translate stabilitas

Upload: zahirah-nisa-syahidah

Post on 13-Apr-2018

295 views

Category:

Documents


2 download

TRANSCRIPT

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    1/225

    2.1 Stabilitas Peran dalam Proses Pengembangan Obat

    Stabilitas memainkan peran penting dalam proses pengembangan obat. Hal ini menjelaskan

    beberapa faktor yang mempengaruhi berakhirnya kencan produk obat, termasuk kimia

    dan fisik stabilitas selama tahap pra-klinis formulasi, pengembangan proses, kemasan

    pembangunan, dan kehidupan pasca-pemasaran. !aluasi fisikokimia stabilitas dari suatu

    produk tertentu membutuhkan pemahaman fisik dan

    sifat kimia bahan obat "1#. $urangnya %at obat atau produk obat stabilitas dapat

    mempengaruhi kemurnian, potensi, dan keamanan produk obat. &armasi stabilitas dapat

    diterapkan dalam beberapa cara, karena itu, kinerja suatu obat akan die!aluasi tergantung

    pada apakah menilai sebuah %at obat, sebuah formulasi, sebuah produk obat, atau produk

    dikemas "2#. $eselamatan dan kemanjuran suatu produk obat dibentuk selama proses

    pembangunan melalui praklinis he'an dan studi klinis manusia. $ualitas atribut seperti

    identitas, konsentrasi, dan kemurnian didefinisikan, dan pengujian dikembangkan. Haruskah

    sifat obat perubahan di luar kriteria diterima selama studi stabilitas, maka didirikan keamanan

    dan kemanjuran datamay tidak lagi berlaku.Perubahan stabilitas obat bisa keselamatan pasien

    risiko, karena jumlah dosis untuk pasien mungkin lebih rendah dari yang diharapkan.

    $etidakstabilan juga dapat menyebabkan pembentukan degradants beracun.

    (ika ketidakstabilan dari suatu produk obat menyebabkan efek-efek ini tidak diinginkan pada

    pasien, itu juga bisa mengakibatkan biaya mahal untuk produsen karena mereka berusaha

    untuk menemukanalasan ketidakstabilan dan metode untuk meminimalkan mereka. Sebuah

    produk tidak stabil akan menyoroti proses yang tidak terkendali, dan dapat memerlukan

    produk substansial dan proses in!estigasi dengan produk mungkin ingat.&)* memiliki

    'e'enang untuk menerbitkan c+P pelanggaran dengan tindak lanjut surat peringatan dan

    keputusan persetujuan mungkin dan penuntutan pidana. Stabilitas pengujian sehingga

    memungkinkan pembentukan kondisipenyimpanan yang direkomendasikan, periode tes

    ulang, dan akhirnya produk rak-hidup dan kadalu'arsa kencan. Stabilitas pertimbangan akan

    menentukan lingkungan untuk persiapan substansi dan penyimpanan obat, pilihan kemasan,

    dan rak diijinkan hidup dari produk obat akhir. Harus suatu bahan obat peka terhadap faktor

    lingkungan seperti suhu, kelembaban, pH, paparan cahaya dan oksigen, ini harus

    dipertimbangkan dan dikendalikan ketika merancang pengolahan, penyimpanan, dan

    pengemasan akhir dari produk obat. Sebagai contoh, obat cahaya sensitif akan membutuhkan

    minimalisasi paparan untuk panjang gelombang cahaya tertentu selama penanganan dan

    pilihan terakhir mengeluarkan kontainer. bahan Oksigen-sensitif akan membutuhkan

    penanganan di ba'ah suasana inert,

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    2/225

    seperti nitrogen, dan penambahan pemulung oksigen dalam produk obat

    kontainer. )alam mempertimbangkan stabilitas obat, perhatian harus diberikan pada proses

    yang dapat mengakibatkan ketidakstabilan produk. eakti!itas dari bahan obat

    dan en!ironmentmust dianggap serta potensi interaksi semua konstituen dalam produk obat,

    bahan pembantu, dan kemasan. ntuk preparat cair, kemungkinan kontaminasi oleh

    e/tractables dari bahan 'adah mungkin terjadi selama penyimpanan jangka panjang.

    0ontainer bahan harus dipilih untuk menghilangkan atau meminimalkan

    e/tractables.

    2.2 (enis-jenis Studi Stabilitas

    Studi Stabilitas digunakan untuk menyediakan data untuk mendukung uji klinis, penyerahan

    pendaftaran, atau komersialisasi. *da berbagai jenis studi stabilitas selama

    proses pengembangan obat, yang digambarkan di +ambar. 2.1. Setiap tahap perkembangan

    memerlukan obat mengatasi jangka 'aktu yang produk obat terus mempertahankan

    spesifikasinya. Periode ini disebut kedalu'arsa masa dating produk obat. ancar +P

    menunjukkan bah'a tujuan stabilitas pengujian produk akhir obat dikemas adalah untuk

    memastikan bah'a suatu produk obat memenuhi berlaku standar identitas, kekuatan, kualitas,

    dan kemurnian pada saat digunakan. Penggunaan tes stabilitas merupakan bagian integral dari

    proses pembangunan yang digariskan dan akan lebih lanjut described.

    2.2.1 Stabilitas $andungan Obat *ktif *P34

    Sebelum melakukan semua pekerjaan formulasi dikembangkan, perlu untuk menentukan sifat

    *P3 tersebut. profil kemurnian nya harus dibentuk dan spesifikasi yang ditetapkan untuk

    dii%inkan tingkat kotoran. Perubahan pengotor dengan 'aktu penyimpanan harus ditetapkan

    oleh menundukkan *P3 ke berbagai kondisi penyimpanan dipercepat dan stres untuk

    mendirikan kondisi yang meminimalkan pembentukan degradants. Stabilitas ini a'al

    studi dapat menentukan bah'a *P3 harus disimpan dalam kondisi non-ambien

    seperti suhu rendah, kelembaban rendah, dan lingkungan non-oksidator dan cahaya rendah.

    Studi-studi stabilitas harus dilanjutkan untuk menentukan penyimpanan optimum

    kondisi untuk memegang massal *P3 sebelum pengolahan sebenarnya. Stabilitas penelitian

    *P3 akan menyediakan data untuk membentuk 'aktu tes ulang untuk bahan baku yang

    digunakan dalam proses. etode Stabilitas menunjukkan harus dikembangkan untuk

    memantau kemurnian *P3 serta identifikasi dan kuantisasi dari kotoran. (ika kotoran

    ditampilkan agar proses terkait, maka mereka dapat dimonitor di rilis tetapi tidak perlu

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    3/225

    dimonitor selama stabilitas jangka panjang. 5amun, jika salah satu dari kotoran yang

    ditampilkan meningkat selama penyimpanan, atau jika kotoran baru dikembangkan, ini

    disebut sebagai 6)egradants6 atau 6degradasi produk6, dan metode analisis harus

    dikembangkan untuk memantau degradants ini selama studi stabilitas. $ualitas spesifikasi

    dan batas juga harus ditetapkan untuk degradants sesuai dengan 30H.

    2.2.2 Stabilitas Studi untuk endukung Pengembangan &ormulasi

    ksipien atau konstituen non-aktif dapat ditambahkan ke *P3 untuk mengembangkan

    formulasi yang memenuhi kriteria kinerja dimaksudkan dari produk obat. ksipien ini

    mungkin diperlukan untuk tujuan menambahkan 'arna, atau mengendalikan pH,

    kelembaban, atau oksigen konten. 3nteraksi dari eksipien dengan satu sama lain atau dengan

    *P3 akan ditentukan, serta tingkat reaksi ini, melalui studi stabilitas.

    )ata studi ini, kompatibilitas eksipien disebut, akan digunakan untuk menentukan

    formulasi yang tepat untuk produk obat. (ika interaksi terjadi, maka produk

    dari interaksi ini degradants4 harus die!aluasi untuk keselamatan, dan analitis prosedur

    untuk 3) dan kuantisasi harus dikembangkan.$rummen memberikan ikhtisar

    beberapa isu yang dapat timbul dalam pengujian stabilitas selama pengembangan

    persiapan. )ia menunjukkan bah'a pengujian stabilitas merupakan proses berkelanjutan

    informasi mengenai obat substansi dan bentuk dosis pertama pro!isional sinergis danmembangun dasar untuk pengembangan bentuk sediaan yang akan dipasarkan "7#.

    8anyak perusahaan juga memproduksi batch kecil di ekstrim manufaktur

    kemampuan proses. 8atch ini kemudian ditempatkan pada stasiun stabilitas

    menentukan profil stabilitas produk obat, untuk lebih memahami proses

    kemampuan.

    2.2.7 Studi Stabilitas untuk endukung Produksi dan Penggunaan

    Pra-klinis dan klinis

    Perlengkapan Selama studi formulasi pengembangan, batch yang dibuat untuk mendukung

    klinis studi. tahap Pra-formulasi klinis biasanya digunakan untuk pengujian pada

    he'an. Stabilitas studi yang dilakukan untuk menunjukkan bah'a sampel pra-klinis

    mempertahankan spesifikasinya selama rentang 'aktu seluruh studi he'an. &ormulasi sedang

    diuji harus stabil untuk menjamin bah'a semua binatang menerima dosis nominal dan

    kemurnian dari a'al sampai akhir penelitian. Sebagai produk obat memasuki fase klinis

    berikutnya, bahan yang diperlukan untuk mendukung e!aluasi klinis. Studi Stabilitas

    diperlukan untuk mendukung bahan. )alam kebanyakan kasus studi tersebut hanya akan

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    4/225

    membutuhkan penyimpanan jangka panjang, namun kebanyakan perusahaan melakukan studi

    dipercepat atau stres tambahan pada klinis bahan untuk memperoleh pemahaman yang lebih

    dari produk obat. 3ni kumpulan data juga digunakan untuk mengatur berakhirnya pasokan

    klinis. Sebuah sur!ei stabilitas dilakukan pada tahun 299: oleh **PS Stabilitas &ocus +roup,

    pembandingan standar industri dan praktek usaha stabilitas mereka dalam

    biofarmasi farmasi dan industri. 3a mencatat bah'a mayoritas industri telah menggunakan

    suhu ruangan sekitar sebagai kondisi penyimpanan jangka panjang untuk melakukan studi

    stabilitas untuk mendukung aplikasi uji klinis.

    2.2.; Stabilitas Studi untuk endukung egistrasi Obat

    kemasan produk akhir harus terbukti stabil sampai setidaknya tanggal kadalu'arsa.

    )ata ini stabilitas diperoleh dengan pengujian yang sebenarnya melalui tanggal kadaluarsa

    dan luar. data stabilitas *'al panjang mungkin akan diserahkan kepada &)* atau peraturan

    badan untuk mendukung berakhirnya a'al kencan. )ata ini serta data yang diperoleh

    ba'ah kondisi penyimpanan yang dipercepat dapat dimanfaatkan untuk memprediksi

    stabilitas akhir dan untuk menetapkan tarif dan kinetika degradasi.

    30H membutuhkan setidaknya 12 bulan data stabilitas jangka panjang dari tiga takaran obat

    produk yang diperlukan untuk registrasi obat. Selain itu, dipercepat dan stres studi

    juga dilakukan untuk membentuk tanggal kedalu'arsa tentatif. 3nformasi yang lebih rinci

    pada pedoman 30H dibahas dalam 8ab 7. +lobal peraturan juga dibahas dalam 8ab ;.

    2.2.< Studi Stabilitas untuk endukung )ipasarkan Produk

    $adalu'arsa dating dari produk obat harus ditentukan pada kemasan obat yang sebenarnya

    produk selama periode 'aktu yang ditunjukkan oleh tanggal kadalu'arsa. eskipun

    diekstrapolasi data stabilitas dapat digunakan untuk mendukung registrasi produk, data harus

    real time dibentuk untuk mendukung produk yang sebenarnya dating. Selain itu, sampling

    yang baru dibuat produksi banyak productmust dipantau secara terus-menerus, setidaknya

    dengan tanggal berakhir yang diproyeksikan atau di luar, dan data diserahkan kepada &)*.

