Fitur saat ini dan berkembang dalam pengelolaan klinis hemofiliaAntonio Coppola 1 , Massimo Morfini 2, , Ernesto Cimino 1 , Antonella Tufano 1 , Anna M.

Cerbone 1 , Giovanni Di Minno 11 Regional Referensi Pusat Gangguan Perdarahan, Rumah Sakit Universitas Federico II,

Naples; 2 Asosiasi Italia dari Hemofilia Pusat (AEKI), Florence, Italia

PengantarSetelah konsekuensi yang menghancurkan dari diakuisisi immunodeficiency syndrome (AIDS)dan virus hepatitis epidemi karena transmisi manusia immunodeficiency (HIV) dan hepatitis C (HCV) virus melalui terkontaminasi faktor pembekuan konsentrat, menyebabkan kematian ribuan pasien pada tahun 1980 dan 1990, selama tiga dekade terakhir kemajuan dramatis dalam pengobatan dan pengelolaan keseluruhan hemofilia dicapai 1 . Perbaikan ini perawatan, setidaknya di negara-negara berpenghasilan tinggi, saat ini menjamin orangdengan hemofilia kualitas yang sangat memuaskan hidup dan peningkatan progresif dalam harapan hidup, sekarang mendekati bahwa dari penduduk laki-laki umum 2 . Demikian kemajuan mengandalkan perbaikan terus-menerus faktor berkonsentrasi keamanan dan ketersediaan,darivirus-dilemahkan produk plasmaderived ke generasi yang berbeda konsentrat rekombinan 1,3,4 . Memang, berkat pelaksanaan teknik untuk menonaktifkan atau menghilangkan kemungkinan virus mencemari dari Faktor plasmaderived konsentrat, bersama-sama dengan ketat kriteria pemilihan donor dan penerapan nukleat pengujian asam (NAT) darisumbangan dan plasma renang, tidak ada kasus penularan melalui darah dari virus yang dikenal dari plasma Produk telah dilaporkan selama 25 tahun terakhir 1 . Di paralel, kemajuanpesat dalam teknologi DNArecombinant menyebabkan ketersediaan produk menghapus jejak manusia atau protein hewani dari formulasi akhir, dan kemudian dari media kultur dan keseluruhan Proses pemurnian 5 . Ketersediaan jumlah yang lebih besar produk yangaman, bersama dengan meningkatnya bukti dari literatur efektivitas biaya, dimungkinkan difusi profilaksis (yaitu rejimen infus biasa Faktor berkonsentrasi dengan tujuan untuk mencegahperdarahan dan -perdarahan terkait komplikasi), saat ini standar peduli pada anak-anakdengan hemofilia berat, yaitu mereka yang Faktor sisa hampir tidak ada (F) VIII / kegiatan IX 1,6 , Tapi semakin diadopsi bahkan di kemudian hari dengan menguntungkanhasil klinis 7,8 . Kemajuan ini secara signifikan dipromosikan berkat pengakuan, pelaksanaan dan perbaikan terus-menerus dari multidisiplin Pendekatan dalam pemberian perawatan pada hemofilia khusus pusat pengobatan (HTCs) 9 . Memang, komprehensif perawatan hemofilia adalah multidisiplin oleh alam, untuk menghadapi memadai kebutuhan klinis pasien variabel'dari diagnosis dan seterusnya sepanjang hidup, termasuk pengobatan pendarahan, pendidikan perawatan di rumah, pencegahan dan pengobatan haemophilia- dan pengobatan terkaitkomplikasi, serta co-morbiditas lainnya. Ini kebutuhan klinis dan organisasi yang saat ini bahkanlebih kompleks dalam terang skenario berkembang penuaan pasien hemofilia 10 . Multi-pusat dan upaya multi-nasional dalam menangani terpecahkan klinis masalah dan meningkatkantingkat bukti rekomendasi pengobatan telah sangat dikejar, bersama-sama dengan pengembangan

dokumen pengaturan elemen dasar dari pemberian perawatan hemofilia untuk menyediakan ataumembantu penyedia layanan kesehatan di melaksanakan program perawatan dan mendorong praktek harmonisasi di seluruh dunia 9,11-16 . Meskipun tantangan yang relevan tetap, khususnya mengenai akses vena dan pasien dengan inhibitor 17 . dan menunggu untuk perbaikan lebih lanjut dengan faktor baru berkonsentrasi dengan diperpanjang paruh pada uji klinis 18 dan oleh perkembangan terapi gen mengatasi sebelumnya Temuan mengecewakan 19 , Manajemen yang komprehensif hemofilia, jauh melampaui pengobatan perdarahan, saat ini dapat fokus pada penjamin yang terbaik kualitas hidup bagi pasien dan keluarga mereka, menyesuaikan pilihan pengobatan dan rejimen sesuai dengan spesifik kebutuhan. Dalam paragraf berikut, aspek ini dan isu terbuka manajemen modern hemofilia akan ditinjau secara singkat.

Profilaksis untuk semua: antara bukti dan pengobatan pribadiDalam milenium ketiga dua uji klinis acak ([RCT] AS Joint Hasil Studi 12 dan Italia ESPRIT 20 Tegas menunjukkan superioritas profilaksis selama pengobatan on-demand dalam manajemen anak-anak dengan hemofilia berat, dalam hal yang lebih rendah perdarahan tingkat dan hasil yang lebih baik bersama dan kualitas hidup 12,20 . Ini uji coba secara metodologis ketatdikonfirmasi apa yang telah lama mencapai lebih dari lebih dari 40 tahun Pengalaman klinis dimulai di Eropa Utara, dilaporkan dalam penelitian kohort retrospektif 6,21,22 dan dalam prospektif besar studi internasional, ortopedi Hasil Studi 23 . dan direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia Semua hak dilindungi – Untuk penggunaan pribadi saja Tidak ada kegunaan lain tanpa izin. Peran profilaksis dalam mempromosikan kesehatan dan kesejahteraan sosial dari penderita hemofilia, dan mengurangi beban kondisi mereka, dinyatakan antara Prinsip-prinsip Eropa perawatan hemofilia oleh Eropa Asosiasi Hemofilia dan Associated Disorders (EAHAD) pada tahun 2009 9 . Berkat hasil dari RCT, rekomendasi kelas 1A ditugaskan untuk pilihan dari profilaksis pada anak-anak denganhemofiliaberat di pedoman khusus pertama kali diterbitkan oleh Inggris Organisasi Hemofilia Pusat Dokter '(UKHCDO) 25.Kedua RCT mengevaluasi rejimen dosis tinggi, yaitu 25 IU / Kg EOD 12 dan 25 IU / Kg tiga kali seminggu 20 , Masing-masing, dimulai sebagai "primer" atau awal "profilaksis sekunder", yaitu pada anak-anak tanpa bukti klinis kerusakan sendi 16 .Namun, manfaat profilaksis telah ditunjukkan dengan berbagai rejimen dosis dan bahkan ketika mulai nanti hidup 7 . Memang, kurangnya studi formal membandingkan klinis hasil tidak memungkinkan untuk menentukan profilaksis optimal cara hidup 6,26 . Aseries studi melaporkan kelayakan dan baik Hasil klinis dengan rejimen individual sesuai dengan kecenderungan perdarahan, termasuk dosis yang lebih rendah di Belanda Pendekatan (FVIII 20-40 IU / Kg dua atau tiga kali seminggu atau FIX 30-40 IU / kg sekali atau dua kali seminggu) 22atau Kanada rejimen yang semakin tinggi dosis 27 , Atau, baru-baru ini, menurut farmakokinetik (PK) 26,28 . Namun, beberapa data mengenai hasil jangka panjang pendekatan pribadi tersebut,termasuk pencegahan arthropathy, dan tidak ada perbandingan dengan profilaksis dosis penuh yang saat ini tersedia 26 . Rejimen Individu juga dapat memfasilitasi pelaksanaan profilaksis dan kepatuhan keluarga pengobatan pada anak-anak kecil, serta mengurangi dampak

