestinal atau perdarahan, diare, dan hipertensi.19

Ibuprofen dapat menghambat aliran darah renal, GFR, dan transprtasi ion

tubular. Prostaglandin juga mengatur aliran darah ginjal sebagai fungsional dari

antagonis angiotensin II dan norepinefrin. Jika pengeluaran dua zat tersebut meningkat

(misalnya, dalam hipovolemia), inhibisi produksi PG mungkin mengakibatkan

berkurangnya aliran darah ginjal dan kerusakan ginjal. Namun, efek samping yang

terkait dengan ginjal jarang terjadi pada dosis ibuprofen yang ditentukan. Waktu paruh

yang pendek pada ibuprofen terkait dengan menurunnya resiko efek ginjal daripada

OAINS lain dengan waktu paruh yang panjang. Dari penelitian-penelitian yang

Penggunaan jangka pendek dari ibuprofen tidak signifikan meningkatkan risiko

kerusakan ginjal pada sukarelawan sehat atau pada anak dengan penyakit demam.

Pengobatan jangka panjang dengan ibuprofen dengan dosis 1200 mg / hari tidak

meningkatkan risiko kerusakan ginjal pada orang lanjut usia.20

Ibuprofen juga bisa mempengaruhi agregasi trombosit. Efek ini ditimbulkan

karena adanya penghambatan biosintesis tromboksan A2 (TXA2).21

8. Sediaan dan Posologi

Bentuk sediaan generik yang tersedia yaitu berupa sediaan tablet 200 mg, 400

mg, 600 mg; tablet salut selaput 200 mg, 400 mg; kaptabs salut selaput 200 mg.22

Bentuk sediaan paten yang tersedia yaitu berupa sediaan tablet 200 mg, 400 mg,

600 mg; tablet salut selaput 200 mg, 400 mg, 600 mg; kaptabs salut selaput 200 mg, 400

mg; suspensi 100 mg/5 mL, 200 mg/5 mL; tablet kunyah 100 mg ; suppositoria 125

mg.22

Sediaan kombinasi yang tersedia yaitu berupa kombinasi ibuprofen dengan

parasetamol; ibuprofen dengan parasetamol dan kafein; dan ibuprofen dengan Vitamin

B6 B1 dan B12. 22

Posologi : Ibuprofen dosis rendah (200 mg dan 400 mg) banyak

tersedia. Ibuprofen memiliki durasi tergantung dosis yaitu sekitar 4-8 jam, yang lebih

lama dari yang disarankan dari waktu paruh. Dosis yang dianjurkan bervariasi

tergantung massa tubuh dan indikasi. Umumnya, dosis oral 200-400 mg (5-10 mg / kg

BB pada anak-anak) setiap 4-6 jam, dapat ditambahkan sampai dosis harian 800-1200

mg. Jumlah maksimum ibuprofen untuk orang dewasa adalah 800 miligram per dosis

atau 3200 mg per hari (4 dosis maksimum).23

Dosis Ibuprofen 5-10 mg/kgBB dengan interval pemberian 4-6 jam, mereduksi

demam 15% lebih cepat dibandingkan parasetamol dosis 10-15 mg/kgBB.20

a. Nama Generik dan Nama Dagang

Ibuprofen tergolong dalam jenis obat bebas terbatas. Pembatasan ibuprofen

yaitu sampai pada sediaan tablet 200 mg, yang mana kemasan tidak lebih dari 10

tablet. Di luar jenis tersebut, maka ibuprofen tergolong sebagai obat terbatas.

Ibuprofen awalnya dipasarkan sebagai Brufen, dan sejak saat itu muncul berbagai

merek dagang lainnya seperti yang tertera pada tabel dibawah ini: 22

No. Nama Obat BSO

1. Ibuprofen (Generik)

Tablet 200 mg, 400 mg, 600 mg; Tablet

salut selaput 200 mg, 400 mg; Kaptabs

salut selaput 200 mg

2. Anafen (Bernofarm)

Kaptabs salut gula 600 mg; Kaptabs salut

selaput 200 mg , 400 mg ; Suspensi 100

mg/5 mL, 200 mg/5 mL

3. Arbupon (Pyridam) Kaptabs salut selaput 400 mg

4. Bunofa (Nufarindo) Kaptabs Salut selaput 400 mg

5. Brufen (Abbot) Suspensi

100 mg/5 mL , Tablet salut selaput 200

mg , 400 mg

6. Brufen Forte (Abbot) Tablet salut selaput 600 mg

7. Bufect (Sanbe Farma)

Suspensi 100 mg/5 mL ; Tablet salut

selaput 200 mg

8. Bufect Forte (Sanbe Farma) Suspensi 200 mg/5 mL

9. Cupal Profen (GuardianP

harmatama)