    Setelah persetujuan diterima untuk produk obat, studi stabilitas yang dilanjutkan

    untuk mendukung komersialisasi produk obat. Per'akilan banyak diletakkan pada

    stabilitas stasiun untuk memantau produk tahunan. Selain itu, pasca-persetujuan studi juga

    akan diperlukan jika ada perubahan dengan pengurusan atau kemasan produk obat. ore

    details persyaratan stabilitas dan peraturan yang dibahas dalam 8ab

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    5/225

    8erdasarkan 30H =1* 24, 6adalah tujuan pengujian stabilitas untuk memberikan bukti

    bagaimana kualitas %at obat atau produk obat ber!ariasi dengan 'aktu di ba'ah

    pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya 6";#. Oleh karena

    itu, studi stabilitas menyediakan data untuk membenarkan kondisi penyimpanan

    dan rak-hidup dari produk obat. ntuk %at obat, studi tersebut menetapkan

    tanggal tes ulang di samping kondisi penyimpanan bahan baku.

    Stabilitas %at obat atau produk obat selama sintesis obat, formulasi,

    dan penyimpanan harus dipastikan. $etidakstabilan bisa menyebabkan degradasi kimia

    dan hilangnya potensi obat dan kemungkinan pembentukan spesies kimia baru dengan

    potensi efek samping toksik. Oleh karena itu, e!aluasi a'al suatu %at obat-obatan harus

    termasuk penjelasan stabilitas di ba'ah sejumlah kondisi lingkungan. ntuk membantu

    dalam prediksi stabilitas obat, degradasi paksa atau dipercepat dilakukan untuk

    menjelaskan produk degradasi potensial, menentukan keselamatan mereka, dan

    mengembangkan analitis prosedur menduga jumlah spesies kimia baru.)egradasi ini dipaksa

    mungkin studi prediksi dari jalur degradasi obat di ba'ah normal

    kondisi. 8ahkan, informasi belajar dari mempelajari kinetika degradasi

    dapat digunakan untuk ekstrapolasi tingkat degradasi yang mungkin berlaku selama normal

    kondisi penyimpanan dan dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas jangka-panjang di

    ba'ah ini kondisi penyimpanan normal "

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    6/225

    perumusan dan akan mendikte pilihan bentuk sediaan dan kemasan. ungkin ternyata bah'a

    stabilitas terbatas seperti dan biaya terkait perkembangan untuk memperbaiki situasi tersebut

    akan cukup untuk menghilangkan produk obat yang berpotensi layak.ntuk produk yang

    diharapkan dijual dan digunakan di seluruh dunia, perhatian harus diberikan dengan

    perbedaan %ona iklim saat mempertimbangkan berakhirnya kencan dan stabilitas jangka

    panjang. Stabilitas obat harus diyakinkan selama pengujian he'an kritis pra-klinis dan

    berikutnya manusia pengujian. Hal ini mensyaratkan bah'a obat yang digunakan dari a'al

    sampai akhir studi akan ditandai untuk tingkat konsentrasi dan kotoran di seluruh

    studi untuk meyakinkan bah'a obat tidak berubah.karakterisasi ini kemudian akan

    menentukan profil obat yang menjadi spesifikasi untuk keamanan dan keampuhan.

    ntuk bentuk sediaan padat, kelarutan, efekti!itas, dan stabilitas drugmay yang tergantung

    pada keadaan kristal tertentu obat. 8anyak obat-obatan kristal dapat berada di

    menyatakan kristal yang berbeda yang disebut polimorf. )iharapkan bah'a karakterisasi

    bentuk sediaan padat tidak hanya mencakup identitas kimia tetapi polimorfik juga distribusi.

    3si polimorfik dapat dicirikan dengan teknikseperti bubuk difraksi /-ray, aman dan

    spektroskopi inframerah. Sensiti!itaskondisi lingkungan polimorf berbeda dari entitas obat

    yang sama mungkinberbeda dan karena itu komposisi polimorfik mungkin memainkan peran

    penting dalam menentukanobat@s stabilitas.Setelah sensiti!itas obat ditentukan dan proses

    pengembangan produkmembahas isu-isu ini dan mendefinisikan produk, maka stabilitas

    jangka panjang resmistudi dapat dimulai. $ondisi dan protokol untuk studi ini didefinisikan

    dengan baikoleh pedoman &)* dan 30H yang dibahas secara rinci dalam bab-bab berikutnya

    buku ini.

    2.; Ainjauan c+P Stabilitas Persyaratan

    Pengembangan obat baru sangat bergantung pada kepatuhan dengan 21 0& Part

    211. uang lingkup peraturan ini menunjukkan bah'a persyaratan yang tercantum dalam

    bagian inihanya berisi praktek +P minimum untuk persiapan produk obat

    untuk administrasi untuk manusia atau he'an. Oleh karena itu, perusahaan harus mematuhi

    untuk c+P peraturan untuk menghindari pemeriksaan regulasi. Pelanggaran dari peraturan-

    peraturan dapat menyebabkan surat peringatan atau bahkan hukuman pidana. +P (adi saat

    ini bermain peran penting dalam membimbing pengembangan produk obat baru. 8eberapa

    dipilih bagian dari 0& 211 dibahas dalam bab ini untuk mengklarifikasi persyaratan yang

    dampak program stabilitas dan pengujian. Hal ini tidak dimaksudkan untuk menjadi

    komprehensif diskusi tentang semua c+P persyaratan yang berlaku.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    7/225

    2.;.1 8agian 211,1BB - Pengujian Stabilitas

    Para c+P persyaratan sebuah program stabilitas berada di 210& 8agian 211,1BB.

    Aabel 2.1 daftar ringkasan komponen yang diperlukan untuk mendukung program pengujian

    stabilitasuntuk produk farmasi.

    Aabel 2.1 Persyaratan program stabilitas

    211,1BB a4 program tertulis harus mencakupC

    D kuran sampel dan uji inter!al,

    D Penyimpanan kondisi sampel,

    D eliable, bermakna, dan spesifik cara uji,E

    D Pengujian produk obat dalam 'adah dipasarkan,

    D Pengujian produk obat untuk pemulihan pada 'aktu mengeluarkan dan

    dilarutkan 'aktu. Setiap perusahaan harus memiliki program stabilitas yang ditulis

    didokumentasikan dalam sebuah standar operasional prosedur SOP4. Program ini akan

    menentukan persyaratan untuk stabilitas studi yang akan memasang untuk menilai profil

    stabilitas dan berakhirnya produk obat. Hal ini diperlukan untuk memiliki ukuran sampel dan

    inter!al pengujian didefinisikan penyimpanan along'ith kondisi. 8ab 7 akan hadir di lebih

    rinci frekuensi pengujian stabilitas dan kondisi di mana sampel akan disimpan.

    etode analisis harus dikembangkan untuk memungkinkan pemantauan karakteristik

    penting dari suatu produk obat. etode-metode ini harus menunjukkan stabilitas dan

    di!alidasi. bab berikutnya akan membahas masalah ini lebih terinci. Fang penting, metode

    untuk memantau kotoran atau produk degradasi juga harus dikembangkan dan dimanfaatkan

    untuk mendirikan rak-kehidupan produk obat. isa keseimbangan juga penting sementara

    mengembangkan metode stabilitas yang menunjukkan. 3ni cukup menjadi tantangan bagi

    iset dan Pembangunan, dimana metode analisis terus berkembang sebagai formulasi yang

    sedang dikembangkan. ancar c+P mensyaratkan bah'a produk obat harus diuji selama

    penyimpanan stabilitas dalam 'adah yang sama dan penutupan sebagaimana diusulkan dalam

    pendaftaran. Oleh karena itu, studi stabilitas harus diatur di stasiun stabilitas, yang

    merupakan titik 'aktu di setiap kondisi penyimpanan tertentu, dalam 'adah penyimpanan

    yang sebenarnya mereka. Hal ini mungkin menjadi masalah

    jika tidak tersedia cukup bahan untuk ditempatkan di stasiun stabilitas. ntuk obat

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    8/225

    substansi, 'adah fungsional yang sama dapat digunakan untuk meniru kardus atau

    drum plastik yang biasanya digunakan untuk menyimpan bahan baku.

    8agian 211,1BB b4 menyatakan bah'a jumlah yang memadai batch harus diuji

    untuk menentukan tanggal kedalu'arsa yang sesuai.5amun, peraturan tidak menentukan

    apa jumlah batch adalah dan ukuran batch tersebut.3nformasi ini

    lebih lanjut diklarifikasi dengan penerbitan pedoman stabilitas 30H. Serupa set

    sampel juga ditempatkan pada suhu yang lebih tinggi dan kondisi kelembaban yang lebih

    tinggi untuk mempercepat degradasi. $ondisi ini dipercepat menghasilkan data yang

    digunakan untuk menetapkan tanggal kadalu'arsa tentatif. $ebanyakan penelitian

    menggunakan ;9 G 0:

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    9/225

    penyelidikan tidak perlu mengikuti c+P memberikan bah'a perusahaan akan memenuhi

    spesifikasi mereka ditetapkan oleh pengujian stabilitas bahan klinis. 5amun, banyak

    perusahaan memilih untuk mengikuti tahap c+P atas keterlambatan mereka-studi klinis.

    2.< Ainjauan 8agian 211,1B9 - aboratorium $ontrol Persyaratan umum untuk kontrol

    laboratorium berlaku untuk pengujian stabilitas Sub 211,1BB4 serta yang lain. $ontrol ini

    berlaku untuk instrumen pengujian, analitis instrumentasi, ruang penyimpanan, dokumentasi

    termasuk SOP, data laporan dan penyimpanan, analisis data, dan contoh rencana

    menggunakan metode statistik. 8agian ini menunjukkan bah'a unit kualitas =*4

    bertanggung ja'ab untuk meninjau dan menyetujui semua spesifikasi, standar, rencana

    sampling, prosedur analitik. =* juga harus memiliki sistem kontrol perubahan untuk

    mengelola perubahan di atas kegiatan. 8agian ini mensyaratkan bah'a semua kegiatan di

    laboratorium harus didokumentasikan pada saat kinerja. Persetujuan tersebut dan-sign off

    harus didokumentasikan di 'aktu kinerja. Setiap penyimpangan harus dicatat dan dibenarkan.

    Oleh karena itu, semua kegiatan dari sampel set-up, menarik sampel, pengujian sampel, dll,

    akan disertakan. 3ni mensyaratkan bah'a kontrol harus mencakup pembentukan ilmiah dan

    sesuai spesifikasi, standar, rencana sampling, dan prosedur pengujian. 3ni adalah untuk

    memastikan bah'a komponen, kemasan produk obat, penutupan, dalam proses-bahan, label,

    dan produk obat sesuai dengan standar yang tepat identitas, kekuatan, kualitas, dan

    kemurnian. K

    2.B 8agian 211,1B< - Pengujian dan pelepas untuk )istribusi

    Stabilitas studi berjalan pada produk obat yang berguna dalam mendefinisikan dan

    membentuk spesifikasi produk seperti konsentrasi, identitas, dan kemurnian. Spesifikasi

    membentuk kriteria untuk kegiatan rilis unit =*@s produk. 8agian ini juga menunjukkan

    pengujian yang harus dilakukan, sesuai kebutuhan, untuk setiap batch produk obat untuk

    menjamin tidak adanya keberatan mikro-organisme. Produk harus diuji menggunakan

    sampling dan pengujian rencana yang didokumentasikan dan disetujui secara tertulis. etode

    pengujian harus menggunakan prosedur di!alidasi menurut protokol !alidasi pra-disetujui.

    2.: 8agian 211,1L; - ecords aboratorium

    8agian 211,1L; rincian bagaimana hasil tes tersebut akan didokumentasikan dan pengujian

    metode di!alidasi. $riteria ini juga berlaku untuk prosedur pengujian yang digunakan untuk

    melakukan pengujian stabilitas, serta pengujian rilis.Aabel 2.2 mencantumkan persyaratan

    catatan laboratorium ditentukan dalam bagian ini c+P. produk obat hanya harus

    dikeluarkan apabila hasil tes memenuhi kriteria penerimaan yang telah ditentukan.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    10/225

    )okumentasi yang berkaitan dengan pengujian dan melepaskan harus menyertakan lengkap

    deskripsi sumber sampel, jumlah sampel, jumlah lot, tanggal

    diterima, dan tanggal diuji. Prosedur pengujian harus benar-benar dirujuk dan

    etode perubahan didokumentasikan dan disetujui oleh =* dengan alasan untuk perubahan.