masalah akses vena, menyesuaikan frekuensi (dan dosis) dari infus konsentrat 6,27 . Sejalan dengan hal ini, dosis yang lebih rendah dan rejimen individual yang memungkinkanpengenalan sekunder 29 dan bahkan primer 30 profilaksis di beberapa negara berkembang, di mana sumber daya untuk faktor konsentrat terbatas. Mengenai usia di awal profilaksis,meningkatkan Data menunjukkan bahwa profilaksis dapat secara signifikan mengurangi tingkat perdarahan sendi, dan secara paralel, meningkatkan kualitas hidup terkait kesehatan, bahkan ketika dimulai pada pasien remaja atau orang dewasa 15,28,31,32 . Dalam hal ini, definisi "profilaksis tersier", yaitu mulai pada pasien dengan mendirikan kerusakan sendi, telah diusulkan 16 . Data ketat dan jangka panjang pada kemungkinan manfaat pada hasil gabungan pada pasien tersebut masih kurang, namun sebuah studi prospektif 5 tahun telahbaru saja menyelesaikan 33 dan penelitian secara acak 3 tahun adalah saat ini sedangberlangsung 15 . Oleh karena itu, data dari studi ini mengenai kemungkinan menunda perkembanganarthropathy yang ditunggu-tunggu, yang penting bagi jelas menilai efektivitas biaya dan biaya utilitas dari seperti rejimen yang sangat mahal pada remaja dan orang dewasa dan mendukung rekomendasi klinis profilaksis "Untuk semua" 34 . Rejimen yang optimal profilaksis bahkan lebih pasti dalam pengaturan ini, yang ekstrapolasi dari yang digunakan pada anak-anak, di antaranya PK, fisik dan sosial kebutuhan sebagian besar berbeda 7,32 . Di sisi lain, apakahgenerasi pasien, saat ini di usia dewasa dengan Penyakit sendi tidak ada atau minimal berkat primer atau profilaksis sekunder awal, mungkin aman menghentikan rejimen tersebut atau beralih ke modalitas intensif kurang dari pengobatan saat ini tidak diketahui 35 . Sebuah survei terbaru di 6 negara-negara dengan sikap yang berbeda dengan penggunaan profilaksismenunjukkan kualitas secara konsisten lebih tinggi dari kehidupan pada individu profilaksis jangka panjang bila dibandingkan dengan mereka diperlakukan on-demand atau profilaksis intermiten, dengan Manfaat terus menjadi dewasa 36 . Bukti yang tersedia mendukung berbagai jenis profilaksis, menurut ke awal pengobatan dan tujuan klinis mencegah atau membatasiperkembangan dan kemajuan dari arthropathy hemophilic, baru-baru ini direvisi oleh Pedoman WFH 16 , Diringkas dalam Tabel I. Meskipun tujuan klinis jelas berbeda, pilihan danpersonalisasi rejimen profilaksis sangat penting untuk mencapai dan mempertahankan yang terbaik hasil pasien dan, khususnya, peningkatan kualitas hidup, terlepas dari usia. Dalam praktek klinis, profilaksis rejimen diimplementasikan dan sering disesuaikan dengan dosisdan / atau frekuensi berdasarkan pola perdarahan yang diamati dan, yang penting, faktor-pasien tertentu lainnya, termasuk saat aktivitas fisik diharapkan, status sistem muskuloskeletal dan pasien atau keluarga kebutuhan 6,27 . Secara keseluruhan, ini pilihan klinis sangat berkontribusi efektivitas profilaksis, yang menghasilkan dari penilaian multi-dimensi dari hasil,terutama dalam jangka panjang, termasuk tingkat pendarahan, otot-rangka status, parameter laboratorium dan, tidak terakhir, kualitas hidup terkait kesehatan. Koleksi yang lebih besardata yang dibutuhkan untuk mengklarifikasi dampak klinis kurang intensif (dan lebih murah) profilaksis rejimen, berguna untuk mengatasi hambatan biaya pengobatan di negara-negara berpenghasilan rendah. Namun, hanya evaluasi komprehensif dalam perspektif seumur hidup memungkinkan untuk menyorot efektivitas biaya aktual dan biaya utilitas dari investasi besar untuk profilaksis 37 .