Tablet salut selaput 200 mg

10. Dofen (Dexa Medica) Tablet salut selaput 200 mg

11. Dolofen F (Tempo Scan

Pacific)

Kapsul 400 mg ; Kaptabs salut selaput

400 mg

12. Dutariten (Simex

Pharmaceutical)

Tablet salut selaput 400 mg

13. Farsifen (Ifars) Kaptabs salut selaput 200 mg, 400 mg

14. Febryn (Sunthi Sepuri) Suspensi 100 mg/5ml

15. Fenagra (Graha Farma) Tablet Salut selaput 400 mg

16. Fenatic (Promedrahardjo

Farmasi)

Suspensi100 mg/5 mL ; Tablet Salut

selaput 400 mg

17. Fenida (Harsen) Kaptabs Salut selaput 400 mg

18. Profen Foerte (Guardian

Pharmatama)

Suspensi 200 mg/5mL

19. Proris (Pharos)

Kaptabs salut selaput 200 mg ; Tablet

kunyah 100 mg ; Suppositoria 125 mg ;

Suspensi 100 mg/mL, 200 mg/5mL

20. Proris Forte (Pharos) Suspensi 200 mg/5mL

No. Nama Obat BSO

21. Prosinal (Gracia Pharmindo) Suspensi 100 mg/5mL

22. Prosic (Galenium Pharmasia

Laboratories)

Suspensi 100mg/5mL

23. Pyremol Cap ”38” (sumber

Kesehatan Baru)

Suspensi 100mg/5mL

24. Repass (Erela) Tablet salut selaput 200 mg

25. Rhelafen (LAPI) Suspensi 200mg/5mL

26. Rhelafen Forte (LAPI) Suspensi 200mg/5mL

27. Ribunal (Combiphar) Kaptabs 400 mg, 600 mg; Suspensi

100mg/5mL

28. Ribunal Forte (Combiphar) Suspensi 200 mg/5mL

29. Sakarema (Saka Farma) Kaptabs salut selaput 200 mg

30. Salfenal (Itrasal) Kaptabs 200g

31. Tabalon (Hoechst) Tablet salut selaput 200mg, 400 mg

32. Tamaprofen (Aditya Raya

Indofarma)

Suspensi 60 mL

33. Tikaren (Coronet Crown) Tablet 200 mg

34. Xepafen (Metiska Farma) Suspensi 100 mg/5mL; Tablet salut

selaput 200 mg, 400 mg

35. Xepafen Forte (Metiska Farma) Suspensi 200 mg/5mL

b. Interaksi Obat14

Nama Obat Interaksan Keterangan

Ibuprofen

Ace inhibitor meningkatkan risiko nefrotoksisitas

Obat antiperdarahan meningkatkan risiko perdarahan

Antidiabetes meningkatkan efek sulfonilurea

Baklofen menurunkan ekskresi baklofen

(meningkatkan risiko tosisitas)

Beta-bloker menurunkan efek antihipertensi

Glikosida jantung

meningkatkan kadar glikosida jantung dalam

plasma

Kortikosteroid

meningkatkan risiko perdarahan di saluran

cerna

Litium meningkatkan level serum litium

Loop diuretik menurunkan efek diuretik

Metotreksat meningkatkan level metotreksat

Penisilamin meningkatkan risiko nefrotoksisitas

Takrolimus meningkatkan risiko nefrotoksisitas

Warfarin

meningkatkan risiko erosi lambung dan

perdarahan

9. Toksisitas

Gejala -gejala overdosis ibuprofen mirip dengan gejala yang disebabkan oleh

overdosis OAINS lain. Korelasi antara tingkat keparahan gejala dengan kadar ibuprofen

dalam plasma pernah ditemukan. Efek racun tidak mungkin muncul pada dosis di

bawah 100 mg/kg tetapi saat di atas 400 mg/kg; (sekitar 150 tablet dari 200 unit mg).

