translate stabilitas
TRANSCRIPT
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
1/225
2.1 Stabilitas Peran dalam Proses Pengembangan Obat
Stabilitas memainkan peran penting dalam proses pengembangan obat. Hal ini menjelaskan
beberapa faktor yang mempengaruhi berakhirnya kencan produk obat, termasuk kimia
dan fisik stabilitas selama tahap pra-klinis formulasi, pengembangan proses, kemasan
pembangunan, dan kehidupan pasca-pemasaran. !aluasi fisikokimia stabilitas dari suatu
produk tertentu membutuhkan pemahaman fisik dan
sifat kimia bahan obat "1#. $urangnya %at obat atau produk obat stabilitas dapat
mempengaruhi kemurnian, potensi, dan keamanan produk obat. &armasi stabilitas dapat
diterapkan dalam beberapa cara, karena itu, kinerja suatu obat akan die!aluasi tergantung
pada apakah menilai sebuah %at obat, sebuah formulasi, sebuah produk obat, atau produk
dikemas "2#. $eselamatan dan kemanjuran suatu produk obat dibentuk selama proses
pembangunan melalui praklinis he'an dan studi klinis manusia. $ualitas atribut seperti
identitas, konsentrasi, dan kemurnian didefinisikan, dan pengujian dikembangkan. Haruskah
sifat obat perubahan di luar kriteria diterima selama studi stabilitas, maka didirikan keamanan
dan kemanjuran datamay tidak lagi berlaku.Perubahan stabilitas obat bisa keselamatan pasien
risiko, karena jumlah dosis untuk pasien mungkin lebih rendah dari yang diharapkan.
$etidakstabilan juga dapat menyebabkan pembentukan degradants beracun.
(ika ketidakstabilan dari suatu produk obat menyebabkan efek-efek ini tidak diinginkan pada
pasien, itu juga bisa mengakibatkan biaya mahal untuk produsen karena mereka berusaha
untuk menemukanalasan ketidakstabilan dan metode untuk meminimalkan mereka. Sebuah
produk tidak stabil akan menyoroti proses yang tidak terkendali, dan dapat memerlukan
produk substansial dan proses in!estigasi dengan produk mungkin ingat.&)* memiliki
'e'enang untuk menerbitkan c+P pelanggaran dengan tindak lanjut surat peringatan dan
keputusan persetujuan mungkin dan penuntutan pidana. Stabilitas pengujian sehingga
memungkinkan pembentukan kondisipenyimpanan yang direkomendasikan, periode tes
ulang, dan akhirnya produk rak-hidup dan kadalu'arsa kencan. Stabilitas pertimbangan akan
menentukan lingkungan untuk persiapan substansi dan penyimpanan obat, pilihan kemasan,
dan rak diijinkan hidup dari produk obat akhir. Harus suatu bahan obat peka terhadap faktor
lingkungan seperti suhu, kelembaban, pH, paparan cahaya dan oksigen, ini harus
dipertimbangkan dan dikendalikan ketika merancang pengolahan, penyimpanan, dan
pengemasan akhir dari produk obat. Sebagai contoh, obat cahaya sensitif akan membutuhkan
minimalisasi paparan untuk panjang gelombang cahaya tertentu selama penanganan dan
pilihan terakhir mengeluarkan kontainer. bahan Oksigen-sensitif akan membutuhkan
penanganan di ba'ah suasana inert,
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
2/225
seperti nitrogen, dan penambahan pemulung oksigen dalam produk obat
kontainer. )alam mempertimbangkan stabilitas obat, perhatian harus diberikan pada proses
yang dapat mengakibatkan ketidakstabilan produk. eakti!itas dari bahan obat
dan en!ironmentmust dianggap serta potensi interaksi semua konstituen dalam produk obat,
bahan pembantu, dan kemasan. ntuk preparat cair, kemungkinan kontaminasi oleh
e/tractables dari bahan 'adah mungkin terjadi selama penyimpanan jangka panjang.
0ontainer bahan harus dipilih untuk menghilangkan atau meminimalkan
e/tractables.