Perawatan yang komprehensif dan skenario berkembang penuaan pasien haemophilicWHO dan rekomendasi WFH, juga yang Prinsip-prinsip Eropa perawatan, jelas mengakui kebutuhan untuk tim multidisiplin di HTCs khusus, dalam rangka untuk memberikan perawatan hemofilia optimal 9,16 . Menurut fasilitas klinis yang tersedia dan organisasi setempat, kelompok inti yang terdiri dari dokter hemofilia, perawat, psikolog, pekerja sosial dan spesialis laboratorium, juga melibatkan ahli bedah ortopedi, ahli fisioterapi dan Semua hak diindungi - Untuk penggunaan pribadi saja Tidak ada kegunaan lain tanpa izin spesialis rehabilitasi, hepatologists dan menular spesialis penyakit, dan tenaga medis lainnya yang relevan, dalam rangka perawatan yang komprehensif yang sangat khusus pusat (CCC). Pendekatan ini memungkinkan untuk mencapai yang lebih baik hasil klinis, termasuk harapan hidup pasien, seperti ditunjukkan di negara berkembang, tetapi bahkan dalam berpenghasilan tinggi negara 38,39 . Mencapai atau mempertahankan optimal seperti standar perawatan adalah tujuan utama nasional dan organisasi internasional dan program kesehatan 9,16,40 . Dari sudut pandang klinis, sebagai konsekuensi dari harapan hidup mereka meningkat, pasien haemophilic dan treatersmereka kini menghadapi tantangan baru timbul dari komorbiditas yang berkaitan dengan usia 41 . Memang, bersama-sama dengan penyakit sendi dan komplikasi infeksi (Infeksi HIV dan hepatitis C kronis), secara rutin dikelola selama dekade terakhir di HTCs dan CCC, penuaan pasien haemophilic mengembangkan khas penyakit orang tua, yang sebelumnya jarang terlihat,seperti penyakit jantung, kanker, ginjal penyakit, hipertrofi prostat, disfungsi seksual dan masalah neurologis. Sedikit data literatur saat ini mendukung pengelolaan komorbiditas seperti itu, yang secara signifikan dapat meningkatkan risiko perdarahan akibat lesi organik atau kebutuhan untuk farmakologis intervensi atau prosedur invasif 42 . Paradigma tantangan ini adalah pengelolaan jantung iskemik penyakit pada orang dengan hemofilia. Dalam kasus ini,gunakan obat antitrombotik, sering dalam kombinasi di fase akut, terutama ketika percutaneous coronary Intervensi yang dilakukan, atau untuk jangka panjang menengah pencegahan harus seimbang dengan profilaksis tertentu rejimen untuk mencegah perdarahan yang berlebihan 42,43. Demikian pula, pasien haemophilic dengan keganasan menjalani prosedur invasif diagnostik atauterapeutik atau kemoterapi harus menerima pengganti yang memadai pengobatan untuk meminimalkan risiko perdarahan 44 . Didalam perspektif, multidisiplin, perawatan yang komprehensif untuk dewasa dan penuaan penderita hemofilia harus diperbarui dan ditinjau kembali. Spesialis Hemofilia sekarang belajar untuk mencari kerjasama yang erat spesialis lainnya (Yaitu, ahli jantung, ahli onkologi, ahli saraf, ahli urologi) untuk menentukan yang paling tepat diagnostik dan terapeutik strategi untuk mengidentifikasi, mencegah dan mengobati usia- komorbiditas terkait 10,42 . Dalam kekurangan (dan mungkin atau tidak layak) studi ketat memberikan bukti- pendekatan berbasis, kerja sama internasional sangat penting untukmeningkatkan pengetahuan dan keahlian kami dalam pengaturan ini. Namun demikian, bahkan "khas"-hemofilia terkait co- morbiditas atau komplikasi harus dihadapkan dalamberkembang perspektif harapan hidup lama pasien 10 . Mengenai pengelolaan haemophilic arthropathy, peningkatan jumlah pasien perlu operasi ortopedi, pengobatan yang tepat untuk kronis nyeri, dan prostesis operasi revisi 42 . Demikian pula, menangani transplantasi hati akan

lebih sering dipertimbangkan pada pasien dengan maju HCV terkait hepatitis kronis 45 . Inhibitor akhir-onset mewakili lain masalah sedikit diteliti di haemophilic tua pasien, baru-baru ini disorot oleh Inggris Data menunjukkan puncak kedua kejadian pada pasienberusia ≥60 tahun 46 .

Tantangan yang belum terpecahkan dalam manajemen klinis penyakit darahKebutuhan intravena, administrasi sering konsentrat faktor dan untuk lebih awal dari profilaksis rejimen dalam rangka mengoptimalkan hasil klinis timbul isu penting dari akses vena di haemophilic

Penempatan eksternal atau sepenuhnya kateter vena sentral implan, memberikan stabil dan tahan lama akses vena sangat memudahkan rumah pengobatan dan profilaksis rutin 47 . Namun, akurat pelatihan khusus bagi perawat yang dibutuhkan dan CVAD komplikasi (infeksi, oklusi) tetap menjadi utama perhatian dalam pengelolaan anak haemophilic 47-48 .Anewer dan pendekatan mungkin lebih aman, yaitu arteriovenosa yang fistula (AVF), telah diusulkan, dengan mendorong rendah Tingkat komplikasi 49 . Namun, penciptaan AVF mungkinsulit pada anak-anak yang sangat kecil (<2 tahun) dan yang pematangan membutuhkan sekitar 8minggu. Secara keseluruhan, Pendekatan ini dilakukan di beberapa pusat khusus dan sejauh ini hanya satu yang diterbitkan pengalaman klinis yang relevan tentang itu 49 . Peri pherally dimasukkan kateter vena sentral (PICC) juga sedang diperkenalkan dalam pengelolaan anakhaemophilic. Perangkat ini, cukup dimasukkan (Melalui US memandu) dan bekerja di berbagai penyakit kronis membutuhkan akses vena jangka panjang, berhubungan denganharga yang sangat rendah komplikasi (infeksi, oklusi, dislodgement, radang urat darah) membutuhkan penghapusan mereka 50 .Dalam era faktor aman konsentrat dan dari difusi profilaksis untuk mencegah atau mengurangi dampak arthropathy, komplikasi yang paling serius dari hemofilia pengobatan tetappengembangan penghambatan alloantibodies di 25-30% dari Apatients hemofilia parah dan dalam 3-5% dari mereka dengan hemofilia B 51 . Inhibitor membuat terapi penggantian standaraman tidak efektif dan, khususnya, menghalangi profilaksis kelayakan, mengekspos anakanak untuk morbiditas yang lebih tinggi dan kualitas miskin hidup, dengan peningkatanmencolok dari beban ekonomi manajemen pasien 52 . Penelitian intensif telah dikhususkan untuk mengungkap mekanisme respon imun yang tidak menguntungkan tersebut, di mana berbagai faktor genetik dan lingkungan interaksi, hanya sebagian saat dijelaskan (Tabel II)53 . Predisposisi genetik bergantung pada F8 / F9 penyebab mutasi, riwayat keluarga, dan etnis 54 , Tapi sedang mengungkapkan lebih kompleks daripada yang diperkirakan sebelumnya, sebuah Meningkatnya jumlah gen respon imun dan sinyal intraseluler yang diidentifikasi, berpotensi relevan dan membutuhkan evaluasi lebih lanjut spesifik 55 .Dalam latar belakang genetik ini, presentasi eksogen, non-diri, protein terapeutik mungkin tidakcukup untuk memicu respon kekebalan tetapi, menurut "model bahaya", sistem kekebalan tubuh diaktifkan oleh sinyal alarm yang timbul dari cedera jaringan-jaringan ke tingkat yang lebih besar daripada pengakuan non-diri 56 . Konsisten dengan ini, inhibitor meningkat