    Semua reagen, standar, dan instrumentasi harus dirujuk dan tepat

    dokumentasi untuk kalibrasi standar dan instrumen yang tersedia untuk pemeriksaan.

    Persyaratan ini ditutupi oleh 8agian 211,2?9 - Persyaratan mum, yang

    menunjukkan bah'a semua catatan yang dihasilkan harus tersedia untuk diperiksa setiap

    saat. 0ompaniesmust mempertimbangkan laboratorium besar mereka, terutama yang bagian

    paradigma mereka outsourcing. ntuk produk yang dipasarkan, data tersebut harus ditinjau

    setiap tahun. Aabel 2.2 ingkasan kebutuhan laboratorium catatan 211,1L; aboratorium

    catatan

    D 0atatan lengkap tentang data

    D )eskripsi sampel lokasi, kuantitas, banyak, tanggal diterima, dll4

    D etode yang digunakan, modifikasi, dan alasan

    D eagen, standar, dan instrumentasi

    D Stabilitas pengujian

    2.? $esimpulan

    $ebutuhan untuk studi stabilitas jelas didefinisikan dalam persyaratan c+P untuk industri

    farmasi. 3ni membentuk dasar bagi panduan 30H spesifik kondisi untuk studi

    stabilitas. Pedoman ini akan dibahas secara mendalam dalam buku dalam dua bab berikutnya

    untuk daerah 30H dan 'ilayah global. Stabilitas studi merupakan bagian integral dari proses

    pengembangan obat. ada obat dapat diperkenalkan ke commerce tanpa program stabilitas

    studi yang sedang berlangsung. )ata yang dihasilkan akan menjamin stabilitas produk obat

    dan keamanan dan keampuhan akibatnya melalui setidaknya tanggal kadalu'arsa

    padalabel.informationmay tambahan diperoleh dengan mengacu pada daftar referensi yang

    dikutip di ba'ah ini.

    8ab 7

    emahami Pedoman 30H 8erlaku untuk Pengujian Stabilitas

    *bstrak 8ab ini membahas $onferensi 3nternasional Harmonisasi 30H4

    pedoman yang berkaitan dengan 3lmu Stabilitas. 3ni memberikan sejarah singkat tentang

    bagaimana yang =1* dimulai. ingkasan =1* 24 membahas secara menyeluruh saat ini

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    11/225

    regulasi yang mendukung industri dan practices.Jhile buku ini sedang

    disiapkan, &)* Stabilitas Pedoman ditarik, sehingga diskusi singkat status bimbingan telah

    disertakan. Sebuah diskusi tentang suhu rata kinetik termasuk untuk dasar pemahaman

    kondisi stabilitas pengujian.

    7.1 Pendahuluan

    8ab ini adalah karya kolaboratif yang membahas inisiatif 30H berkembang

    sekitar pengujian stabilitas. ntuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik dari $onferensi

    3nternasional pada proses Harmonisasi, sejarah singkat perkembangan stabilitas 30H

    pedoman yang diberikan, bersama dengan gambaran umum pedoman 30H lain terkait

    stabilitas. incian dan aplikasi dari panduan ini terkait stabilitas dapat ditemukan di lain

    bab dari buku ini. 8ab ini membahas upaya &)* untuk menyelaraskan kebutuhan di daerah

    ini dan mereka penarikan tahun 1L?: Stabilitas Pedoman dan 1LL? Stabilitas )raft Pedoman

    pada bulan (uni 299B. Pada saat yang sama, 30H juga menarik =1& yang didokumentasikan

    kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk Mona 333 dan 3>, untuk membuat jalan

    bagi pembangunan dari Organisasi $esehatan )unia JHO4 pedoman Stabilitas. $arena

    30H =1* 24 telah diidentifikasi sebagai pedoman utama untuk mengikuti sebagai buku ini

    pergi untuk menekan, ringkasan menyoroti =1* 24 persyaratan dimasukkan dalam bab ini.

    Sebuah diskusi tentang rekomendasi stabilitas global dijelaskan lebih lanjut pada 8ab ;

    buku pedoman ini. Sebuah program stabilitas tidak hanya mencakup studi pendaftaran, tapi

    juga mencakup studi yang dibentuk untuk memberikan data pendukung untuk program lain

    seperti penyimpananmassal, dalam pengujian-proses, dalam menggunakan tes, atau

    kunjungan. 8ab ini mena'arkan incian studi untuk mendukung tujuan ini.

    ntuk memahami sepenuhnya keputusan 30H kondisi penyimpanan juga untuk lebih baik

    desain program stabilitas, stabilitas profesional perlu memahami suhu rata kinetik, sebuah

    diskusi temperatur kinetik rata disediakan dalam 8agian 7.B. 7.2 Pengembangan Panduan

    Stabilitas 30H

    7.2.1 Sejarah Singkat

    Stabilitas adalah atribut kualitas yang penting, sehingga program stabilitas memainkan

    berperan penting ketika mengembangkan produk farmasi baru. Hal ini berlaku khususnya

    untuk produk farmasi yang akan dipasarkan di beberapa kekuatan

    dan paket jenis. 8eberapa kekuatan dan jenis paket yang dikombinasikan dengan beberapa

    batch, berbagai kondisi penyimpanan, parameter uji, dan inter!al uji memerlukan besar

    jumlah sampel yang akan diuji dengan biaya yang cukup besar. Selain itu, persyaratan

    dari badan hukum yang berbeda harus diperhitungkan. Sebagai akibatnya,

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    12/225

    sebelum a'al 1LL9-an, sejumlah besar pengujian stabilitas, banyak yang berlebihanN

    dilakukan oleh perusahaan farmasi multinasional mencari persetujuan

    di lebih dari satu negara. Penyusunan suatu set umum persyaratan stabilitas

    untuk otorisasi pemasaran, karenanya, dianggap sebagai prioritas utama untuk industri

    farmasi ketika $onferensi 3nternasional Harmonisasi Persyaratan Aeknis Pendaftaran &armasi

    Penggunaan anusia 30H4 dibentuk pada tahun 1LL9 "1#. egulator dan per'akilan industri

    farmasi dari ropa nion 4, (epang, dan *merika Serikat, dengan pengamat dari $anada

    dan S'iss Otoritas $esehatan, dan JHO, memilih pengujian stabilitas sebagai salah satu

    yang pertama masalah yang akan dibahas dan harmonis, seperti yang diumumkan pada 30H

    pertama di 8russels pada 1LL1 "2#. Sebuah Pedoman 30H pada Stabilitas Pengujian =1*4

    kemudian berkembang dan diterbitkan pada tahun 1LL7, setelah itu diadopsi di seluruh

    'ilayah 30H, yaitu ni ropa, *merika Serikat, dan (epang. 5egara-negara lain mengikuti

    30H pedoman pada prinsipnya, misalnya *ustralia, $anada, S'iss dan sebagainya

    sebagainya. Pada bagian berikut, beberapa aspek kunci dari berbagai dokumen

    diringkas.

    Pengembangan pedoman 30H terdiri dari langkah fi!emain +ambar 7.14 menggambarkan

    nya status dalam proses. angkah 1 adalah ketika proses membangun konsensus dimulai

    setelah $omite Pengarah mengadopsi kertas konsep. angkah 2 adalah ketika konsensus

    disepakati oleh semua pihak dari *hli $elompok $erja J+4 orang anggota. angkah 7

    menunjukkan bah'a draft dokumen sedang dikonsultasikan dengan semua 30H peraturan

    daerah lembaga. )i *merika Serikat, ia diterbitkan sebagai panduan rancangan dalam )aftar

    &ederal. )alam ni ropa, ia diterbitkan sebagai draf $omite Produk Obat untuk anusia

    +unakan 0HP4 pedoman. )i (epang, hal ini diterjemahkan dan diterbitkan oleh

    )epartemen $esehatan, Perburuhan dan $esejahteraan HJ4. angkah ; adalah ketika

    $omite Pengarah setuju dan dianjurkan untuk diadopsi oleh badan penga'as dari tiga

    daerah. angkah < merupakan langkah terakhir yang pedoman diimplementasikan. 8anyak

    teknis diskusi berjalan di antara pihak-pihak yang berbeda untuk memba'a pedoman masing-

    masing dari satu langkah ke berikutnya. $onsensus 8angunan oleh J+

    J+C *hli $elompok $erja $onsensus Abk enam partai Peraturan $onsultasi *dopsi

    dari 30H +aris pedoman 3mplementasi -Aion *5+$*H 1 *5+$*H 2 *5+$*H 7

    *5+$*H ; *5+$*H < +ambar. 7.1 ima langkah dalam proses 30H Pedoman

    7.2.2 Pedoman 3nduk =1* 30H4

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    13/225

    Pedoman ini dirilis pada pertemuan 30H di Orlando pada tahun 1LL7-menjelaskan

    pengujian stabilitas persyaratan aplikasi pendaftaran di 'ilayah 30H. 3ni

    secara eksplisit dimaksudkan untuk mencakup semua yang dibutuhkan untuk mendapatkan

    i%in edar

    diberikan di 'ilayah 30H, dengan kata lain, pedoman ini menjelaskan langit-langit, tidak

    lantai, persyaratan. Hal ini penting ketika kebutuhan untuk

    data stabilitas spesifik situs sedang dibahas.Persyaratan untuk mengirimkan situs spesifik

    data stabilitas tidak disebutkan di mana saja di 30H =1*, karena hal ini telah dan masih

    yang dianggap tidak dibenarkan dari sudut pandang ilmiah. Suatu %at atau produk

    diproduksi di situs yang berbeda, mengikuti prosedur yang sama, tidak akan berubah nya

    rak-hidup.

    >ersi pertama dari pedoman induk dire!isi dua kali selama berikutnya

    tahun, dan mencapai angkah ; dari proses 30H pada tanggal B &ebruari 2997 "7#.

    >ersi baru dari pedoman memperhitungkan kebutuhan untuk stabilitas

    pengujian di Mona 3klim 333 dan 3> dalam rangka meminimalkan penyimpanan yang berbeda

    kondisi untuk pengajuan dokumen global.

    7.2.7 Pedoman 30H ain Stabilitas

    7.2.7.1 Photostability Pengujian =184

    Prosedur dan alat untuk menguji sensiti!itas cahaya dari suatu %at atau produk yang

    tidak standar atau digunakan dalam cara yang umum sebelum 30H. Saat itu, oleh karena itu,

    sangat

    berharga untuk memiliki beberapa ahli, terutama dari (epang, untuk membahas sumber

    cahaya yang optimal

    yang mensimulasikan siang dan metode untuk mengukur intensitas cahaya. Sebagai

    *kibatnya,

    tripartit harmonis 30H pedoman Photostability Pengujian Obat 8aru Mat

    dan Produk =184 telah diselesaikan angkah ;4 pada bulan 5o!ember 1LLB, sebagai

    lampiran ke

    pedoman orang tua stabilitas ";#. Photostability dibahas lebih rinci dalam 8ab

    1; dari buku ini.