Dosis letal sukar ditentukan karena bervariasi tergantung pada usia, berat badan, dan

penyakit pada pasien.24

Terapi untuk overdosis dalam kasus awal adalah dekontaminasi lambung

menggunakan arang aktif, arang menyerap obat sebelum bisa masuk ke sirkulasi

sistemik. Lavage lambung sekarang jarang digunakan, namun dapat dipertimbangkan

jika jumlah yang dikonsumsi secara potensial mengancam kehidupan dan dapat

dilakukan dalam waktu 60 menit setelah menelan. Emesis tidak dianjurkan. Mayoritas

konsumsi ibuprofen hanya menghasilkan efek ringan dan pengelolaan overdosis

sangatlah mudah. Standar langkah-langkah untuk mempertahankan output urine normal

harus dilakukan dan fungsi ginjal harus dipantau. Ibuprofen memiliki sifat asam dan

juga diekskresikan dalam urin, diuresis paksa alkaline secara teori

menguntungkan. Namun, karena ibuprofen sangat terikat protein dalam darah, sehingga

ekskresi dari ginjal minimal. Diuresis paksa alkalin mempunyai manfaat yang terbatas.

Terapi simtomatis untuk hipotensi, perdarahan GI, asidosis, dan toksisitas ginjal dapat

diindikasikan. Kadang-kadang, pemantauan ketat di unit perawatan intensif selama

beberapa hari diperlukan. Jika seorang pasien bertahan pada keracunan akut, mereka

biasanya tidak akan mengalami gejala ulangan.25

BAB III

DATA PENELITIAN

Dalam sebuah penelitian yang telah dilakukan oleh Emilia, Wintari Taurina dan

Andhi Fahrurroji pada Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas

Tanjungpura terkait dengan formulasi dan evaluasi stabilitas fisik suspensi ibuprofen

dengan menggunakan natrosol HBR sebagai bahan pensuspensi menjelaskan bahwa

Ibuprofen merupakan obat antiradang nonsteroid yang praktis tidak larut dalam air

sehingga dapat diformulasikan ke dalam bentuk sediaan suspensi.

Suatu suspensi memerlukan bahan pensuspensi seperti natrosol HBR untuk

meningkatkan viskositas dan memperlambat sedimentasi sehingga dapat menghasilkan

suspensi yang stabil. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh penggunaan

natrosol HBR sebagai bahan pensuspensi terhadap stabilitas fisik suspensi ibuprofen.

Metode yang digunakan dalam pembuatan suspensi ibuprofen ini adalah metode

dispersi. Suspensi ibuprofen dibuat dengan penambahan natrosol HBR dengan

konsentrasi 1% ; 1,5%; dan 2%.

Untuk mengetahui stabilitas fisik, maka dilakukan evaluasi yaitu: uji

organoleptis, massa jenis, distribusi ukuran partikel, viskositas, volume sedimentasi,

redispersibilitas dan pH. Data uji stabilitas fisik dibandingkan dengan persyaratan-

persyaratan yang terdapat dalam literatur serta dianalisis menggunakan software R

versi 2.15.2 dengan uji Kruskal-Wallis pada modul R-Comander. Hasil penelitian

menunjukkan bahwa berdasarkan lama waktu penyimpanan selama 30 hari, terjadi

perubahan stabilitas fisik organoleptis, viskositas, distribusi ukuran partikel dan pH. Hal

ini didukung dengan hasil uji statistik dimana nilai p<0,05 menunjukkan adanya

perbedaan yang signifikan pada stabilitas suspensi ibuprofen.

Pada penelitian tersebut formula dengan kadar Natrosol Hbr 1% menunjukkan

stabilitas fisik yang paling baik dari ketiga formula dengan hasil dari uji massa jenis,

volume sedimentasi dan redispersi yang memenuhi syarat, serta hasil uji distribusi

ukuran partikel dan viskositas yang paling baik dari ketiga formula suspensi ibuprofen.