2.2 (enis-jenis Studi Stabilitas
Studi Stabilitas digunakan untuk menyediakan data untuk mendukung uji klinis, penyerahan
pendaftaran, atau komersialisasi. *da berbagai jenis studi stabilitas selama
proses pengembangan obat, yang digambarkan di +ambar. 2.1. Setiap tahap perkembangan
memerlukan obat mengatasi jangka 'aktu yang produk obat terus mempertahankan
spesifikasinya. Periode ini disebut kedalu'arsa masa dating produk obat. ancar +P
menunjukkan bah'a tujuan stabilitas pengujian produk akhir obat dikemas adalah untuk
memastikan bah'a suatu produk obat memenuhi berlaku standar identitas, kekuatan, kualitas,
dan kemurnian pada saat digunakan. Penggunaan tes stabilitas merupakan bagian integral dari
proses pembangunan yang digariskan dan akan lebih lanjut described.
2.2.1 Stabilitas $andungan Obat *ktif *P34
Sebelum melakukan semua pekerjaan formulasi dikembangkan, perlu untuk menentukan sifat
*P3 tersebut. profil kemurnian nya harus dibentuk dan spesifikasi yang ditetapkan untuk
dii%inkan tingkat kotoran. Perubahan pengotor dengan 'aktu penyimpanan harus ditetapkan
oleh menundukkan *P3 ke berbagai kondisi penyimpanan dipercepat dan stres untuk
mendirikan kondisi yang meminimalkan pembentukan degradants. Stabilitas ini a'al
studi dapat menentukan bah'a *P3 harus disimpan dalam kondisi non-ambien
seperti suhu rendah, kelembaban rendah, dan lingkungan non-oksidator dan cahaya rendah.
Studi-studi stabilitas harus dilanjutkan untuk menentukan penyimpanan optimum
kondisi untuk memegang massal *P3 sebelum pengolahan sebenarnya. Stabilitas penelitian
*P3 akan menyediakan data untuk membentuk 'aktu tes ulang untuk bahan baku yang
digunakan dalam proses. etode Stabilitas menunjukkan harus dikembangkan untuk
memantau kemurnian *P3 serta identifikasi dan kuantisasi dari kotoran. (ika kotoran
ditampilkan agar proses terkait, maka mereka dapat dimonitor di rilis tetapi tidak perlu
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
3/225
dimonitor selama stabilitas jangka panjang. 5amun, jika salah satu dari kotoran yang
ditampilkan meningkat selama penyimpanan, atau jika kotoran baru dikembangkan, ini
disebut sebagai 6)egradants6 atau 6degradasi produk6, dan metode analisis harus
dikembangkan untuk memantau degradants ini selama studi stabilitas. $ualitas spesifikasi
dan batas juga harus ditetapkan untuk degradants sesuai dengan 30H.
2.2.2 Stabilitas Studi untuk endukung Pengembangan &ormulasi
ksipien atau konstituen non-aktif dapat ditambahkan ke *P3 untuk mengembangkan
formulasi yang memenuhi kriteria kinerja dimaksudkan dari produk obat. ksipien ini
mungkin diperlukan untuk tujuan menambahkan 'arna, atau mengendalikan pH,
kelembaban, atau oksigen konten. 3nteraksi dari eksipien dengan satu sama lain atau dengan
*P3 akan ditentukan, serta tingkat reaksi ini, melalui studi stabilitas.
)ata studi ini, kompatibilitas eksipien disebut, akan digunakan untuk menentukan
formulasi yang tepat untuk produk obat. (ika interaksi terjadi, maka produk
dari interaksi ini degradants4 harus die!aluasi untuk keselamatan, dan analitis prosedur
untuk 3) dan kuantisasi harus dikembangkan.$rummen memberikan ikhtisar
beberapa isu yang dapat timbul dalam pengujian stabilitas selama pengembangan
persiapan. )ia menunjukkan bah'a pengujian stabilitas merupakan proses berkelanjutan
informasi mengenai obat substansi dan bentuk dosis pertama pro!isional sinergis danmembangun dasar untuk pengembangan bentuk sediaan yang akan dipasarkan "7#.
8anyak perusahaan juga memproduksi batch kecil di ekstrim manufaktur
kemampuan proses. 8atch ini kemudian ditempatkan pada stasiun stabilitas
menentukan profil stabilitas produk obat, untuk lebih memahami proses
kemampuan.