    30H pedoman ini membantu untuk membakukan pendekatan. Selain itu, dua artikel

    diterbitkan oleh Ahatcher et al. telah menyediakan interpretasi dari pedoman ini

    dengan mendefinisikan terminologi dasar dalam &otokimia, meninjau pengujian

    photostability,

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    14/225

    mencirikan sumber cahaya, dan pengukuran output dari sumber fotolisis diterapkan

    untuk pengujian photostability dalam industri farmasi "

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    15/225

    cukup unik, sangat a'al dalam diskusi 30H $omite Pengarah setuju

    untuk membiarkan para ahli bioteknologi mengembangkan pedoman untuk jenis produk yang

    terpisah

    dari =1*. tripartit Sebuah harmonis pedoman 30H Stabilitas Pengujian

    8ioteknologi Produk 8iologi =

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    16/225

    mencapai kesepakatan, atau

    pada daerah-daerah yang mereka tidak menutupi.Pedoman dihasilkan diterbitkan sebagai

    draf

    (uni 1LL?. Aujuannya adalah untuk menyediakan, dalam satu dokumen, akses baik di

    rekomendasi

    dari 30H dan &)* baru-baru ini pasca-persetujuan pedoman berubah. Oleh karena itu,

    itu berisi teks lengkap dari pembinaan 30H =1*, =18, =10, dan =

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    17/225

    7.; ingkasan =1* 24 8imbingan

    Seperti yang diperkenalkan dalam 8agian 7.2.2, =1* 24 telah diadopsi oleh $omisi ropa

    Produk Obat $epemilikan 0PP4 pada bulan aret 2997, oleh enteri (epang

    $esehatan, Perburuhan dan $esejahteraan HJ4 pada bulan (uni 2997, dan diterbitkan di

    *merika

    5egara &ederal egister pada tahun 2997. Salah satu tujuan dari panduan ini adalah untuk

    menentukan

    stabilitas minimum paket data untuk aplikasi pendaftaran obat baru

    %at atau produk obat baru di $onferensi 3nternasional Harmonisasi

    30H4 geografis daerah. +eografis daerah ini meliputi Mona 3 dan Mona

    33 kondisi iklim. 8eberapa non-30H negara lain mengadopsi pedoman ini dengan

    beberapa khusus untuk 'ilayah modifikasi. Pedoman ini tidak mencakup disingkat

    atau ringkasan aplikasi, !ariasi, atau aplikasi uji klinis. 8anyak diskusi

    pada persyaratan global termasuk negara-negara di Mona 333 dan 3> akan dibahas

    pada bab selanjutnya.

    Hal ini penting untuk memahami bah'a 6tujuan pengujian stabilitas adalah untuk

    memberikan bukti

    tentang bagaimana kualitas %at obat atau produk obat ber!ariasi dengan 'aktu di ba'ah

    pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban,

    dan cahaya, dan membangun masa tes ulang untuk %at obat atau rak-hidup

    produk obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan 6"7#.

    8erdasarkan pernyataan di atas, data stabilitas mengkonfirmasi kualitas produk obat

    dengan meyakinkan bah'a produk obat terus memenuhi spesifikasi di seluruh perusahaan

    rak-hidup di daerah yang telah terdaftar. $ondisi penyimpanan berdampak pada

    produk obat ditentukan sebagai kombinasi cahaya, suhu, dan kelembaban.

    Proses 30H mampu menyelaraskan harapan dan persyaratan dalam

    tiga 'ilayahC ni ropa, *merika Serikat, dan (epang.

    7.;.1 Stress Aesting

    Stress testing diperlukan untuk menge!aluasi substansi obat dan produk obat di ba'ah

    berbagai kondisi suhu tinggi dan kelembaban. )ata dari stres ini

    Studi juga dapat berguna dalam memahami profil stabilitas selama manufaktur,

    penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan pasien. Studi ini memberikan 'a'asan tentang

    produk degradasi potensial dan membantu dalam menetapkan jalur degradasi.

    Sampel ini menekankan juga bisa digunakan untuk menantang stabilitas menunjukkan

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    18/225

    kekuasaan

    dari prosedur analitis.

    7.;.1.1 Mat Obat

    =1* 24 membutuhkan stress test dilakukan pada satu batch %at obat. Hal ini harus

    harus belajar di ba'ah suhu tinggi, kelembaban tinggi, dan di berbagai pH

    nilai ketika dalam larutan atau suspensi. eskipun pedoman tidak menentukan

    persis kondisi di mana studi ini menekankan harus dilakukan, banyak referensi

    membahas mereka secara menyeluruh. )isarankan bah'a studi ini harus dirancang

    tergantung pada sifat dari bahan obat.

    eynolds et al. industri telah meringkas pandangan kolektif pada serangkaian

    Studi degradasi paksa "11#. 3ni menekankan bah'a kondisi stres harus realistis

    dan tidak berlebihan. Hal ini sangat tergantung pada bahan aktif dan formulasi

    terlibat. Penilaian neraca massa diperlukan dan harus didasarkan pada

    penurunan nilai pengujian dan peningkatan jumlah produk degradasi.

    eskipun &)* mengakui bah'a keseimbangan massa tidak dapat dicapai dalam semua

    kasus, dokumen akan ketelitian dan spesifisitas metode analitik.

    $lick et al. telah mengembangkan pendekatan umum untuk melakukan stress testing pada

    obatbahan dan produk obat untuk menghasilkan hasil yang rele!an dan umumnya prediktif

    untuk pengembangan metode stabilitas-yang menunjukkan "12#. 5amun, hal ini generik

    pendekatan yang harus digunakan sebagai titik a'al untuk mendirikan sebuah studi stress

    testing untuk mengembangkan

    menunjukkan stabilitas a-metode. Studi ini harus dirancang dengan akal sehat

    dan pemahaman yang menyeluruh tentang sifat fisik dan kimia obat

    substansi.

    Salah satu studi stres penting bagi substansi obat adalah paparan sinar

    studi. Penelitian ini akan membantu untuk menge!aluasi karakteristik fisik dan kimia

    substansi obat bila terkena cahaya. enurut =18, ada dua jenis

    studiC studi degradasi konfirmatori dan dipaksa. =18 menggambarkan diperlukan

    pencahayaan minimal 1,2 juta jam lu/ dan terpadu dekat energi cahaya >

    dari 299Jhm2 untuk studi photostability. Pedoman ini menjelaskan dua pilihan yang

    orang bisa mengambil untuk mengekspos materi.)iagram alir yang disertakan dalam =18

    untuk menunjukkan

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    19/225

    langkah-langkah yang direkomendasikan untuk melakukan penelitian obat photostability

    substansi stres.

    Sampel ini menekankan juga bisa digunakan untuk mengembangkan stabilitas-yang

    menunjukkan analitis

    prosedur.

    Sebuah studi biasanya dilakukan dengan mengambil lapisan tipis %at obat, biasanya

    sekitar 1-2 mm tebal, yang disimpan dalam 'adah kuarsa Petri dan dilindungi

    dengan penutup transparan. Sebuah sampel kontrol yang ditutupi dengan aluminium foil juga

    disiapkan. Paparan dari sampel dipantau langsung dengan menempatkan perekam cahaya

    di samping bahan-bahan yang diuji.

    Setelah pemaparan, sampel dianalisa sesuai dengan metode untuk setiap fisik

    atau kimia berubah. $otoran, jika yang dihasilkan, dicatat dan diukur.

    7.;.1.2 Produk Obat

    Produk obat harus ditekankan terutama pada suhu tinggi dan kelembaban

    untuk memahami degradants kemungkinan dikembangkan pada jangka panjang

    penyimpanan.

    Produk narkoba juga die!aluasi di ba'ah paparan cahaya sebagai bagian dari studi stres

    untuk menentukan apakah produk obat sensitif terhadap cahaya. Serupa dengan substansi

    obat,

    ini dapat dicapai dengan memperlihatkan lapisan produk obat dalam ca'an Petri

    kuarsa. Pera'atan

    harus diambil jika produk obat adalah cairan sebagai penguapan dari komponen cair

    dapat menghasilkan sampel yang lebih terkonsentrasi. Hasil dari studi ini memainkan kritis

    peran dalam pengembangan formulasi serta pengembangan kemasan.

    Penelitian ini dilakukan pada satu batch setiap formulasi untuk melihat apakah ada

    setiap perubahan fisik atau kimia. =18 termasuk diagram aliran konfirmatori photostability

    studi. (ika ada potensi penurunan atau peningkatan degradasi

    produk, maka kemasan lebih protektif mungkin diperlukan dan label peringatan

    mungkin diperlukan. eed et al. telah menge!aluasi implikasi dari fotosensiti!itas produk

    dan bagaimana hal itu mempengaruhi berbagai aspek pengembangan produk "17#. *

    photosensiti!ity sistem klasifikasi untuk produk farmasi diperkenalkan

    untuk memahami dan mengelola implikasi dari photosensiti!ity produk selama manufaktur,

    kemasan, rak penyimpanan, pengujian, dan administrasi. 8aertschi et al.

    telah membahas implikasi administrasi patch transdermal yang mengandung

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    20/225

    bahan aktif fotosensitif "1;#.

    )ata dari penelitian ini stres juga membantu produsen untuk memilih yang sesuai

    kemasan untuk produk obat akhir. Aabel 7.1 daftar serangkaian stres direkomendasikan

    kondisi %at obat dan produk obat. Stres Studi harus dihentikan

    ketika

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    21/225

    7.;.7 Sistem 0ontainer Penutupan

    ntuk %at obat, studi stabilitas harus dilakukan dengan menggunakan kemasan

    konfigurasi yang mirip dengan atau mensimulasikan kemasan yang diusulkan untuk

    penyimpanan dan

    distribution.5ormally, substansi obat disimpan di gudang di polietilen

    tas drum yang terkandung dalam kardus. 3ni set-up yang tidak praktis untuk studi stabilitas

    karena kurangnya ruang dan jumlah %at obat yang dibutuhkan. Oleh karena itu, simulasi

    drum teleskop kecil biasanya digunakan untuk jenis studi. Salah satu harus

    hati-hati bah'a ketebalan meneropong drum tidak menyediakan lebih atau kurang

    perlindungan dari gudang drum.

    ntuk produk obat, studi stabilitas akan dilakukan dalam sistem penutupan kontainer

    diusulkan untuk pemasaran.

    7.;.; Spesifikasi

    Spesifikasi perlu ditetapkan untuk bahan obat dan produk obat dalam rangka

    untuk menentukan kualitas %at obat atau produk obat melalui serangkaian

    analitik prosedur yang mencakup fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi

    atribut. Aambahan rincian spesifikasi tetapkan untuk %at obat dan

    produk obat dapat ditemukan dalam pedoman 30H =B* dan =B8. $riteria penerimaan

    harus ditetapkan berdasarkan data yang diperoleh untuk bahan yang digunakan dalam pra-

    klinis dan

    studi klinis. kriteria penerimaan yang berbeda dapat ditetapkan untuk tujuan rilis dan

    stabilitas.

    5amun, spesifikasi *S peraturan dianggap stabilitas

    spesifikasi.

    ntuk kotoran, spesifikasi untuk kotoran indi!idu dan total harus diatur. Hal ini

    merekomendasikan bah'a data numerik dilaporkan bagi indi!idu dikenal dan tidak dikenal4

    dan total kotoran di tempat sesuai atau sesuai.3nformasi rinci dibahas

    lebih lanjut dalam =7* dan =78. ntuk pengujian stabilitas produk obat, kenajisan

    Spesifikasi ditetapkan hanya untuk produk degradasi.

    7.;.< Pengujian &rekuensi

    Pedoman ini merekomendasikan bah'a tes akan dilakukan setiap 7 bulan selama

    tahun pertama, setiap B bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelahnya. 3tu

    menunjukkan bah'a minimal tiga titik 'aktu termasuk a'al dan akhir

    'aktu poin4 diperlukan untuk dipercepat dan titik 'aktu empat untuk intermediate

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    22/225

    kondisi.

    8erdasarkan pedoman, titik 'aktu yang tercantum dalam Aabel 7.2 dianjurkan untuk

    digunakan sebagai titik tarik untuk studi stabilitas.Stabilitas-metode yang menunjukkan juga

    diperlukan. (auh lebih diskusi tentang pengembangan dan !alidasi stabilityindicating

    etode ini disediakan dalam bab-bab selanjutnya.

    7.;.B Penyimpanan $ondisi

    8anyak upaya dalam proses 30H adalah mengharmonisasikan satu set kondisi penyimpanan

    yang

    diterima di Mona 3 dan Mona 33. $ombinasi suhu dan kelembaban

    diperlukan untuk menge!aluasi stabilitas %at obat atau produk obat. )ipercepat

    dan intermediate kondisi, jika tersedia, juga digunakan untuk menge!aluasi dampak

    jangka pendek kunjungan. Selain itu, pedoman juga mendefinisikan kisaran temperatur

    dan kelembaban kondisi untuk mengontrol ruang penyimpananC uangan

    suhu harus dikontrol dalam 'aktu 2 G 0, dan kelembaban dikontrol dalam

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    23/225

    spesifikasi. ntuk aplikasi obat baru, bagaimanapun, ini mungkin sulit karena

    kemungkinan besar degradants belum teridentifikasi.