III.1 Pembuatan Suspensi Ibuprofen

Formula suspensi ibuprofen dirancang ke dalam 3 bentuk formula (Tabel 3.1)

untuk mengetahui berapakah konsentrasi natrosol HBR yang paling baik sebagai

bahan pensuspensi. Tahapan awal, dikalibrasi botol yang akan digunakan. Kemudian

larutkan natrosol HBR dalam air panas. Selanjutnya sukrosa dan natrium sitrat

dilarutkan ke dalam sejumlah aquadest.

Tabel 3.1 Formula Suspensi Ibuprofen

Dimasukkan ibuprofen ke dalam bahan pensuspensi dan ditambahkan larutan sukrosa

dan natrium sitrat. Suspensi ditambahkan perasa jeruk dan pewarna jingga, lalu

dimixer hingga selama 10 menit dengan kecepatan mixing flour.

III.3. Evaluasi Stabilitas Fisik Suspensi Ibuprofen

1. Organoleptis

Pemeriksaan organoleptik yang dilakukan meliputi bau,warna, dan rasa

2. Massa Jenis

Piknometer kosong yang bersih dan kering ditimbang (a). Kemudian aquadest

dimasukkan ke dalam piknometer dan ditimbang beratnya (b). Piknometer

dibersihkan dan dikeringkan. Suspensi ibuprofen dimasukkan ke dalam piknometer,

kemudian ditimbang beratnya (c). Massa jenis suspensi ibuprofen ditentukan

menggunakan persamaan (1).

3. Distribusi Ukuran Partikel

Suspensi diencerkan dan dibuat sediaan yang cukup antara 3-5 sediaan diatas objek

glass. Kemudian objek glass yang berisi preparat yang akan diamati diletakkan di

tengah-tengah meja benda. Lensa objektif diturunkan sampai berjarak kira-kira

3mm dengan benda yang akan diamati. Sambil melihat melalui lensa okuler,

pengatur kasar diputar keatas sehingga partikel yang akan diamati terlihat jelas.

Kemudian dihitung nilai antilog SD diameter dari 20 partikel suspensi tersebut. Jika

nilai antilog SD<1,2, maka jumlah partikel yang diukur ≥500. Sedangkan jika nilai

antilog SD>1,2 maka jumlah partikel yang harus diukur adalah ≥1000. Selanjutnya

dilakukan pengelompokkan dengan menentukan ukuran partikel yang terkecil yang

tersebar. Dibuat grafik distribusi ukuran partikel dan ditentukan harga diameternya.

4. Viskositas

Tahapan awal, ditentukan nilai Kv viscometer stormer dengan sampel suspensi

ibuprofen. Sampel dimasukkan ke dalam wadah. Sampel dinaikkan hingga tanda

batas pada dayung terendam, tepat letaknya di tengah sampel. Rem dilepas

sehingga pemberat akan meluncur ke bawah. Lakukan prosedur dengan pemberat

anak timbangan yang bervariasi (W) yaitu: 30, 60, 90, 120, dan 150 5 gram.

Dicatat nilai rpm yang dihasilkan pada setiap anak timbangan yang berbeda.

Selanjutnya dicari nilai regresi linier dari bobot anak timbangan (x) vs rpm (y)

sehingga diperoleh persamaan (2). Nilai y pada persamaan regresi dianggap nol,

sehingga dapat dicari nilai x (Wf). Ditentukan viskositasnya dengan menggunakan

persamaaan (3).

y=bx+a.................................. (2)

η= ( − ) ........................ (3)

5. Volume Sedimentasi

Suspensi ibuprofen dimasukkan ke dalam gelas ukur 10 mL dan disimpan pada

suhu kamar serta terlindung dari cahaya secara langsung. Volume suspensi

ibuprofen yang diisikan merupakan volume awal (Vo). Perubahan volume diukur

dan dicatat setiap selama 30 hari tanpa pengadukan hingga tinggi sedimentasi

konstan. Volume tersebut merupakan volume akhir (Vu). Volume sedimentasi

dapat ditentukan dengan menggunakan persamaan (4).