resiko pada pasien yang menerima perawatan intensif pada awalnya hari paparan (lebih dari 5 kali berturut-turut eksposur hari dan / atau dosis FVIII lebih tinggi dari 35 IU / Kg) telahdilaporkan 57-59 . Di sisi lain, paparan teratur dosis rendah antigen tanpa adanya bahayasinyal oleh profilaksis awal mungkin mengerahkan pelindung efek, mendorong toleransi dari protein asing, karena didukung oleh beberapa studi 57,60,61 . Namun, baru-baru iniPenelitian besar calon Of Penentu Inhibitor Pengembangan (Rodin) studi 59 menunjukkan bahwa profilaksis hanya terkait dengan insiden inhibitor menurun setelah 20 hari eksposur dan bahwa hubungan ini lebih jelas pada pasien dengan genotipe F8 risiko rendah dibandingkan pada mereka dengan genotipe F8 berisiko tinggi. Sehubungan Dengan Itu, pasien dengan "genetik"peningkatan risiko yang mungkin kurang rentan terhadap efek perlindungan profilaksis 59 . Secara keseluruhan, sementara risiko yang terkait dengan sumber produk FVIII (yaitu plasma yang diturunkan vs rekombinan berkonsentrasi) tetap tajam diperdebatkan, dengan saling bertentangan Hasil dari penelitian kohort 57,62-64 dan meta-analisis 65,66 dan uji coba secara acak masih berlangsung 13 , Pengakuan genetik dan non-genetik (sehingga berpotensi dimodifikasi) faktor risiko (Tabel II) yang menyatakan model prediksi untuk mengidentifikasi subyek yang berisiko tinggi 67 dan klinis pendekatan bertujuan untuk mengurangi risiko inhibitor pembangunan 68 , Meskipun saat ini jauh untuk divalidasi. Bahkan dalam hal satu-satunya strategi yang tersedia untuk pemberantasan inhibitor upaya, induksi kekebalantoleransi (ITI), banyak pertanyaan yang masih belum terpecahkan 69-71 .Ada kesepakatan substansial dalam merekomendasikan ITI pada semua anak dengan inhibitor persisten campur dengan penggantian FVIII standar, sesegera mungkinsetelah diagnosis inhibitor, untuk meminimalkan inhibitor terkait beban morbiditas, khususnya pada sendi bidang kesehatan 16,69-72 . Namun, rejimen ITI optimal masih diperdebatkan, tingkat keberhasilan yang tinggi (60-80%) yang dilaporkan dengan protokol heterogen, dalam hal dosis dan jenis Konsentrat FVIII, selang infus dan asosiasi dari imunomodulasi agen. Menurut temuan dari RCT baru-baru ini di "baik-prognosis" anak-anak (yaitu mereka yang berusia <8 tahun, dengan inhibitor titer puncak sejarah lebih rendah dari 200 BU / mL dan mulai ITI ketika inhibitor titer lebih rendah dari 10 BU / mL, dalam waktu 24 bulan darideteksi inhibitor), meskipun tingkat keberhasilan yang sama dengan a dosis tinggi (the "Bonn" rejimen, 200 IU / Kg setiap hari) dan dosis rendah (50 IU / Kg tiga kali seminggu) rejimen FVIII,tingkat yang lebih tinggi dari episode perdarahan pada pasien di lengan dosis rendah meningkatkan kekhawatiran untuk memilih rejimen tersebut dalam pengaturan ini 73 . Oleh karena itu, dosis tinggi atau intermediate- dosis (100 IU / Kg) tapi sehari-hari rejimen yang disarankan dalam "Baik-prognosis" anak 72 , Dengan kemungkinan peningkatan dosis FVIII dalam kasus perdarahan kambuhan atau deteksi puncak inhibitor tinggi, negatif didugaSemua hak dilindungi - Untuk penggunaan pribadi saja Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.

Dalam hal ini, untuk mengurangi risiko perdarahan dan efek negatif yang mungkin padaStatus bersama pada anak-anak mencoba pemberantasan inhibitor, rejimen profilaksis dengan agen melewati, telah diusulkan sambil menunggu untuk ITI mulai dan selama ITI, sampai pemulihan FVIII dicapai 70,71 . Administrasi dari diaktifkan konsentrat protrombin kompleks

(APCC, 100 IU / Kg setiap 12 jam) termasuk dalam aslinya Protokol Bonn, namun baru-baru heterogen rejimen dengan baik APCC dan rekombinan Faktor VII (rFVIIa) telah digunakan, dengan yang terakhir umumnya lebih disukai pada anak-anak dan sebelum ITI mulai, karenapotensi risiko anamnesis dari jejak FVIII dalam APCC 70 . Menghindari imunologi "sinyal bahaya" dari kerusakan jaringan-perdarahan terkait melalui profilaksis telah dihipotesiskan mempengaruhi hasil positif ITI, Namun dalam hal ini tidak ada bukti sejauh tersedia 71 .Bahkan lebih diperdebatkan adalah rejimen ITI optimal dalam "miskin berisiko" pasien, khususnya pada mereka dengan lo ng-berdiri inhibitor, keberhasilan dalam siapa yang lebihtinggiHarga dilaporkan dengan regimen dosis tinggi 70,71 , Seperti juga pilihan untuk jenis FVIII berkonsentrasi, di kurangnya calon / studi terkontrol membandingkan plasmaderived dan konsentrat rekombinan. Saat ini, produk yang sama terkait dengan perkembangan inhibitorbiasanya diadopsi untuk mencoba ITI 69-71 . Juga di Pengaturan pemberantasan inhibitor, pengetahuan yang lebih baik prediktor dari ITI hasil (Tabel II) menjadi berguna untuk mengoptimalkan pemilihan calon dan rejimen pengobatan. Juga dalam kasus ini, meningkatkanpengetahuan patofisiologi dan manajemen klinis dapat mengakibatkan dampak yang signifikan terhadap efektivitas biaya pengobatan dan alokasi sumber daya, dengan mempertimbangkanBiaya tertinggi perawatan untuk pasien inhibitor 75 . Akan Tetapi, hanya beberapa faktor pasien yang terkait, termasuk inhibitor rendah titer di ITI mulai - <10 BU / mL - dan puncak sejarahinhibitor titer <200 BU / mL secara konsisten dilaporkan sebagai prediktor keberhasilan ITI70-72 , Sedangkan imunologi lainnya atau faktor genetik (mutasi termasuk F8) 74telah diusulkan namun saat ini kurang diselidiki 70,71 .Konsisten dengan mencari meningkatkan klinis hasil dan kualitas hidup bahkan pada pasien dengan inhibitor, g pengalaman mendayung dengan profilaksis rejimen dengan kedua agen melewati bahkan pada pasien yang tidak kandidat untuk ITI memperpanjang baikHasil profilaksis pada pasien non-inhibitor di Pengaturan ini 76-79 . Hasil klinis ini telah didokumentasikan oleh studi ketat, memberikan bukti dari pengurangan yang signifikan dalam total, sendi dan sasaran bersama perdarahan tingkat dan peningkatan kualitas li fe, meskipunlebih jangka pendek tindak lanjut (3-12 bulan) 76,77 . Disebabkan oleh suatu periode pengamatan yang terbatas, penelitian ini adalah tidak mampu mendokumentasikan efek dalam mencegah atau menunda kerusakan sendi dan bertentangan data yang dilaporkan dalamkasusu 17,78,79 . Oleh karena itu, profilaksis adalah saat ini digunakan oleh banyak dokter pada pasien inhibito r, meskipun kekhawatiran tentang efektivitas biaya dan kebutuhanuntuk penilaian jangka panjang keberhasilan (khususnya sehubungan dengan hasil gabungan)dan keamanan yang jelas disorot 80 .