    8erikutnya dalam daftar adalah perubahan signifikan dalam properti fisik dari produk obat.

    pengujian fisik adalah subyektif dan mungkin sulit untuk ditentukan. )isarankan

    bah'a seperangkat standar yang tersedia untuk tujuan perbandingan. Sebuah Pantone

    bagan 'arna dapat digunakan untuk membandingkan 'arna bahan yang diuji. Pelatihan

    penting bagi analis untuk melakukan pengujian secara konsisten mungkin. 8erikutnya akan

    tes pH, berlaku terutama untuk solusi dan, akhirnya, pembubaran tes untuk padat

    dosis bentuk atau bentuk suspensi dosis. 3nformasi lebih lanjut tentang jenis

    pengujian dapat ditemukan pada 8ab 19.

    (ika data B-bulan pada kondisi dipercepat tidak memenuhi spesifikasi suhu kamar,

    sampel pada kondisi intermediate disimpan sampai 12 bulan akan diuji. 3ni

    data akan disampaikan dalam 5)*. )isarankan bah'a hingga ; titik 'aktu akan

    diuji untuk sampel yang disimpan pada kondisi ini.

    ntuk cairan disimpan dalam 'adah semi-permeabel, 30H kondisi tercatat di

    Aabel 7.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    24/225

    perubahan pada kondisi akselerasi dari batch primer dan sampel intermediate

    kondisi harus diuji, maka contoh kondisi intermediate tiga

    batch produksi juga harus diuji.

    7.;.? !aluasi )ata

    =1* 24 menunjukkan bah'a e!aluasi data harus dilakukan untuk batch pengiriman. 30H

    =1 pedoman memberikan rincian lebih lanjut tentang topik ini dan dibahas lebih lanjut

    dalam

    8ab 17. Pedoman juga menekankan bah'a tidak ada analisis statistik formal

    diperlukan jika data menunjukkan penurunan sedikit atau !ariabilitas sedikit. Sebuah

    pembenaran kelalaian

    diperlukan untuk menunjukkan bah'a kumpulan data tetap dalam keragaman metode dan

    tidak menunjukkan

    tren tertentu melalui 'aktu.

    7.< Studi Stabilitas $husus

    7.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    25/225

    dapat digunakan setelah

    'adah dibuka, seperti di jenis multi-dosis dari produk atau produk yang

    harus dilarutkan sebelum digunakan. Persyaratan ini terdaftar di c+P serta

    di ropa Pedoman "1

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    26/225

    otoritas yang diperlukan stabilitas studi pengujian yang akan dilakukan di batas atas

    rekomendasi penyimpanan diberi label, misalnya, produk berlabel Store ba'ah

    79 G 0 harus diuji pada 79 G 0. $etika J+ 30H mulai membahas standar umum

    untuk pengujian stabilitas, butuh beberapa kali pertemuan para ahli sebelum regulator

    menerima kenyataan bah'a %at atau produk yang stabil di 2< G 0 jangka panjang4 dan

    ;9 G 0 akselerasi4 dapat diberi label Simpan di ba'ah 79 G 0. )alam paragraf berikut,

    konsep $A dijelaskan secara rinci.

    7.B.1 )efinisi

    Ahe$A termasuk konstanta laju reaksi dalam e!aluasi dampak panas

    pada produk farmasi. )efinisi yang cocok $A adalah sebagai berikutC

    $A adalah suhu yang sesuai dengan efek dari 'aktu-suhu tertentu

    distribusi pada kinetika reaksi kimia.

    Ahe$A memungkinkan menghitung dampak fluktuasi suhu pada kimia

    degradasi suatu %at dalam suatu produk tertentu "1:#.

    7.B.2 Perhitungan

    $A ini dapat dihitung dengan menggunakan rumus yang dikembangkan oleh Haynes

    berdasarkan

    persamaan *rrhenius "1?#.

    $A Q a

    -ln

    e-a R A1 e-a R A2 R R R

    n

    7.14

    $A Q ean Suhu "$ G# $inetic

    a Q *kti!asi energi "k( mol#

    Q ni!ersal gas konstan Q ?,71; "( G kmol#

    A Q Suhu "$ G#

    n Q (umlah titik 'aktu

    a energi akti!asi diasumsikan ?7,1;; k( mol. 5ilai ini, yang

    direkomendasikan di Pharmacopeia *S "1L#, telah diturunkan dari e!aluasi dipublikasikan

    data untuk lebih dari 199 %at kimia, yaitu molekul kecil yang

    umum digunakan sebagai bahan aktif dalam produk farmasi, dan menghitung

    berarti. (ika layak, dan pasti dalam hal produk biologi bioteknologi, disarankan

    untuk menggunakan energi akti!asi yang sebenarnya ditemukan %at tertentu bukan

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    27/225

    nilai mean. nergi akti!asi sebenarnya dapat diturunkan dengan menghitung mencegat

    dari plot *rrhenius dengan sumbu y-"1:#.

    nergi akti!asi a diasumsikan ?7,1;; k( mol4 dibagi oleh uni!ersal

    gas konstan 9.99?71;72 k( mol $ G4C

    a Q 19999,9LB22 "G $-1# 7.24

    Hasilnya kemudian dibagi dengan suhu An diukur dalam derajat $el!in4 untuk

    mendapatkan fn faktor untuk masing-masing n timepointC

    fn Q e-19999.9LB22An 7.74

    Setelah itu, jumlah hasil indi!idu untuk jangka 'aktu yang ditetapkan dibagi

    dengan n, jumlah timepoints digunakan.

    &n Q f1 f2R R Rfn4/n 7.;4

    Ahen the $A "G$# for a defined time period is achie!ed by calculating the

    negati!e natural logarithm of the abo!e result using the follo'ing eTuationC

    $A Q 19999.9LB22/Uln&n4 7.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    28/225

    ong-term stability testing for countries in 0limatic Mones 33 is recommended to

    be conducted at 2

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    29/225

    $A Q 2B,: G 0 dalam 2; jam digunakan selama ; bulan $A Q 71,9 G 0 dalam 2; jam

    digunakan selama 2 bulan

    Suhu harian dari Oktober sampai aret Hasil

    12 G 0 selama B jam Aahunan $A Q 2;,7 G 0 dalam 12 bulan

    1< G 0 selama B jam

    29 G 0 selama B jam

    1? G 0 selama B jam

    $A Q 1B,? G 0 dalam 2; jam digunakan untuk B bulan

    0ontoh dengan suhu tahunan rata-rata 21,? G 0 memenuhi kriteria

    3klim Mona 33, dengan kata lain, rata-rata suhu tahunan diukur di tempat terbuka

    udara tidak lebih dari 22 G 0. Oleh karena itu, perhitungan ini menunjukkan bah'a pengujian

    jangka panjang

    di 2< 2 G 0 tidak mencakup fluktuasi suhu di atas 79 X 0 G yang terjadi selama panas

    musim panas hari. 3ni suhu yang lebih tinggi dikompensasi oleh suhu yang lebih rendah

    di malam hari dan di musim dingin.

    7.B.7.7 Suhu &luktuasi Mona 3> 3klim

    (angka panjang stabilitas pengujian untuk negara-negara di Mona 3> 3klim dianjurkan untuk

    dilakukan pada 79 G 0B, fluktuasi suhu berikut ini diasumsikan

    dalam rangka untuk mengetahui apakah pengujian jangka panjang pada 79 2 G 0 berlaku

    untuk menguji

    pengaruh suhu penyimpanan terhadap stabilitas %at atau produk

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    30/225

    Aabel 7.L4.

    0ontoh dengan suhu tahunan rata-rata 2?,B G 0 memenuhi kriteria

    3klim Mona 3>, dengan kata lain, rata-rata suhu tahunan diukur di tempat terbuka

    udara lebih tinggi dari 22 G 0. )alam contoh ini, pengujian jangka panjang pada 79 2 G 0

    tidak menutupi

    fluktuasi suhu di atas 79 X 0 G yang terjadi selama musim panas seperti ini

    suhu yang lebih tinggi dikompensasi dengan suhu yang lebih rendah di malam hari dan di

    musim dingin.

    Aabel 7.L fluktuasi Suhu di 'ilayah di Mona 3> 3klim

    Suhu harian di musim semi dan musim gugur suhu harian di musim panas

    2B G 0 selama B 0 2B jam G selama B jam

    2? G 0 selama B 0 2? jam G selama B jam

    72 G 0 selama B jam 7< G 0 selama B jam

    79 G 0 selama B 0 72 jam G selama B jam

    $A Q 2L,7 G 0 dalam 2; jam digunakan selama ; bulan $A Q 79,L G 0 dalam 2; jam

    digunakan selama ; bulan

    Suhu harian di musim dingin Hasil

    22 G 0 selama B jam Aahunan $A Q 2L,2 G 0 dalam 12 bulan

    2B G 0 selama B jam

    79 G 0 selama B jam

    2? G 0 selama B jam

    $A Q 2:,9 G 0 dalam 2; jam digunakan selama ; bulan

    ntuk menggambarkan, salah satu kota terpanas di dunia dapat die!aluasi, yaitu 8aghdad,

    3rak, dimana suhu rata-rata pada bulan (uli maksimum mencapai ;;,< G 0, tetapi

    $A di 12months masih hanya 2?,: G 0. +ambar 7.2 menunjukkan rata-rata suhu harian

    untuk setiap bulan di 8aghdad, 3rak.

    8erarti suhu di 8aghdad pada bulan (uliC

    Pada 99C99 A0 Q 2L,7 G 0

    Pada 9BC99 A0 Q 7B,: G 0

    Pada 12C99 A0 Q ;;,< G 0

    Pada 1?C99 A0 Q 7

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    31/225

    $A dalam 12 bulan Q 2?,: G 0

    Sebagai hasilnya dapat dilihat bah'a dampak dari energi kinetik total substansi

    atau produk di sebuah kota panas di iklim Mona 3> selama 12 bulan kurang stres dari

    energi kinetik total 79 G 0 selama periode 'aktu yang sama. (angka panjang pengujian di 79 G

    0

    Oleh karena itu, cukup untuk menguji stabilitas %at atau produk dimaksudkan untuk

    dipasarkan di negara-negara yang terletak di Mona 3klim 333 atau 3>.

    7.B.; Suhu Jisata

    Seperti dijelaskan dalam 30H =1*, selain untuk studi stabilitas jangka panjang, dipercepat

    studi dapat digunakan untuk menilai efek kimia jangka panjang di non-accelerated

    kondisi, dan untuk menge!aluasi pengaruh jangka pendek 'isata luar label

    kondisi penyimpanan seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman. Suatu %at atau produk

    yang stabil pada kondisi dipercepat, misalnya pada ;9 G 0:< HI selama B bulan,

    tidak akan rusak oleh fluktuasi suhu di atas 79 G 0 atau dengan jangka pendek

    kunjungan.

    SP merekomendasikan pemantauan suhu selama penyimpanan dan pengiriman,

    dan perhitungan $A untuk jangka 'aktu yang ditetapkan, memfasilitasi penilaian

    dampak dari kunjungan suhu terhadap stabilitas %at dan produk.

    7.B.< $eterbatasan

    Pendekatan Ahe$A memiliki beberapa keterbatasan yang harus diamati ketika dampak

    suhu terhadap stabilitas %at atau produk sedang die!aluasi. Fang paling

    pembatasan penting adalah fakta bah'a $A hanya mencakup degradasi kimia. obat *

    substansi dan khususnya produk farmasi juga harus memenuhi kualitas lain

    parameter dalam kriteria penerimaan tertentu sepanjang hidup rak-nya. $has

    contoh adalah supositoria yang tidak boleh diangkut atau disimpan di atas

    79 G 0, atau produk seperti monohydrate siklofosfamid, yang meleleh pada ;L,< G 0 dan

    bebas larut dalam air. Penyimpanan jangka pendek di atas

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    32/225

    adalah penting untuk memba'a obat baru untuk pasien. )idirikan pada tahun 1LL9, 30H

    telah

    memimpin industri dan upaya regulasi untuk meningkatkan efisiensi persyaratan stabilitas

    dari berkembang untuk mendaftarkan produk obat-obatan baru. elalui bab ini,

    kami telah memperkenalkan proses 30H, sejarah dan prestasi. $ami juga

    30H ditinjau stabilitas terkait beberapa panduan yang mengatur program stabilitas

    untuk mendukung produk obat kedalu'arsa.