F=Vu/Vo ........................... (4)

6. Redispersi

Uji Redispersi dilakukan setelah evaluasi volume sedimentasi selesai dilakukan.

Tabung reaksi berisi suspensi ibuprofen yang telah dievaluasi volume

sedimentasinya diputar 180 derajat dan dibalikan ke posisi semula. Kemampuan

redispersi baik bila suspensi telah terdispersi sempurna dan diberi nilai 100%.

Setiap pengulangan uji redispersi pada sampel yang sama, maka akan menurunkan

nilai redispersi sebesar 5%.

7. Pengukuran pH

Suspensi ibuprofen dituangkan ke dalam wadah khusus pada pH meter secukupnya.

Tunggu hingga pH meter menunjukkan posisi tetap, pH yang ditampilkkan pada

layar digital pH meter dicatat.

BAB IV

PEMBAHASAN

4.1 Suspensi

Suspensi didefinisikan sebagai sistim dua fase, satu fase terdistribusi/ terdispersi

sebagai partikel (padat) didalam fase kedua atau fase kontinyu (cair). Fase terdispersi

disebut sebagai fase dalam sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran

partikel fase terdispersi 0,5 μm atau lebih).

Pembagian sediaan suspensi berdasarkan cara penggunaannya adalah sebagai

berikut:

1. Oral Aqueous Suspensions

2. Dry Syrup/For Oral Suspensions/Reconstituable Suspensions

3. Topical Suspensions

Beberapa alasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi adalah sebagai berikut :

1. Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul

2. Sukar larut dalam air

3. Dalam bentuk terlarut berasa pahit

4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut

5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsul

Karakteristik fisik suspensi yang baik dalam sediannya harus memenuhi syarat

kualitas, yaitu:

1. Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu tertentu minimal antara waktu

pengocokan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan

2. Endapan yang terbentuk pada saat penyimpanan harus mudah diredispersi dengan

pengocokan yang tidak terlalu kuat

3. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan

pengendapan dari partikel. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit

dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok dll)

4. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang

hasul, aseptabel dan bebas dari gritty texture (berpasir)

4.2 Preformulation

Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif

Organoleptis, kemurnian, ukuran partikel, bentuk dan surface area, muatan static,

kelarutan, kecepatan melarut, koefisien partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan

polimorf, stabilitas kimia dan fisika, stabilitas padat dan dalam air, densitas absolut dan

bulk, hygraskopisitas, flow ability, excipient compatibility.

Pada penelitian yang telah dilakukan pada pembahasan ini, peneliti telah

memenuhi persyaratan tahap awal preformulasi dengan baik. Hal tersebut telah

ditunjukkan dengan perancangan penelitian yang mampu mengidentifikasikan

karekteristik farmasi ibuprofen dan perlakuannya baik secara fisika dan kimia.

4.3 Formulasi Suspensi

Ukuran partikel suspensi ibuprofen meningkat seiring dengan bertambahnya

waktu penyimpanannya. Hal ini dapat diakibatkan adanya pertumbuhan kristal.

Fenomena ini lebih dikenal dengan nama nama Ostwald Ripening yaitu berubahnya

partikel kecil menjadi partikel besar yang diakibatkan oleh adanya perubahan

temperatur penyimpanan.

Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5μm maka gritty

texture ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat

produksi/ fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu. Pada

formulasi suspensi makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada

penurunan suhu terjadi rekristalisasi / pengkristalan.

Pembuatan sediaan suspensi dilakukan dengan pencampuran partikel padat

kedalam pembawa yaitu pembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersi yang

stabil. Pada proses pembasahan terjadi :

a. penurunan tegangan permukaan cairan

b. penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat

Formulasi suspensi ibuprofen mengalami penurunan viskositas selama

penyimpanan 30 hari masa penelitian. Selain dipengaruhi oleh perubahan temperatur,

penurunan viskositas pada suspensi yang menggunakan bahan pensuspensi yang berasal

dari golongan polisakarida (natrosol HBR) ketika disimpan dalam jangka waktu cukup

lama atau seiring dengan bertambahnya usia sediaan tersebut dapat diakibatkan oleh

adanya pertumbuhan bakteri pada sediaan tersebut.