2.2.7 Studi Stabilitas untuk endukung Produksi dan Penggunaan
Pra-klinis dan klinis
Perlengkapan Selama studi formulasi pengembangan, batch yang dibuat untuk mendukung
klinis studi. tahap Pra-formulasi klinis biasanya digunakan untuk pengujian pada
he'an. Stabilitas studi yang dilakukan untuk menunjukkan bah'a sampel pra-klinis
mempertahankan spesifikasinya selama rentang 'aktu seluruh studi he'an. &ormulasi sedang
diuji harus stabil untuk menjamin bah'a semua binatang menerima dosis nominal dan
kemurnian dari a'al sampai akhir penelitian. Sebagai produk obat memasuki fase klinis
berikutnya, bahan yang diperlukan untuk mendukung e!aluasi klinis. Studi Stabilitas
diperlukan untuk mendukung bahan. )alam kebanyakan kasus studi tersebut hanya akan
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
4/225
membutuhkan penyimpanan jangka panjang, namun kebanyakan perusahaan melakukan studi
dipercepat atau stres tambahan pada klinis bahan untuk memperoleh pemahaman yang lebih
dari produk obat. 3ni kumpulan data juga digunakan untuk mengatur berakhirnya pasokan
klinis. Sebuah sur!ei stabilitas dilakukan pada tahun 299: oleh **PS Stabilitas &ocus +roup,
pembandingan standar industri dan praktek usaha stabilitas mereka dalam
biofarmasi farmasi dan industri. 3a mencatat bah'a mayoritas industri telah menggunakan
suhu ruangan sekitar sebagai kondisi penyimpanan jangka panjang untuk melakukan studi
stabilitas untuk mendukung aplikasi uji klinis.
2.2.; Stabilitas Studi untuk endukung egistrasi Obat
kemasan produk akhir harus terbukti stabil sampai setidaknya tanggal kadalu'arsa.
)ata ini stabilitas diperoleh dengan pengujian yang sebenarnya melalui tanggal kadaluarsa
dan luar. data stabilitas *'al panjang mungkin akan diserahkan kepada &)* atau peraturan
badan untuk mendukung berakhirnya a'al kencan. )ata ini serta data yang diperoleh
ba'ah kondisi penyimpanan yang dipercepat dapat dimanfaatkan untuk memprediksi
stabilitas akhir dan untuk menetapkan tarif dan kinetika degradasi.
30H membutuhkan setidaknya 12 bulan data stabilitas jangka panjang dari tiga takaran obat
produk yang diperlukan untuk registrasi obat. Selain itu, dipercepat dan stres studi
juga dilakukan untuk membentuk tanggal kedalu'arsa tentatif. 3nformasi yang lebih rinci
pada pedoman 30H dibahas dalam 8ab 7. +lobal peraturan juga dibahas dalam 8ab ;.
2.2.< Studi Stabilitas untuk endukung )ipasarkan Produk
$adalu'arsa dating dari produk obat harus ditentukan pada kemasan obat yang sebenarnya
produk selama periode 'aktu yang ditunjukkan oleh tanggal kadalu'arsa. eskipun
diekstrapolasi data stabilitas dapat digunakan untuk mendukung registrasi produk, data harus
real time dibentuk untuk mendukung produk yang sebenarnya dating. Selain itu, sampling
yang baru dibuat produksi banyak productmust dipantau secara terus-menerus, setidaknya
dengan tanggal berakhir yang diproyeksikan atau di luar, dan data diserahkan kepada &)*.
Setelah persetujuan diterima untuk produk obat, studi stabilitas yang dilanjutkan
untuk mendukung komersialisasi produk obat. Per'akilan banyak diletakkan pada
stabilitas stasiun untuk memantau produk tahunan. Selain itu, pasca-persetujuan studi juga
akan diperlukan jika ada perubahan dengan pengurusan atau kemasan produk obat. ore
details persyaratan stabilitas dan peraturan yang dibahas dalam 8ab
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
5/225
8erdasarkan 30H =1* 24, 6adalah tujuan pengujian stabilitas untuk memberikan bukti
bagaimana kualitas %at obat atau produk obat ber!ariasi dengan 'aktu di ba'ah
pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya 6";#. Oleh karena
itu, studi stabilitas menyediakan data untuk membenarkan kondisi penyimpanan
dan rak-hidup dari produk obat. ntuk %at obat, studi tersebut menetapkan
tanggal tes ulang di samping kondisi penyimpanan bahan baku.