    8ab A

    yang merupakan fungsi dari bahan kemasan, ketebalan paket d4, maka

    luas permukaan dari paket S*4, dan perbedaan antara kelembaban relatif

    dalam Hint4 dan kelembaban relatif luar Hout4 kemasan seperti yang ditunjukkan dalam

    Persamaan B.174C

    kmoisture Q >A S* ` Hint - He/t `4 d B.174

    Sebagai perbedaan kelembaban antara lingkungan internal dan eksternal

    menjadi lebih dekat, tingkat kelembaban transfer melambat. Sebagai transfer kelembaban ke

    atau

    keluar dari kemasan, kelembaban relatif di dalam kemasan akan menyesuaikan berdasarkan

    kelembaban penyerapan isoterm untuk produk *P3 dan massa total. Sebagai kelembaban

    tingkat di dalam perubahan paket, laju degradasi kimia akan berubah untuk

    *P3 berdasarkan Persamaan B.124. $arena itu, satu kadang-kadang dapat melihat berbagai

    kestabilan kimia dalam kemasan sebagai fungsi dari jumlah bentuk sediaan misalnya,

    tablet atau kapsul4 di dalam kemasan. Salah satu cara untuk mengendalikan kelembaban

    relatif

    dalam kemasan botol adalah menambahkan 8ahan encetak Aekstil biasanya silika gel4.

    8ahan encetak Aekstil adalah

    bahan-bahan yang memiliki nilai kelembaban isoterm tinggi seperti yang mereka

    mempertahankan relatif

    kelembaban relatif rendah di dalam botol.

    permeabilitas Oksigen mengikuti tren serupa dalam kemasan, untuk kelembaban. )alam hal

    ini

    kasus, kebanyakan sistem yang dikemas dengan kadar oksigen sekitar seperti bah'a tidak

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    81/225

    ada

    permeasi oksigen kecuali ada deplesi oksigen yang signifikan di dalam kemasan.

    )emikian pula untuk 8ahan encetak Aekstil, oksigen absorber biasanya bubuk besi4 dapat

    mempertahankan

    tingkat rendah oksigen dalam kemasan.

    bahan kimia eachable dan sari dalam kemasan umumnya lebih besar perhatian

    untuk bentuk sediaan cair daripada padat, karena kemampuan kontak langsung cair

    untuk secara bertahap menyebabkan bahan kimia untuk bermigrasi ke dalam larutan.

    mumnya, %at kimia yang

    bisa transfer ke solusi termasuk monomer sisa, plastici%ers, antioksidan, pe'arna,

    pengubah reologi, karet !ulkanisir agen, accelerants, dan aditif lainnya.

    /tractables ini bisa membahayakan diri mereka misalnya, memiliki efek beracun4,

    atau mengacaukan sebuah *P3 kimia'i atau fisik. 3ni transfer kotoran ke *P3

    solusi dengan tingkat yang umumnya bergantung pada temperatur. Pencucian akan sering

    mengikuti ketergantungan eksponensial dengan suhu timbal balik yaitu, sebuah *rrhenius

    hubungan4, dengan diskontinuitas pada setiap kemasan transisi fase misalnya, meleleh,

    transisi gelas4. $arena itu, studi penuaan dipercepat harus menggunakan suhu

    ba'ah transisi tersebut untuk memprediksi perilaku ambien.

    B.: Penutup $omentar

    ak-hidup produk farmasi diatur berdasarkan 'aktuyang ada

    kecil kemungkinan bah'a bahaya akan datang kepasien, apakah karena degradasi beracun

    produk atau karena kehilangan potensi *P3. ntukmengatur 'aktu ini, pertimbangan diberika

    n untuk

    baik proses degradasi kimia dan perubahan-perubahan fisik dalam dosis

    formulir dengan 'aktu. enggunakan

    studi stabilitasdengan mempercepat kondisi, dimungkinkan

    untuk menentukan kehidupan rak-produk farmasitanpa harus menunggu

    degradasi real-time seluruh terjadi. $adang-kadangbijaksana untuk memantau secara realtime

    sebagai konfirmasi dari proses stabilitas dipercepat, namun dengan konser!atif

    penggunaan statistik, data real time harusmemungkinkan perpanjangan rak-hidup, daripada

    memperpendek periode ini memerlukan 'aktusetelah pengenalan produk.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    82/225

    8ab :

    Pengembangan etode Stabilitas enunjukkan

    *bstrak e!aluasi studi stabilitas kimia obat-obatan molekul kecil

    terutama mengandalkan pada ketersediaan pemisahan kromatografi atau lainnya

    uji mampu memisahkan dan mengukur pengotor utama dan degradasi

    produk. Sebuah pendekatan bertahap untuk pengembangan stabilitas-yang menunjukkan

    HP0

    metode, konsisten dengan pedoman peraturan saat ini, diuraikan. Praktis rekomendasi

    disediakan untuk mengembangkan protokol degradasi paksa pada setiap

    tahap perkembangan obat dan menghindari jebakan umum yang mungkin membingungkan

    data

    interpretasi. Pertimbangan diberikan untuk kasus-kasus khusus seperti obat stereoisomeric,

    polimorf, dan produk kombinasi obat.

    :.1 Pendahuluan

    $ualitas analisis data yang dihasilkan pada sampel stabilitas sangat penting untuk

    keberhasilan

    penyelesaian studi stabilitas dan kemampuan untuk menarik kesimpulan yang tepat

    tentang stabilitas produk yang diuji "1#. $arena tujuan

    studi stabilitas untuk memonitor kemungkinan perubahan produk atau bahan dari 'aktu ke

    'aktu

    dan pada kondisi penyimpanan yang berbeda, diharapkan bah'a semua metode analisis yang

    digunakan

    dalam penelitian harus menunjukkan stabilitas-dan bah'a hanya mereka yang benar-benar

    metode

    menunjukkan stabilitas-harus digunakan. )engan menggunakan definisi yang luas, metode

    apapun dari

    [-ray difraksi serbuk [P)4 metode yang digunakan untuk memantau perubahan kristal

    formulir ini untuk metode pelarutan digunakan untuk menge!aluasi perubahan dalam tingkat

    pembebasan dapat

    dianggap stabilitas-menunjukkan jika menunjukkan bah'a hal itu dipercaya bisa mendeteksi

    khusus fisika-kimia perubahan produk bahan yang bersangkutan. 5amun, untuk

    produk farmasi tradisional, telah menjadi biasa untuk cadangan istilah

    stabilitas-menunjukkan untuk menggambarkan metode secara umum metode kromatografi4

    digunakan untuk mendeteksi degradasi kimia dari bahan obat atau produk obat. 3ni juga

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    83/225

    sudut pandang yang diambil dalam penulisan bab ini.Harus dicatat di sini bah'a ini bukan

    kasus biologis. 3nternational0onference pada Harmonisasi 30H4 pedoman =

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    84/225

    metode kromatografi a'al mungkin tidak die!aluasi untuk mereka-yang menunjukkan

    stabilitas

    kemampuan. Sebuah pendekatan bertahap untuk pengembangan metode, di mana !ersi

    berikutnya

    metode membangun pengetahuan yang dikembangkan sebelumnya, dianjurkan. Ahe

    gagasan S3 juga sangat terkait dengan !alidasi metode dan demonstrasi

    aspek stabilitas-yang menunjukkan metode ketidakmurnian yang digunakan untuk dukungan

    jangka panjang

    stabilitas studi studi stabilitas registrational4 adalah bagian penting dari !alidasi

    protokol.

    :.2 30H Pedoman dan ainnya Jorld'ide Peraturan

    Pedoman Pharmacopeias untuk Pengembangan etode

    dan >alidasi

    Sejumlah panduan telah diterbitkan yang membahas secara langsung atau tidak langsung

    kebutuhan S3s dan studi degradasi paksa. 8eberapa pedoman ini dibahas

    di sini. Aabel :.1 merangkum referensi dibuat dalam pedoman 30H "2-L#, ke

    pengertian tentang S3 atau degradasi paksa. Aabel :.2 merangkum referensi dibuat untuk

    S3 dan degradasi paksa dalam pedoman lain atau Pharmacopeia.

    :.7 Studi )egradasi Paksa

    Studi degradasi paksa biasanya melibatkan paparan sampel representatif

    bahan obat atau produk obat dengan kondisi stres yang rele!an cahaya, panas,

    kelembaban, asam basa hidrolisis, dan oksidasi. Percobaan ini memainkan penting

    berperan dalam proses pengembangan obat. Hasil studi degradasi paksa dapat

    memfasilitasi pengembangan S3, rancangan obat formulasi, seleksi kondisi penyimpanan

    dan kemasan, pemahaman yang lebih baik tentang ke'ajiban potensial dari molekul obat

    kimia, dan penyelesaian masalah stabilitas terkait "19-17#.

    eskipun bimbingan &)* "1;# dan 30H pedoman "2-L#, memberikan definisi yang berguna

    dan komentar umum tentang studi dipaksa degradasi, arah mereka mengenai

    ruang lingkup, 'aktu, dan praktik terbaik adalah sangat umum dan kurang detil.

    Sebuah studi pembandingan dilakukan untuk sur!ei praktek degradasi paksa di

    beberapa perusahaan farmasi "1

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    85/225

    8agian ini berfungsi untuk menggambarkan peran penting dari studi degradasi paksa

    dengan menggambarkan praktek umum yang digunakan oleh industri. incian termasuk

    studi umum protokol, deskripsi percobaan yang dibutuhkan untuk bahan obat dan

    produk obat, kondisi uji spesifik, dan 'aktu disarankan untuk melakukan

    relatif terhadap tahap pengembangan obat studi.

    :.7.1 Pendekatan ksperimental Studi )egradasi Paksa

    :.7.1.1 Aimeline untuk elakukan Studi

    eskipun 30H panduan membuat tidak menyebut tentang persyaratan peraturan untuk

    dipaksa

    degradasi studi di Aahap 3 atau Aahap 33 pembangunan, mulai dipaksa degradasi

    percobaan pada tahap a'al sangat dianjurkan. *da alasan baik untuk

    memulai studi degradasi paksa pada %at obat di Aahap 3. Fang paling penting

    alasannya adalah untuk mendukung pengembangan metode a'al yang akan

    sangat diskriminatif karena kemampuannya untuk mendeteksi kebanyakan jika tidak semua

    potensi

    degradasi produk. etode tersebut akan memiliki stabilitas-yang menunjukkan kekuasaan

    dan

    hanya akan memerlukan !alidasi minimal pada tahap ini. *lasan lain adalah untuk lebih

    lanjut

    memahami jalur degradasi dan mekanisme yang terjadi dalam substansi obat

    dan obat product.* pemahaman yang baik tentang degradasi a'al dalam pembangunan

    menghindari

    harus mengubah metode dalam tahap perkembangan selanjutnya, harus stabilitas isu

    timbul, perubahan yang mungkin akan memerlukan studi menjembatani luas. Hasil ini

    dalam transisi mulus antara fase pembangunan.Selama transisi ke &ase

    338, baru atau tambahan studi degradasi paksa mungkin diperlukan, tergantung pada

    berikutnya perubahan pada proses atau formulasi.*khirnya, ketika proses sintetis

    dan formulasi terkunci, hanya sebelum memulai studi registrational obat

    produk substansi dan obat, kerja paksa degradasi diulang sebagai bagian dari

    registrational !alidasi metode analisis. eskipun ada alasan-alasan yang baik untuk

    memulai studi degradasi paksa a'al, melakukannya membutuhkan material dan 'aktu yang

    mungkin tidak tersedia dalam pengembangan a'al, dan itu benar-benar diterima dari

    sudut pandang peraturan untuk menunda percobaan ini sampai setelah a'al klinis

    penilaian. Paksa degradasi studi pada substansi obat dan produk obat-obatan harus

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    86/225

    diselesaikan sebelum studi stabilitas registrational dan itu akan berguna untuk memiliki

    diidentifikasi utama degradants oleh 'aktu "1B, 1:#.Singkatnya, keputusan untuk memulai

    dipaksa degradasi a'al atau akhir dalam pembangunan merupakan salah satu yang harus

    didorong oleh

    penilaian risiko kualitas dan tergantung, antara faktor-faktor lain, pada kimia dari

    molekul adanya gugus labil4, pendekatan formulasi cairan !s padat4,

    ketersediaan bahan, dan prioritas portofolio.