Pencarian untuk keselamatan dan mengatasi arus TantanganKebutuhan yang lebih aman dan lebih aman faktor konsentrat adalah kunci untuk penelitian dan pengembangan baik produk plasmaderived dan rekombinan selama tiga terakhir dekade 1 . Prestasi saat mengandalkan plasmaderived berkonsentrasi, diproduksi dengan kebijakan ketat untuk Koleksi plasma, screening NAT dan penerapan inaktivasi virus dan penghapusan teknik (sering kombinasi), dan berbagai produk rekombinan, termasuk protein bebas generasi baru

konsentrat, yaitu tanpa penambahan manusia atau hewan protein seluruh proses produksi 5 . Terlepas dari -tingkat keselamatan yang tinggi konsentrat plasma yang diturunkan,didokumentasikan oleh kurangnya penularan HCV, HIV atau infeksi klinis lain yang relevan selama 25 terakhir tahun 1 , Banyak dokter terus memilih rekombinan produk (terutama pada anak-anak), dianggap lebih aman sehubungan dengan diketahui dan, khususnya, muncul atau patogen yang tidak diketahui 80,81 . Sikap ini juga konsisten dengan mencari pengobatan terbaik, meskipun kendala ekonomi saat ini cenderung mempengaruhi Pilihan terapi bahkan di negara-negara berpenghasilan tinggi 80,82 .Di sisi lain, pembangunan berkelanjutan dan masa depan produk pengganti sepenuhnya didasarkan pada rekombinan teknologi. Pencarian ini dikhususkan untuk mengatasi saat pengobatan menantang berkat faktor konsentrat dengan sifat yang lebih baik, khususnya produk lama paruh untuk menghindarkan sering administrasi dan akses vena masalah, dan / atau dikurangi antigenisitas / imunogenisitas produk untuk meminimalkan pengembangan inhibitor 1,18 . Sebagai baru-baru ini dikaji secara rinci, beberapa modifikasi FVIII dan FIXmolekul dengan panjang paruh berada dalam fase lanjutan uji klinis 18,83 . Ketersediaan produk tersebut akan mewakili kemajuan yang relevan bagi negara-negara yang bisa membayar biaya profilaksis primer, menjadi akses vena masalah penghalang utama untuk adopsi luas dankepatuhan. Manfaat ini akan terkait pada akhirnya dengan perbaikan lebih lanjut dari kualitas hidup orang hemofilia. Apositive berdampak pada faktor keseluruhan persyaratan (dan mudah-mudahan pada biaya pengobatan) mungkin diperoleh melalui frekuensi dosis yang dikurangi danbenar-benar pribadi rejimen profilaksis dengan seperti produk, meskipun biaya produk setengah-hidup lebih lama adalah saat ini tidak dapat diprediksi 83,84 .Pengembangan klinis lebih maju dan mendorong hasil dengan FIX dimodifikasi dari konsentrat FVIII 18,83 menyoroti kebutuhan untuk studi khusus yang ditujukan untuk pasien dengan hemofilia B. Memang, karena lebih rendah Prevalensi hemofilia B, beberapa pasien telahtermasuk dalam studi klinis dan praktek umum mentransfer hasil yang diperoleh pada pasien dengan hemofilia A. Hal ini berlaku untuk rejimen profilaksis tapi lebihInformasi langka tersedia mengenai inhibitor pengembangan dan pengelolaan, yang rumitdengan morbiditas tambahan reaksi alergi dan hasil ITI yang tidak menguntungkan 85 . Manajemen Personalised di hemofilia B mungkin juga didukung oleh beberapa Studi menunjukkan tingkat keparahan yang berbeda dari dua bentuk hemofilia, dengan fenotipe perdarahan yang lebih ringan di hemofilia B daripada di hemofilia A 86 .

KesimpulanMeskipun tantangan yang terus-menerus yang signifikan, seperti perlu untuk pemberian intravena penggantian produk dan pengembangan inhibitor di sekitar 30% dari anak-anak yang sebelumnya tidak terpapar, orang dengan hemofilia saat menikmati sangat efektifdan pengobatan yang aman 80 , Disampaikan melalui khusus pusat, komprehensif menangani mereka menuntut manajemen. Hasil ini, setidaknya dalam berpenghasilan tinggi negara, dalam kualitas yang sangat baik hidup untuk anak-anak lahir di era profilaksis primer dan mereka

keluarga, dan hasil klinis membaik pada pasien dari segala usia yang dominan menerima jangka panjang profilaksis sebagai rejimen pengganti. Berkat ini prestasi, hemofilia di milenium ketiga dapat menghapus ciri historis dari melumpuhkan diwariskan gangguan perdarahan 1,6. Profilaksis adalah tonggak ini jalur kemajuan terus menerus dalam manajemen pasien haemophilic, didorong oleh pencapaian mungkin kualitas jangka panjang terbaik dalamhidup dan selalu membutuhkan keputusan bersama antara dokter, pasien dan keluarga mereka 80 . Setelah pengakuan profilaksis sebagai pengobatan berbasis bukti pilihan pada anak-anak,penelitian sedang dikhususkan untuk mendukung adopsi di remaja dan orang dewasa dan untuk memvalidasi individual rejimen, berguna untuk memfasilitasi kepatuhan jangka panjang danmengatasi hambatan difusi, dalam vena tertentu akses dan biaya. Memang, di era sekarang kesehatan keterbatasan anggaran, rejimen ini dapat meningkatkan biaya-efektivitas pengobatan dan mengurangi rupanya masalah dapat diatasi biaya. Sejalan dengan hal ini, di waktu dekat diperpanjang konsentrat paruh akan memberikan lebih lanjut, mungkin biaya-efektif, strategi untuk disesuaikan pengobatan. Meningkatkan hasil klinis dan kualitas hidupadalah tujuan utama bahkan dalam pengelolaan menantang dari inhibitor pasien (mencari optimal ITI atau rejimen profilaksis) dan co-morbiditas pada lansia penderita hemofilia. Sekali lagi, perawatan pribadi merupakan strategi untuk mengatasi keterbatasan terpecahkanisu dan kurangnya bukti.Kata kunci: perdarahan, perawatan komprehensif, hemofilia,profilaksis, pengobatan.