Stabilitas %at obat atau produk obat selama sintesis obat, formulasi,
dan penyimpanan harus dipastikan. $etidakstabilan bisa menyebabkan degradasi kimia
dan hilangnya potensi obat dan kemungkinan pembentukan spesies kimia baru dengan
potensi efek samping toksik. Oleh karena itu, e!aluasi a'al suatu %at obat-obatan harus
termasuk penjelasan stabilitas di ba'ah sejumlah kondisi lingkungan. ntuk membantu
dalam prediksi stabilitas obat, degradasi paksa atau dipercepat dilakukan untuk
menjelaskan produk degradasi potensial, menentukan keselamatan mereka, dan
mengembangkan analitis prosedur menduga jumlah spesies kimia baru.)egradasi ini dipaksa
mungkin studi prediksi dari jalur degradasi obat di ba'ah normal
kondisi. 8ahkan, informasi belajar dari mempelajari kinetika degradasi
dapat digunakan untuk ekstrapolasi tingkat degradasi yang mungkin berlaku selama normal
kondisi penyimpanan dan dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas jangka-panjang di
ba'ah ini kondisi penyimpanan normal "
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
6/225
perumusan dan akan mendikte pilihan bentuk sediaan dan kemasan. ungkin ternyata bah'a
stabilitas terbatas seperti dan biaya terkait perkembangan untuk memperbaiki situasi tersebut
akan cukup untuk menghilangkan produk obat yang berpotensi layak.ntuk produk yang
diharapkan dijual dan digunakan di seluruh dunia, perhatian harus diberikan dengan
perbedaan %ona iklim saat mempertimbangkan berakhirnya kencan dan stabilitas jangka
panjang. Stabilitas obat harus diyakinkan selama pengujian he'an kritis pra-klinis dan
berikutnya manusia pengujian. Hal ini mensyaratkan bah'a obat yang digunakan dari a'al
sampai akhir studi akan ditandai untuk tingkat konsentrasi dan kotoran di seluruh
studi untuk meyakinkan bah'a obat tidak berubah.karakterisasi ini kemudian akan
menentukan profil obat yang menjadi spesifikasi untuk keamanan dan keampuhan.
ntuk bentuk sediaan padat, kelarutan, efekti!itas, dan stabilitas drugmay yang tergantung
pada keadaan kristal tertentu obat. 8anyak obat-obatan kristal dapat berada di
menyatakan kristal yang berbeda yang disebut polimorf. )iharapkan bah'a karakterisasi
bentuk sediaan padat tidak hanya mencakup identitas kimia tetapi polimorfik juga distribusi.
3si polimorfik dapat dicirikan dengan teknikseperti bubuk difraksi /-ray, aman dan
spektroskopi inframerah. Sensiti!itaskondisi lingkungan polimorf berbeda dari entitas obat
yang sama mungkinberbeda dan karena itu komposisi polimorfik mungkin memainkan peran
penting dalam menentukanobat@s stabilitas.Setelah sensiti!itas obat ditentukan dan proses
pengembangan produkmembahas isu-isu ini dan mendefinisikan produk, maka stabilitas
jangka panjang resmistudi dapat dimulai. $ondisi dan protokol untuk studi ini didefinisikan
dengan baikoleh pedoman &)* dan 30H yang dibahas secara rinci dalam bab-bab berikutnya
buku ini.