    :.7.1.2 Studi Protokol

    Sebuah protokol umum untuk melakukan studi degradasi paksa, ditunjukkan pada Aabel :.7,

    diatur menurut jenis bahan tes %at obat, padat atau cair

    obat produk4 dan jenis degradasi hidrolisis, oksidasi, dll4 Hal ini pada dasarnya

    berdasarkan protokol yang dijelaskan dalam Aersedia 8imbingan dan Praktik Aerbaik

    )ipaksa elakukan Studi )egradasi "11#, dengan beberapa penambahan didasarkan pada

    lain

    publikasi "1?-29# dan pengalaman penulis.

    :.7.1.7 $ondisi untuk Pengujian Stress

    parameter khusus untuk stress testing substansi obat dan produk obat yang akan ditampilkan

    pada Aabel :.; dan :.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    87/225

    dapat membantu

    meningkatkan degradasi bila perlu. Aambahan rekomendasi untuk persiapan

    dari sampel menekankan ikuti.

    *sam dan Hidrolisis )asar Mat narkoba di Solusi

    mumnya, degradasi hidrolisis dilakukan menggunakan larutan H0l dan 5aOH sebagai

    ditunjukkan pada Aabel :.;. (ika senya'a ini kurang larut dalam air, pelarut organik co-

    dapat digunakan dalam kombinasi dengan asam atau basa. Pelarut organik yang telah

    umum digunakan untuk studi stress-testing dibahas dalam 8agian :.7.2.7. Stres

    biasanya pertama dimulai pada suhu kamar, jika tidak terjadi degradasi, yang ditinggikan

    suhu diterapkan * asam!aleric a%obis-cyan4, dan *P)

    a%obis metil dihidroklorida propionamidine4 merupakan pilihan yang lebih

    baik untuk oksidasi

    studi, tetapi kurang umum digunakan. erekaumumnya lebih selektif daripada peroksida

    dan dapat digunakan untuk mengkonfirmasi ataumembatalkan hasil peroksida. Fang sesuai

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    88/225

    suhu untuk reaksi adalah ;9 G 0. Pengujian mungkindihentikan degradasi setelah

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    89/225

    8entuk fisik *P3 dapat mempengaruhi stabilitas fisik dan kimia.

    stabilitas fisik berada di luar lingkup dari bab ini, tetapi potensi kimia

    stabilitas perbedaan antara polimorf studi menunjukkan bah'a degradasi paksa

    Hanya mereka yang dilakukan di solid state4 harus diulang saat baru

    bentuk polimorfik yang maju setiap saat selama pengembangan. *nehnya, hal ini

    tidak langsung dibahas dalam peraturan tetapi hanya menyentuh pada dalam petunjuk &)*

    untuk industri di *5)* "2

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    90/225

    :.7.2.< $arakterisasi )egradants

    jalur degradasi Primer perlu ditetapkan sebagai bagian dari karakterisasi penuh

    %at obat baru. )alam prakteknya, degradants primer yang diperoleh dalam stres

    kondisi sering diidentifikasi. $eputusan untuk mengisolasi dan atau ciri degradasi

    produk harus didasarkan terutama pada hasil yang diperoleh dari stabilitas formal

    studi tentang substansi obat dan produk obat bila memungkinkan. Hanya puncak yang

    terjadi pada atau di atas ambang batas identifikasi 30H dari studi stabilitas formal

    substansi obat dan produk obat perlu diidentifikasi.

    :.; Stabilitas enunjukkan Pengembangan etode HP0

    Seperti dijelaskan dalam pendahuluan, definisi yang diterima sebuah S3 untuk tradisional

    olekul kecil4 farmasi adalah pemisahan atau lainnya4 kromatografi

    metode, mampu memisahkan degradants dilaporkan dihasilkan pada saat penyimpanan

    jangka panjang

    produk. Secara tradisional, kualitas stabilitas-yang menunjukkan dari themethod ini

    ditunjukkan

    dengan menggunakan contoh atau sampel menekankan stabilitas jangka panjang. (ika metode

    tunggal

    akan digunakan untuk pengendalian kualitas dan stabilitas *P3, metode ini juga harus

    dapat kotoran yang terkait proses terpisah. Stress testing bukan hanya jalan

    tersedia untuk menge!aluasi !aliditas metode untuk penentuan stabilitas. $etika

    tersedia, sampel berusia alami atau sampel terdegradasi lain mungkin lebih representatif

    degradasi produk tersebut "2L#.

    Sebuah pencarian literatur untuk menunjukkan stabilitas-metode tersebut akan memba'a

    ratusan hits,

    kromatografi sebagian besar metode untuk analisis obat tertentu atau produk obat.

    *nalisis mendalam dari publikasi ini, diterbitkan sebagai tinjauan kritis di

    2992 "79#, menunjukkan bah'a klaim stabilitas-kemampuan tidak selalu menunjukkan

    juga mendirikan dan bah'a pendekatan untuk pengembangan metode sangat ber!ariasi. Ahe

    penulis mengusulkan pendekatan lima langkah untuk mengembangkan S3 yang akan

    memenuhi peraturan

    "?, L#. )alam analisis mereka, banyak metode yang diklaim dipublikasikan

    akan stabilitas-yang menunjukkan jatuh pendek dari pertemuan tersebut peraturan saat ini

    dengan melakukan tidak

    stress testing atau pengujian tegangan pada hanya beberapa dari conditions.ethods

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    91/225

    direkomendasikan diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir, bagaimanapun, tampaknya

    sebagian besar mengikuti pedoman 30H dengan

    protokol umum stress testing untuk asam dan hidrolisis basa, oksidasi, dan cahaya

    dan panas stres.

    :.;.1 uang ingkup etode

    Seperti yang dipetakan pada +ambar. :.2 ada beberapa langkah yang jelas yang berlaku

    umum "1L, 29, 71# dalam

    mengembangkan suatu S3. angkah penting pertama andmost adalah untuk

    mempertimbangkan apa tujuan

    dan digunakan metode ini. 8agian ini membahas perkembangan

    S3s secara sistematis, dengan membangun pengetahuan akumulasi seluruh

    pengembangan obat.

    S3s mungkin diperlukan pada tahap pembangunan yang berbeda dan tujuan

    etode pada berbagai tahap ini adalah suatu pertimbangan penting. Seperti dijelaskan

    sebelumnya

    tidak mutlak diperlukan, 'alaupun sering mungkin bermanfaat, untuk melakukan

    S3 luas pembangunan di tahap a'al pengembangan obat. Sebagai proyek

    mengembangkan dan jalur sintesis dan degradasi menjadi lebih dimengerti, lebih lanjut

    metode pengembangan harus dilakukan. *khirnya, untuk studi stabilitas formal

    perkembangan yang lebih kasar harus memulai saat untuk tujuan pengajuan. Pada a'al

    tahap, metode perlu memiliki gradien yang luas karena kotoran degradants dari

    senya'a mungkin tidak dikenal dan dapat mengubah dengan perubahan rute sintetis, bentuk

    atau dosis formulasi. Studi stabilitas 35) melayani peranan penting dalam pembangunan

    pengumpulan data serta mendukung e!aluasi klinis. etode perbaikan

    +ambar. :.2 Stabilitas-proses yang menunjukkan metode pengembangan Auning

    selekti!itas4 yang diharapkan sebagai kimia yang berkembang dan formulasi dimulai.

    Pada tahap selanjutnya dalam pengembangan studi formal stabilitas jangka-panjang yang

    dirancang untuk

    bisa konfirmasi di alam dengan peneliti yang sudah memiliki pemahaman yang baik

    dari kotoran degradants diharapkan terbentuk pada jumlah yang signifikan. (uga, praktis

    pengalaman dengan metode ini, bersama dengan metode pengembangan lebih lanjut

    memungkinkan lebih

    subjektif 'a'asan tentang kenajisan dikenal profil degradant.

    :.;.2 Persyaratan *'al

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    92/225

    :.;.2.1 Sampel )iperlukan untuk Pengembangan etode

    Per'akilan sampel dari proses sintetik dengan kotoran yang diperkaya misalnya,

    ibu minuman keras atau campuran reaksi4 dan intermediet indi!idu, jika tersedia, yang

    diperlukan untuk memulai pengembangan metode selektif. (ika kotoran dapat

    diperoleh indi!idu melalui isolasi atau sesuai ditandai dari solusi

    campuran mereka dapat berfungsi sebagai penanda untuk identifikasi positif. ain sampel

    dari

    mentah batch yang belum mengalami kristalisasi akhir, atau batch lainnya

    mengandung sejumlah besar kotoran proses-terkait, juga berguna dalam pengujian

    keluar metode. Sebuah koktail dari kotoran dan koktail dari degradants kunci akan

    memungkinkan dimulainya metode pengembangan.

    :.;.2.2 &isiko-kimia Properties dari 5arkoba

    3nformasi tentang senya'a dan potensial4 formulasi sangat penting dalam membantu

    untuk membingkai pengembangan metode, terutama untuk menentukan apakah HP0 >

    sesuai bab ini mengasumsikan bah'a akan terjadi4, untuk memilih pengencer dan

    mode kromatografi. ungkin ada latar belakang informasi yang signifikan telah

    tersedia dari penemuan sebelumnya laporan pengembangan ilmu'an atau pengalaman. Hal

    ini

    sangat dianjurkan untuk berkonsultasi dengan orang-orang ini dan literatur. )alam beberapa

    kasus degradasi

    penelitian telah telah dilakukan, meskipun dengan tujuan yang berbeda seperti

    prenomination

    senya'a pemutaran atau pekerjaan pengembangan eksplorasi4 tetapi mereka mungkin

    berguna dalam memilih kondisi dari studi stres atau mungkin dalam pengajuan

    mekanisme degradasi.

    :.;.2.7 Pengaruh $elompok &ungsional

    8eberapa tingkat pemahaman struktural senya'a, terutama fungsional

    kelompok ini yang mungkin mengalami transformasi kimia, adalah penting. Aabel :.B

    )itampilkan pada 8agian :.7.1.74 merangkum reaksi degradasi diharapkan untuk

    serangkaian

    umum kelompok.

    informasi berharga lainnya termasuk p$a, kur!a pH kelarutan, kelarutan dalam

    pelarut umum, dan log P. ereka memberi 'a'asan yang berharga dalam kelarutan dan

    kemungkinan

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    93/225

    pengaturan struktural dalam larutan. ereka juga memandu pemilihan kromatografi

    kondisi, termasuk pH fase gerak dan pilihan pengubah organik.

    emiliki pH aZ fase buffered mobile 1,< unit dari p$a-nya untuk menghindari negara

    ionisasi campuran4 umumnya diterima, meskipun kolom yang lebih baik

    kinerja selekti!itas mungkin pada pH mendekati p$a tersebut. (uga karena pertimbangan

    p$a dari kemungkinan kotoran degradants harus diambil.

    :.;.2.; Struktur Aerkait

    8ahkan untuk entitas obat baru, banyak pemahaman di daerah ini dapat diperoleh

    dari bro'sing literatur melihat senya'a yang serupa yang mungkin atau mungkin

    tidak telah digunakan dalam pengembangan obat "72, 77#. Sebuah contoh yang baik dari hal

    ini adalah

    7-hidroksi-7-metil-glutaryl H+4 senya'a yang memiliki sisi kelompok-common

    yang mengalami kimia sama dengan lactoni%ation dan oksidasi, seperti digambarkan

    di koran et al Pasha. "7;#. $ecil perubahan struktur kimia, apakah

    tulang punggung atau kelompok fungsional, dapat memiliki efek mendalam pada reakti!itas

    sehingga apapun

    informasi tentang senya'a yang terkait harus selalu digunakan sebagai pedoman saja dan

    bukan sebagai

    ekstrapolasi.