Pada penelitian uji stabilitas fisik menunjukkan bahwa konsentrasi natrosol HBR

1% sebagai konsentrasi paling baik yang dapat digunakan sebagai bahan pensuspensi

pada suspensi ibuprofen dibandingkan dengan konsentrasi natrosol 1,5% dan 2%. Pada

suspensi ibuprofen dengan konsentrasi natrosol HBR 1% dalam penelitian ini

menunjukkan hasil uji massa jenis, volume sedimentasi, redispersi dan pH yang

memenuhi syarat. Massa jenis suspensi ibuprofen dengan konsentrasi natrosol HBR 1%

adalah >1g/cm3.

BAB V

KESIMPULAN

Untuk menghasilkan suatu nanosuspensi ibuprofen yang baik, dilakukan proses

skrining dengan menggunakan berbagai media yang mengandung air sebagai

pendispersi. Selama proses homogenisasi, berbagai macam larutan penstabil akan

menghasilkan stabilitas yang spesifik tergantung dari proses adsorpsi dari stabiliser pada

permukaan padatan senyawa aktif farmasi. Lebih lanjut, stabilitas dan konsentrasi

penstabil pada suhu produksi akan mempengaruhi kestabilan jangka panjang dan juga

kualitas formulanya secara langsung.

Berdasarkan hasil pembahasan dan pemahaman terhadap penelitian yang

dilakukan terkait formulasi dan evaluasi stabilitas fisik suspensi ibuprofen dengan

menggunakan natrosol Hbr sebagai bahan pensuspensi dapat disimpulkan bahwa

stabilitas fisik pada ketiga formula dengan konsentrasi natrosol HBR 1%, 1,5% dan

2% semua tidak stabil karena menujukkan perubahan secara organoleptis, viskositas

dan distribusi ukuran partikel selama masa penelitian berlangsung. Di sisi lain ketiga

formula tersebut menunjukkan hasil uji stabilitas massa jenis, volume sedimentasi,

redispersi, dan pH yang baik. Stabilitas fisik suspensi yang paling stabil adalah formula

dengan seri konsentrasi natrosol HBR 1% yang ditunjukkan dengan hasil dari uji massa

jenis, volume sedimentasi, redispersi dan pH yang memenuhi syarat, serta hasil uji

distribusi ukuran partikel dan viskositas yang paling baik dari ketiga formula suspensi

ibuprofen.

BAB VI

CONCLUSION

To produce a good nanosuspensi ibuprofen, the screening process is carried out

using a variety of media containing water as a dispersant. During the homogenization

process, various kinds of stabilizer solution will generate specific stability depends on

the adsorption process of the stabilizer on the surface of solid pharmaceutical active

compounds. Furthermore, the stability and concentration of stabilizer in the production

temperatures will affect the long term stability and also the quality of the formula

directly.

Based on the results of the discussion and understanding of the research

conducted related to the formulation and evaluation of physical stability of the

suspension of ibuprofen by using natrosol Hbr as suspending material can be concluded

that the physical stability of the three formulas with natrosol HBR concentration of 1%,

1.5% and 2% of all unstable because shows the change in organoleptic, viscosity and

particle size distribution during the study period. On the other hand the third formula

shows stability test results density, sedimentation volume, redispersi, and pH is good.

Physical stability of the suspension of the most stable is the formula with a series of

concentrations natrosol HBR 1% as indicated by the results of the test density,

sedimentation volume, redispersi and pH are eligible, as well as the test results of

particle size distribution and viscosity of the nicest of the three formulas suspension of

ibuprofen.

.

DAFTAR PUSTAKA

1. Anonymous. 2008. Diktat Farmakologi I. Edisi 5. FK UNLAM: Banjarmasin.

2. Eichie, F.E., Arhewoh, I.M. & Ezeobi, O.C., 2009, In-VitroEvaluation of the

Pharmaceutical Quality of Some Ibuprofen Tablets Dispensed in Nigeria,African

Journal of Pharmacy and Pharmacology, 3(10): 491-495.