Referensi1) Franchini M, Mannucci PM. Masa lalu, sekarang dan masa depan hemofilia: review narasi. Orphanet J Langka Dis 2012; 7 : 24.2) Tagliaferri A, Rivolta GF, Iorio A, et al. Kematian dan penyebab kematian pada orang dengan hemofilia Italia, 1990-2007. Hemofilia 2010; 16 : 437-46.3) Franchini M, Coppola A, Molinari AC, et al. Forum on: peran rekombinan faktor VIII pada anak-anak dengan hemofilia berat A. Hemofilia 2009; 15 : 578-86.4) Ofosu FA, Freedman J, Semple JW. Plasma yang diturunkan biologis obat-obatan yang digunakan untuk mempromosikan hemostasis. Thromb Haemost 2008; 99: 851-62.5) Franchini M, Lippi G. faktor rekombinan VIII konsentrat. Semin Thromb Hemost 2010; 36 : 493-7.6) Coppola A, Tagliaferri A, Di Capua M, Franchini M. Profilaksis pada anak-anak dengan hemofilia: berbasis bukti prestasi, tua dan tantangan baru. Semin Thromb Hemost 2012; 38 : 79-94.7) Coppola A, Franchini M, Tagliaferri A. Profilaksis pada orang hemofilia. Thromb Haemost 2009; 101 : 674-81.8) Gringeri A, Lambert T, Jalan A, Aledort L. Remaja / Kelompok Kerja Dewasa ProfilaksisAhli Internasional Profilaksis Study Group. Profilaksis Tersier pada orang dewasa: adalah ada dasar pemikiran? Hemofilia 2012; 18 : 722-8.9) Colvin BT, Astermark J, K Fischer, et al. Prinsip-prinsip Eropa perawatan hemofilia. Hemofilia 2008, 14 : 361-74

10) Coppola A, C Santoro, Franchini M, et al. Muncul isu perawatan hemofilia yang komprehensif: mencegah, mengidentifikasi dan pemantauan komorbiditas yang berkaitan dengan usia. Semin Thromb Hemost 2013; 39 : 794-802.11) Donadel-Claeyssens S. Saat kegiatan terkoordinasi dari PEDNET (Jaringan Pediatri Eropa untuk Hemofilia Manajemen). Hemofilia 2006; 12 : 124-7.12) Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Profilaksis vs pengobatan episodik untuk mencegah penyakit sendi dianak laki-laki dengan hemofilia berat. N Engl J Med 2007; 357 : 535-44.13) Mannucci PM, Gringeri A, Peyvandi F, Santagostino E. Factor Produk VIII dan pengembangan inhibitor: studi kutipan (Survei inhibitor dalam plasma-produk balita terkena).Hemofilia 2007; 13 (Suppl 5): 65-8.14) Hay CR, DiMichele DM; Toleransi kekebalan Internasional Study. Hasil utama dari Immune Internasional Toleransi Studi: perbandingan dosis acak. Darah 2012; 119 : 1335-1344.15) Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Reding MT, et al. Acak, terkontrol, percobaan paralel-kelompok rutin profilaksis vs pengobatan on-demand dengan rFVIII-FS pada orang dewasa dengan hemofilia berat A (SPINART). J Thromb Haemost 2013; 11 : 1119-1127.16) Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al; Pengobatan Pedoman Kelompok Kerja Atas Nama Dunia Federasi Hemofilia. Pedoman manajemenhemofilia. HaemophiliaHaemophilia 2013; 19: e1-47.17) Forsyth AL, Giangrande P, Hay CRM et al. Sulit klinis tantangan dalam hemofilia: pengalaman internasional cara pandang. Hemofilia 2012; 18 (Suppl 5.): 39-45.18) Peyvandi F, Garagiola I, Seregni S. Masa Depan faktor pengobatan pengganti. J Thromb Haeamost 2013; 11 : 84-98.19) Chuah MK, Nair N, van den Driessche T. Kemajuan terbaru dalam terapi gen hemofilia. Hum Gene Ther 2012; 23 :557-65.20) Gringeri A,, Lundin B, Mackensen SV, et al. Sebuah acak uji klinis dari profilaksis pada anak-anak dengan hemofilia A (yang ESPRIT Study). J Thromb Haemost 2011; 9 : 700-10.21) Nilsson IM, Berntorp E, Löfqvist T, Pettersson H: Dua puluh lima tahun pengalaman pengobatan profilaksis di parah hemofilia A dan B. J Intern Med 1992; 232 : 25-32.22) Fischer K, van der Bom JG, Mauser-Bunschoten EP, et al. Efek dari menunda pengobatan profilaksis pada jangka panjang Hasil pada pasien dengan hemofilia berat. Darah 2002; 99 :2337-41.23) Aledort L, Haschmeyer RH, Pettersson H. A membujur Studi hasil ortopedi untuk faktor-VIII-kekurangan yang parah penderita hemofilia. The Hasil Ortopedi Study Group. JIntern Med 1994; 236 : 391-9.24) Berntorp E, Boulyjenkov V, Brettler D, et al. Pengobatan modern hemofilia. Banteng Dunia Kesehatan Organ 1995; 73 : 691-701.25) Richards M, Williams M, Chalmers E, et al. Pediatri Partai Kerja Dokter Inggris Hemofilia 'Organisasi. AUnited Raya Hemofilia Pusat Dokter ' Pedoman organisasi disetujui oleh Komite Inggris Standar dalam Hematologi. Ditetapkan dalam pedoman penggunaan Faktor profilaksis