    :.;.7 etode Pendekatan Pengembangan

    :.;.7.1 Stabilitas-enunjukkan $ondisi $romatografi

    Prinsip-prinsip pembangunan metoda kromatografi, termasuk panjang gelombang, pengencer,

    kolom dan seleksi fase gerak, telah dibahas dalam sejumlah kromatografi

    buku. ayar pelarut dan kolom yang efektif, dengan sampel yang rele!an, tidak bisa

    dilebih-lebihkan sebagai landasan yang berharga untuk metode pengembangan "7

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    94/225

    kesempatan untuk mendeteksi puncak eluting terlambat. ass Spectrometry ight e!aporasi

    Hamburan )etektor )ibebankan *erosol )etector S S) 0*)4 kondisi yang

    kompatibel

    bermanfaat, karena mereka membantu dalam memahami perkembangan terutama di

    a'al pembangunan.

    $ebanyakan farmasi memiliki kromofor digunakan, memungkinkan untuk deteksi >.

    spektra > mungkin berbeda antara *P3 dan kotoran degradants. Pertimbangan

    kemungkinan kotoran dan degradants, apakah mereka memiliki sebuah kromofor

    adalah penting untuk alasan keseimbangan massa serta setup eksperimental

    Pilihan detektor s44. Pada tahap kolom kepanduan, penggunaan array foto-dioda

    P)*4 detektor akan meningkatkan kemungkinan degradants mendeteksi dengan berbagai

    > spektrum dengan yang *P3. *tau, panjang gelombang dalam kisaran > lebih rendahC

    219-2

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    95/225

    sebuah S3. Penentuan kemurnian puncak lebih sulit daripada kelihatannya sebagai salah

    satu dapat

    tidak pernah yakin bah'a puncak benar-benar murni.$eyakinan dapat ditingkatkan dengan

    menggunakan

    beberapa pendekatan untuk e!aluasi baik langsung maupun tidak langsung kemurnian

    puncak.

    angsung e!aluasi dapat dilakukan in-line dengan menggunakan deteksi P)* "7L#,

    0-S ";9#, atau 0-5. 5amun, hanya bekerja baik untuk degradants P)* yang

    memiliki

    > spektrum berbeda dari obat. 0-S e!aluasi tidak akan bekerja jika

    degradant memiliki berat molekul yang sama, seperti halnya untuk diastereomers, atau jika

    ionisasi degradant adalah tertindas oleh co-eluting *P3.

    Aidak langsung e!aluasi puncak kemurnian dapat dicapai dengan mengubah satu atau lebih

    parameter kromatografi kolom, fase gerak, komposisi gradien, dll4

    yang secara signifikan akan berdampak pada selekti!itas pemisahan. Profil yang dihasilkan

    kotoran

    kemudian dibandingkan dengan yang metode aslinya.(ika jumlah degradant

    puncak adalah sama di kedua perpisahan, dan jika daerah persen komponen utama

    adalah sama di kedua pemisahan, maka akan ada keyakinan memadai bah'a semua

    yang degradants telah diselesaikan dari komponen utama. Otomatis !ersi

    pendekatan ini telah berhasil digunakan dalam penyaringan multi-dimensi

    dengan instrumentasi mampu secara sistematis menge!aluasi beberapa kolom yang berbeda

    dan eluen untuk analisis kenajisan "1L, 27, ;1#.pendekatan alternatif lain menggunakan

    pemisahan

    teknik seperti kromatografi lapis tipis $A4, normal-fase-HP0,

    elektroforesis kapiler 04, atau kromatografi cairan superkritis S&04, dengan

    tujuan yang sama seperti yang dijelaskan secara umum oleh ee Sopan dalam sebuah bab

    pada cair

    kromatografi ";2#.

    :.;.; etode Optimasi

    Setelah metode dianggap tepat, kromatografi kondisi dan

    efisiensi runtime mungkin akan lebih ditingkatkan dengan menggunakan soft'are prediksi.

    +ambar :.7 menunjukkan contoh optimalisasi resolusi perpisahan.

    esolusi Peta adalah representasi grafis tentang bagaimana resolusi dipengaruhi

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    96/225

    oleh temperatur dan komposisi gradien. Pada contoh, optimum terletak

    di dataran tinggi relatif dilambangkan dengan daerah berarsir segitiga di tengah4,

    menunjukkan

    bah'a pemisahan akan terpengaruh oleh perubahan kecil dalam kromatografi

    kondisi. Pendekatan ini memiliki keuntungan dari memprediksi %ona kekokohan untuk

    parameter kromatografi dan konsisten dengan =uality by )esign =b)4

    pendekatan pengembangan farmasi. Pada tahap itu, jika semua degradants yang perlu

    untuk dipantau memiliki polaritas yang sama, mungkin akan menguntungkan untuk

    menge!aluasi apakah

    metode isokratik akan cocok, bukan metode lagi gradien. Sebuah sukses

    pelaksanaan pemisahan isokratik stabilitas-mengindikasikan telah dijelaskan

    untuk *P3 medroksiprogesteron dan formulasi suntik ";7#. Pengembangan

    suatu metode gradien tunggal untuk de/ometha%one, kotoran dan degradants, dan

    beberapa penga'et *P3 dan beberapa formulasi adalah contoh lain yang baik

    metode optimasi untuk alat tes multi-tujuan ";;#. lang aspek metode

    seperti pemilihan pelarut, ekstraksi, dan persiapan secara keseluruhan pada titik yang

    mungkin

    bermanfaat untuk memastikan tidak ada yang terle'atkan dan untuk menunjukkan ketahananmetode.

    Pada semua tahap perkembangan, formulasi signifikan atau perubahan sintesis

    harus memicu stres studi lebih lanjut dan penilaian kemurnian puncak.

    :.;.< Pertimbangan ainnya

    3nterpretasi hasil stabilitas harus selalu dilakukan dengan hati-hati dan dengan

    mata penting untuk menghindari misidentifying artefak metode analitis untuk obat

    ketidakstabilan.

    :.;.

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    97/225

    :.;. komponen terdeteksi karena ketidakseimbangan mungkin

    terjadi

    dari tanggapan > yang berbedaC sistematis, penggunaan P)* dalam metode pengembangan

    a'al

    memungkinkan untuk memeriksa perubahan ma/ signifikan. & harus digunakan untuk

    akurat

    analisis kuantitatif

    D encari puncak potensial terdeteksi degradant non-kromoforik4 dengan alternatif

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    98/225

    perpisahan dan atau deteksi seperti S "7L#, inframerah spektroskopi

    ";L#, indeks bias, detektor chemiluminescence nitrogen, $A dengan 32 atau

    asam !isualisasi charring4, 0*), atau S)

    D analisis +0 degradants !olatile "

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    99/225

    protokol yang diusulkan untuk degradasi paksa tidakdimaksudkan untuk diikuti secara

    membuta. Pada

    Sebaliknya, degradasi terpaksa harus dilakukandengan pengetahuan penuh

    kimia dari senya'a dan hasil kritis die!aluasi padasetiap langkah sehingga

    S3 yang dihasilkan benar-benar sesuai untuk tujuanstabilitas rak-hidup pemantauan

    produk atau material. Sebuah studi degradasi lengkapterpaksa harus dilakukan setidaknya

    sekali pada *P3 final dan formulasi untuk memenuhipersyaratan peraturan. Ahe

    risiko degradant baru muncul secara real time dapatdikurangi dengan komprehensif

    etode pengembangan dengan menggunakansampel dari berbagai sumber, stres dan tanpa

    tekanan,

    bijaksana penerapan mode deteksi analitis, daninterpretasi bijaksana

    reaksi degradasi dan informasi neraca massa.

    8ab L

    Ainjauan tentang Persyaratan SP-5& untuk Aujuan Stabilitas

    *bstrak 8ab ini membahas bagaimana perusahaan dapat menerapkan prosedur kompendial

    untuk memantau stabilitas dari produk mereka melalui produk kedalu'arsa. $etika

    perusahaan

    mampu mempekerjakan prosedur kompendial untuk tujuan pemantauan stabilitas mereka

    dapat menghemat 'aktu dan uang karena mereka tidak perlu mem!alidasi prosedur baru.

    Selain itu, proses persetujuan obat dapat dipercepat dengan metode referensi

    sudah disetujui dan akrab dengan pemerintah.

    S. Schniepp

    L.1 Panduan mum untuk SP

    L.1.1 Sejarah

    Ahe Pharmacopeia *merika Serikat - formularium 5asional SP5&4

    1 adalah yang tertua, terus dire!isi farmakope di dunia "1#. 3ni

    Pengaturan organisasi pemerintah independen standar didirikan pada 1?29 oleh

    dokter yang misinya adalah untuk menghasilkan manual untuk digunakan oleh apoteker

    untuk membantu menjamin konsistensi produk dan namanya kepada pasien. Sementara

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    100/225

    independen dari pemerintah *S, SP mendapat pengakuan hukum di akhir

    Aahun 1?99 melalui undang-undang negara dan pengakuan nasional permanen pada 1L9B

    dengan lorong

    Pangan urni dan Obat. ndang-undang menyatakan, 6@obat,@ istilah yang digunakan

    dalam ini

    ndang-undang, harus mencakup semua obat-obatan dan persiapan diakui di *merika

    Serikat

    Pharmacopoeia. . 6. "2#.

    SP asli monograf adalah resep dimaksudkan untuk membantu apoteker dalam

    merumuskan obat-obatan. )engan munculnya industri farmasi, monograf

    berubah menjadi menjadi koleksi spesifikasi dan metode uji yang

    produk harus mematuhi dalam rangka untuk dipasarkan di *merika Serikat. onograf ini

    dimaksudkan untuk memastikan identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian produk

    melalui kedalu'arsa. Pemberitahuan mum dan negara-negara bagian Persyaratan 6Setiap

    *rtikel kompendial dalam perdagangan harus jadi merupakan bah'a ketika diperiksa di

    sesuai dengan tes dan prosedur, memenuhi semua persyaratan dalam

    monografi mendefinisikannya 6"7#. SP juga menyatakan 6*ssay dan prosedur test

    disediakan untuk menentukan sesuai dengan standar Pharmacopeial identitas,

    kekuatan, kualitas dan kemurnian 6"7#. Pernyataan ini ditafsirkan sebagai menunjukkan

    bah'a

    persyaratan yang ditetapkan dalam SP berlaku di seluruh kehidupan rak produk.

    L.1.2 )aftar 3stilah

    L.1.2.1 8ab mum Aest

    Aes mum 8ab ini memberikan petunjuk untuk melakukan metodologi uji tertentu

    yang berulang kali dirujuk dalam monograf ";#. $has jenis pengujian termasuk

    di bagian Aest mum 8ab dari SP-5& termasuk esidu pada pengapian,

    ugi Pengeringan, dan Spektrofotometri 3dentifikasi Aes. Aes mum 8ab

    ditugaskan nomor dari 1 sampai LLL.

    8ab L.1.2.2 3nformasi mum

    3nformasi mum 8ab bersifat teoritis dan interpretatif di alam. ereka membahas

    metodologi dan konsep tidak dirujuk oleh sebuah indi!idualmonograph.+eneral

    3nformasi 8ab ditugaskan nomor 1999 dan lebih tinggi di SP-5&.

    L.1.2.7 onograf

    onograf menyediakan tes spesifik, prosedur analitis, dan kriteria penerimaan

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    101/225

    untuk menentukan kekuatan, kualitas, kemurnian, dan potensi untuk kompendial diberikan

    artikel. Aambahan informasi seperti kondisi penyimpanan, nomenklatur, kimia

    formula, dan Standar eferensi SP berlaku juga termasuk dalam

    monografi.

    L.1.7 Proses Pengembangan Standar onograf

    $onferensi 3nternasional tentang Harmonisasi 30H4 mendefinisikan spesifikasi sebagai

    6Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang sesuai

    yang batas numerik, kompor, atau kriteria lain untuk tes dijelaskan.

    3ni menetapkan set kriteria untuk mana suatu %at obat atau produk obat-obatan harus

    sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. @$esesuaian dengan spesifikasi@

    berarti bah'a %at obat dan atau produk obat, saat diuji menurut

    dengan prosedur analitis terdaftar, akan memenuhi kriteria penerimaan yang terdaftar 6"

  • 7/26/2019 Translate Stabilitas

    102/225

    otoritas, termasuk SP anggota $omite *hli, dapat mengomentari

    isi proposal. SP dapat memilih untuk me