3. Neal, M.J., 2006, At a Glance Farmakologi Medis, Edisi 5, 70-71, Erlangga,

Jakarta.

4. World Health Organization. WHO. Model listof Essential Medicines.March 2005.

Retrieved 2006-03-12.

5. Hadisoewignyo, L., dan Fudholi, A., 2007, Study On The in Vitro Release of

Ibuprofen from Xanthan Gum Matrix Combined with a Crosslinking Agent,

Majalah Farmasi Indonesia, 18(3): 133-140.

6. Sweetman, S. C., 2009, Martindale The Complete Drug Reference, 36th ed., The

Pharmaceutical Press, London.

7. Shargel, L., Pong, S.W., Yu, A., 2005, Applied Biopharmaceutics and

Pharmacokinetics, Edisi 5, 432-436, The McGraw-Hill, Singapore.

8. Chasanah, N., 2010, Formulasi Suspensi Doksisiklin Menggunakan Suspending

Agentpulvis Gummi Arabici: Uji Stabilitas Fisik Dan Daya Antibakteri, Skripsi,

Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.

9. Sosnowska, K., Winnicka, K., dan Koanik, A.C., 2009, Stability Of

Extemporaneous Enalapril Maleate Suspensions For Pediatric Use Prepared From

Commercially Available Tablets, Acta Pol. Pharm., 66(3): 321-326

10. Depkes RI, 1995; The Council of Pharm. Society of Great Britain, 2001; Lund,

1994.

11. Gilman, A. G., Hardman, J. G., and Limbird, L. E. (Eds.), 1996, Goodman &

Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th

ed., The McGraw-Hill

Co. Inc., New York, 637-639.

12. Tucci J, Bandiera E, Darwiche R, Medos Z, Nashed R, Trinh D. Journal of

Pharmacy Practice and Research 2009;39(3):223-5

13. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs):

cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond". J pharm pharm sci. 2008;11:81s–

110s

14. Zernikow B , Hechler T . Pain therapy in children and adolescents. Dtsch Arztebl

Int. 2008;105:28-29

15. Tanner Trevor, Aspley S, Munn Andrew, Thomas Tracy. The pharmacokinetic

profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol.

BMC Clinical Pharmacology 2010, 10:1-10

16. Jain SK, Shukla M, Vivek S. Development and in Vitro Evaluation of Ibuprofen

Mouth Dissolving Tablets Using Solid Dispersion Technique. 2010:8;1037.

17. Iwata Y , Nicole O , Zurakowski D , Okamura T , Jonas RA. Ibuprofen for

neuroprotection after cerebral ischemia. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010

Feb;139(2):489-93

18. Katakam LI , Cotten CM , Goldberg RN , Dang CN , Smith PB . Safety and

effectiveness of indomethacin versus ibuprofen for treatment of patent ductus

arteriosus. Am J Perinatol. 2010;27(5):425-9

19. Robert J Douglas. Palpitations following regular ibuprofen dosing in a 13-year-old

girl: a case report. J Med Case Reports. 2010; 4 : 76-78

20. International Ibuprofen Foundation. Non-prescription use of ibuprofen and the risks

of gastrointestinal and renal toxicity. 2002.

21. Harrison TR. Principles of Internal Medicine Edisi 16. USA: McGraw-Hill

Companies, 2005.

22. Indriani R. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Badan POM RI: Jakarta, 2008.

23. Kim Hyun-Jin, Lee Young-Hee , A Im , Sun, , Kim Kyungjae , Lee Chong-Kil.

Cyclooxygenase Inhibitors, Aspirin and Ibuprofen, Inhibit MHC-restricted Antigen

Presentation in Dendritic Cells. Immune Network. 2010;10:92-98

24. A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications

are rare and routine serum levels not warranted.". Ann Emerg Med 19 (6): 657–62

25. Volans G, Hartley V, McCrea S, Monaghan J. Non-opioid analgesic poisoning".

Clinical Medicine. 2003.3;2:119–23

FORMULASI DAN EVALUASI STABILITAS FISIK SUSPENSI IBUPROFEN

DENGAN MENGGUNAKAN NATROSOL HBR

SEBAGAI BAHAN PENSUSPENSI