VIII konsentrat pada anak-anak dan orang dewasa dengan berat hemofilia A. Br J Haematol 2010; 149 : 498-507.26) Santoro C, E Baldacci, Mercanti C, Mazzucconi MG. Disesuaikan vs profilaksis dosis standar pada anak dengan hemofilia A. Semin Thromb Hemost 2013; 39 : 711-22.27) Feldman BM, Pai M, Rivard GE, et al. Asosiasi Hemofilia Klinik Direksi Kanada Profilaksis Studi Group. Profilaksis disesuaikan dalam hemofilia berat A: interim Hasil dari 5 tahun pertama hemofilia Kanada Primer Profilaksis Study. J Thromb Haemost 2006; 4 :1228-1236.28) Valentino LA, Mamonov V, Hellmann A, et al. Pencegahan penyakit Kelompok Studi: Profilaksis Study Group. Sebuah acak perbandingan dua rejimen profilaksis dan dipadankan dengan perbandingan on-demand dan profilaksis perawatan di Sebuah manajemen hemofilia. J Thromb Haemost 2012; 10 :359-67.29) Wu R, Luke KH, Poon MC, et al. Dosis rendah sekunder profilaksis mengurangi perdarahan bersama di parah dan moderat anak haemophilic: pilot studi di Cina. Penyakit darah 2011, 17 : 70-4.30) Celkan T, Özdemir N. Mengurangi profilaksis awal anak-anak dengan hemofilia di negara berkembang, Turki. Hemofilia 2011; 17 : E840-e841.31) Tagliaferri A, Franchini M, Coppola A, et al. Pengaruh profilaksis sekunder dimulai pada penderita hemofilia muda-dewasa. Hemofilia 2008; 14 : 945-51.32) Collins P, Faradji A, Morfini M, et al. Efikasi dan keamanan vs profilaksis sekunder on-demand dirumuskan sukrosa- Faktor rekombinan pengobatan VIII pada orang dewasa dengan berat hemofilia A: Hasil dari studi Crossover 13 bulan. J Thromb Haemost 2010; 8 : 83-9.33) Tagliaferri A, Rivolta GF, Coppola A, et al. Profilaksis vs Terapi on-demand melalui laporan ekonomi (POTTER) belajar: Data awal dari analisis lima tahun terakhir. Hemofilia 2012; 18 (Suppl 3.): 160 (abstrak).34) Yayasan Hemofilia Nasional. MASAC Rekomendasi tentang profilaksis (administrasi rutin pembekuan Faktor berkonsentrasi untuk mencegah pendarahan). Dokumen 179. Tersedia di: http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/ MainNHF.aspx? Menuid = 57 & ContentID = 1.007. Diakses pada 13/02/2014.35) van Dijk K, Fischer K, van der Bom JG, et al. Bisa jangka panjang profilaksis untuk hemofilia berat dihentikan di masa dewasa? Hasil dari Denmark dan Belanda. Br J Haematol2005; 130 : 107-12.36) Noon D, O'Mahony B, van Dijv JP, Prihodova L. Sebuah survei hasil profilaksis, pengobatan on-demand atau gabungan pengobatan pada pria berusia 18-35 tahun dengan hemofilia berat dienam negara. Hemofilia 2013; 19 : 44-50.37) Farrugia A, Cassar J, Kimber MC, et al. Pengobatan untuk hidup hemofilia berat A - Sebuah model biaya-utilitas untuk profilaksis vs pengobatan on-demand. Hemofilia 2013; 19 : e228-38.Semua hak dilindungi - Untuk penggunaan pribadi saja Tidak ada kegunaan lain tanpa izin38) Soucie JM, Nuss R, Evatt B, et al. Kematian di antara laki-laki hemofilia: hubungan dengan sumber perawatan medis. Darah 2000; 96 : 437-42.

39) Baker JR, Crudder Jadi, Riske B, et al. Sebuah model untuk daerah Sistem perawatan untuk mempromosikan kesehatan dan kesejahteraan orang dengan gangguan genetik langka kronis. Am J Kesehatan Masyarakat 2005; 95 : 1910-6.40) Fischer K, Hermans C, atas nama Hemofilia Eropa Terapi Standarisasi Badan (EHTSB). The European Prinsip Hemofilia Perawatan: penyelidikan percontohan kepatuhan terhadap prinsip-prinsip di Eropa. Hemofilia 2013; 19 : 35-43.41) Mauser-Bunschoten EP, van de Putte DEF, Schutgens REG. Co-morbiditas pada pasien hemofilia penuaan: sisi bawah harapan hidup meningkat. Hemofilia 2009; 15 : 853-63.42) Mannucci PM, Schutgens RE, Santagostino E, Mauser- Bunschoten EP. Bagaimana saya memperlakukan morbiditas yang berkaitan dengan usia pada lansia orang dengan hemofilia. Darah 2009; 114 : 5256-63.43) Coppola A, Tagliaferri A, Franchini M. Manajemen penyakit kardiovaskular pada pasien dengan hemofilia. Semin Thromb Hemost 2010; 36 : 91-102.44) Tagliaferri A, Di Perna C, Santoro C, et al. Kanker pada pasien hemofilia: sebuah penelitian retrospektif dari Italia Asosiasi Pusat hemofilia. J Thromb Haemost 2012; 10 : 90-5.45) Lambing A, Kachalsky E, Kuriakose P. Hati transplantasi di pasien hemofilia. Hemofilia 2012; 18 : 300-3.46) Hay CR, Palmer B, Chalmers E, et al. Insiden faktor VIII inhibitor sepanjang hidup pada hemofilia berat Ain Amerika Raya. Darah 2011; 117 : 6367-70.47) Valentino LA, Ewenstein B, Navickis RJ, Wilkes MM: Central Perangkat vena di hemofilia. Hemofilia 2004, 10 : 134-46.48) Ljung R. risiko yang terkait dengan kateter di anak-anak dengan hemofilia. Br J Haematol 2007; 138 : 580-6.49) Mancuso M, L Berardinelli, Beretta C, et al. Peningkatan kelayakan pengobatan pada anak-anak dengan hemofilia menggunakan arteriovenous fistula: hasil setelah tujuh tahun tindakup. Haematologica 2009; 94 : 687-92.50) Bui S, Babre F, Hauchecorne S, et al. Peripherally- intravena kateter sentral dimasukkan untuk terapi antibiotik pada anak-anak dengan cystic fibrosis. J Kista Fibros 2009; 8 : 326-31.51) Franchini M, Mannucci PM. Inhibithors propagasi koagulasi (faktor VIII, IX dan XI): review saat ini praktek terapi. Br J Clin Pharmacol 2011; 72 : 553-62.52) Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, Mannucci PM. Biaya perawatan dan kualitas hidup bagi penderita hemofilia rumit oleh inhibitor: Kelompok Studi Cocis. Darah 2003; 102 :2358-63.53) Coppola A, C Santoro, Franchini M, Tagliaferri A, Di Minno G. Pengembangan inhibitor Memahami secara hemofilia A: terhadap strategi prediksi dan pencegahan klinis. Hemofilia 2010; 16 : 13-9.54) Astermark J. Inhibitor pengembangan: risiko pasien ditentukanfaktor. Hemofilia 2010; 16 : 66-70.55) Astermark J, Donfield SM, Gomperts ED, et al. ItuSifat poligenik inhibitor pada hemofilia A: Hasil dari Hemofilia Inhibitor Genetika Studi (HIGS) Gabungan Cohort. Darah 2013; 121 : 1446-1454.56) Matzinger P. Model Bahaya: rasa baru diri. Sains 2002; 8 : 76-82.57) Gouw SC, van der Bom JG, van den Berg HM. Treatment- faktor risiko terkait pembangunan inhibitor di sebelumnya pasien yang tidak diobati dengan hemofilia A: studi CANALcohort.

Darah 2007; 109 : 4648-54.58) Maclean PS, Richards M, Williams M, Collins P, Liesner R, Keeling DM, Yee T, Will AM, Young D, Chalmers EA. Pengobatan terkait faktor dan pengembangan inhibitor pada anak-anakdengan berat hemofilia A. Hemofilia 2011; 17 : 282-7.59) Gouw SC, van den Berg HM, Fischer K, et al. Intensitas Faktor VIII pengobatan danpengembangan inhibitor pada anak-anak dengan hemofilia berat A: studi Rodin. Darah 2013;121 : 4046-55.60) Santagostino E, Mancuso ME, Rocino A, et al. Lingkungan faktor risiko untuk pengembangan inhibitor pada anak-anak dengan hemofilia A: studi kasus-kontrol. Br J Haematol 2005; 130 : 422-7.61) AUERSWALD G, Bidlingmaier C, Kurnik K. profilaksis Awal / Rejimen tolerization FVIII yang menghindari imunologi Sinyal bahaya masih efektif dalam meminimalkan FVIII inhibitorperkembangan jangka panjang pasien-sebelumnya tidak diobati tindak lanjut dan terus pengalaman. Hemofilia 2012; 18 : E18-E20.62) Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, et al. Pengaruh jenis faktor VIII berkonsentrasi pada kejadian faktor Inhibitor VIII pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan berat hemofilia A. Darah 2006; 107 : 46-51. 63) Mancuso ME, Mannucci PM, Rocino A, et al. Sumber dan kemurnian produk faktor VIII sebagai faktor risiko untuk inhibitor pembangunan padapasien dengan hemofilia A. J Thromb Haemost 2012; 10 : 781-90.64) Gouw SC, van der Bom JG, Ljung R, et al; PedNet dan Rodin Belajar Kelompok. Produk faktor VIII dan pengembangan inhibitor di berat hemofilia A. N Engl J Med 2013; 368 : 231-9.65) Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, et al. Tingkat inhibitor pembangunan di hemofilia sebelumnya-tidak diobati dengan pasien diobati dengan plasma yang diturunkan atau rekombinan faktor VIII berkonsentrasi. Sebuah tinjauan sistematis. J Thromb Haemost 2010; 8 : 1256-1265.66) Franchini M, Coppola A, Rocino A, et al. Review sistematis peran FVIII berkonsentrasi dalam pengembangan inhibitor di pasien hemofilia berat A: a 2013 memperbarui. Semin Thromb Hemost 2013; 39 : 752-66.67) Ter Avest P, K Fischer, Mancuso ME, et al. Stratifikasi risiko untuk pengembangan inhibitor pada pengobatan pertama untuk parah pasien hemofilia A: alat untuk praktek klinis. J ThrombHaemost 2008; 6 : 2048-54.68) AUERSWALD G, Bidlingmaier C, Kurnik K. profilaksis Awal / Rejimen tolerization FVIII yang menghindari imunologi Sinyal bahaya masih efektif dalam meminimalkan FVIII inhibitorperkembangan pasien yang sebelumnya tidak diobati - jangka panjang tindak lanjut dan terus pengalaman. Hemofilia 2012; 18 : E18-E20.69) Astermark J, Morado M, Rocino A, et al. Eropa saat ini praktek dalam terapi induksi toleransi imun pada pasien dengan hemofilia dan inhibitor. Hemofilia 2006; 12 : 363-71.70) DiMichele D, Hoots WK, Pipa SW, et al. Internasional workshop toleransi induksi kekebalan: konsensus rekomendasi. Hemofilia 2007; 13 : 1-2271) Coppola A, Di Minno MN, Santagostino E. Mengoptimalkan manajemen toleransi induksi kekebalan pada pasien dengan hemofilia berat Aand inhibitor: menuju bukti-Based

pendekatan. Br J Haematol 2010; 150 : 515-28.72) Collins PW, Chalmers E, Hart DP, et al. Diagnosis dan pengobatan faktor VIII dan IX inhibitor di kongenital hemofilia: (Edisi ke 4). Inggris Hemofilia Pusat Dokter Organisasi. Br J Haematol 2013; 160 : 153-170.73) Hay CR, DiMichele DM; Toleransi kekebalan Internasional Studi: Hasil utama dari Immune Internasional Toleransi Studi: perbandingan dosis acak. Darah 2012; 119 : 1335-1344.74) Coppola A, Margaglione M, Santagostino E, et al. Faktor Gen VIII (F8) mutasi sebagai prediktor outcome pada kekebalan induksi toleransi pasien hemofilia A dengan tinggimenanggapi inhibitor. J Thromb Haemost 2009; 7 : 1809-1815.75) Di Minno MND, Di Minno G, Di Capua M, et al. Biaya perawatanhemofilia dengan inhibitor. Hemofilia 2010, 16 : E190-E201.Semua hak dilindungi - Untuk penggunaan pribadi saja Tidak ada kegunaan lain tanpa izin76) Konkle BA, Ebbesen LS, Erhardtsen E, et al. Acak, uji klinis prospektif rekombinan faktor VIIa untuk profilaksis sekunder pada pasien hemofilia dengan inhibitor. J Thromb Haemost2007; 5 : 1904-1913.77) Leissinger C, Gringeri A, B Antmen, et al. Anti-inhibitor profilaksis kompleks koagulan pada hemofilia dengan inhibitor. N Engl J Med 2011; 365 : 1684-1692.78) Muda G, AUERSWALD G, Jimenez-Yuste V, et al. PRO-PACT: penelitian observasional retrospektif pada penggunaan profilaksis rekombinan faktor VIIa pada pasien hemofilia dengan inhibitor. Thromb Res 2012; 130 : 864-70.79) Gringeri A, Leissinger C, Cortesi PA, et al. Kesehatan terkait kualitas hidup pada pasien dengan hemofilia dan inhibitor pada profilaksis dengan anti-inhibitor konsentrat kompleks: Hasildari studi Pro-FEIBA. Hemofilia 2013; 19 : 736-43.80) Franchini M, Coppola A, Rocino A, et al. Tantangan yang dirasakan dan sikap untuk rejimen dan pemilihan produk dari Italia treaters hemofilia. 2013 Survei AEKI. Penyakit darah 2014; 20 : e128-35.81) Di Minno G, Canaro M, Ironside JW, et al. Keselamatan patogen perawatan jangka panjang untuk gangguan perdarahan: (un) risiko diprediksi dan berkembang ancaman. Semin Thromb Hemost 2013; 39 : 779-93.82) Tarantino MD, Ye X, Bergstrom F, Skorija K, Luo MP. Itu dampak krisis dan perawatan kesehatan reformasi ekonomi keputusan pengobatan untuk hemofilia A: pasien, perawat dankesehatan perspektif provider. Hemofilia 2013; 19 : 51-8.83) Kaufman RJ, Powell JS. Pendekatan molekuler untuk meningkatkan faktor pembekuan untuk hemofilia. Darah 2013; 122 : 3568-74.84) Hart DP. Profilaksis di era produk long-acting. Hemofilia 2014; 20 (Suppl 2): 7 SP008 (abstrak).85) DiMichele DM. Inhibitor di hemofilia B: Penyakit yatim membutuhkan perhatian. Br J Haematol 2007; 138 : 305-1586) Santagostino E, Fasulo MR. Hemofilia A dan hemofilia B: berbagai jenis penyakit? Semin Thromb Hemost 2013; 39 :697-701.