2.; Ainjauan c+P Stabilitas Persyaratan
Pengembangan obat baru sangat bergantung pada kepatuhan dengan 21 0& Part
211. uang lingkup peraturan ini menunjukkan bah'a persyaratan yang tercantum dalam
bagian inihanya berisi praktek +P minimum untuk persiapan produk obat
untuk administrasi untuk manusia atau he'an. Oleh karena itu, perusahaan harus mematuhi
untuk c+P peraturan untuk menghindari pemeriksaan regulasi. Pelanggaran dari peraturan-
peraturan dapat menyebabkan surat peringatan atau bahkan hukuman pidana. +P (adi saat
ini bermain peran penting dalam membimbing pengembangan produk obat baru. 8eberapa
dipilih bagian dari 0& 211 dibahas dalam bab ini untuk mengklarifikasi persyaratan yang
dampak program stabilitas dan pengujian. Hal ini tidak dimaksudkan untuk menjadi
komprehensif diskusi tentang semua c+P persyaratan yang berlaku.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
7/225
2.;.1 8agian 211,1BB - Pengujian Stabilitas
Para c+P persyaratan sebuah program stabilitas berada di 210& 8agian 211,1BB.
Aabel 2.1 daftar ringkasan komponen yang diperlukan untuk mendukung program pengujian
stabilitasuntuk produk farmasi.
Aabel 2.1 Persyaratan program stabilitas
211,1BB a4 program tertulis harus mencakupC
D kuran sampel dan uji inter!al,
D Penyimpanan kondisi sampel,
D eliable, bermakna, dan spesifik cara uji,E
D Pengujian produk obat dalam 'adah dipasarkan,
D Pengujian produk obat untuk pemulihan pada 'aktu mengeluarkan dan
dilarutkan 'aktu. Setiap perusahaan harus memiliki program stabilitas yang ditulis
didokumentasikan dalam sebuah standar operasional prosedur SOP4. Program ini akan
menentukan persyaratan untuk stabilitas studi yang akan memasang untuk menilai profil
stabilitas dan berakhirnya produk obat. Hal ini diperlukan untuk memiliki ukuran sampel dan
inter!al pengujian didefinisikan penyimpanan along'ith kondisi. 8ab 7 akan hadir di lebih
rinci frekuensi pengujian stabilitas dan kondisi di mana sampel akan disimpan.
etode analisis harus dikembangkan untuk memungkinkan pemantauan karakteristik
penting dari suatu produk obat. etode-metode ini harus menunjukkan stabilitas dan
di!alidasi. bab berikutnya akan membahas masalah ini lebih terinci. Fang penting, metode
untuk memantau kotoran atau produk degradasi juga harus dikembangkan dan dimanfaatkan
untuk mendirikan rak-kehidupan produk obat. isa keseimbangan juga penting sementara
mengembangkan metode stabilitas yang menunjukkan. 3ni cukup menjadi tantangan bagi
iset dan Pembangunan, dimana metode analisis terus berkembang sebagai formulasi yang
sedang dikembangkan. ancar c+P mensyaratkan bah'a produk obat harus diuji selama
penyimpanan stabilitas dalam 'adah yang sama dan penutupan sebagaimana diusulkan dalam
pendaftaran. Oleh karena itu, studi stabilitas harus diatur di stasiun stabilitas, yang
merupakan titik 'aktu di setiap kondisi penyimpanan tertentu, dalam 'adah penyimpanan
yang sebenarnya mereka. Hal ini mungkin menjadi masalah
jika tidak tersedia cukup bahan untuk ditempatkan di stasiun stabilitas. ntuk obat
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
8/225
substansi, 'adah fungsional yang sama dapat digunakan untuk meniru kardus atau
drum plastik yang biasanya digunakan untuk menyimpan bahan baku.
8agian 211,1BB b4 menyatakan bah'a jumlah yang memadai batch harus diuji
untuk menentukan tanggal kedalu'arsa yang sesuai.5amun, peraturan tidak menentukan
apa jumlah batch adalah dan ukuran batch tersebut.3nformasi ini
lebih lanjut diklarifikasi dengan penerbitan pedoman stabilitas 30H. Serupa set
sampel juga ditempatkan pada suhu yang lebih tinggi dan kondisi kelembaban yang lebih
tinggi untuk mempercepat degradasi. $ondisi ini dipercepat menghasilkan data yang
digunakan untuk menetapkan tanggal kadalu'arsa tentatif. $ebanyakan penelitian
menggunakan ;9 G 0:
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
9/225
penyelidikan tidak perlu mengikuti c+P memberikan bah'a perusahaan akan memenuhi
spesifikasi mereka ditetapkan oleh pengujian stabilitas bahan klinis. 5amun, banyak
perusahaan memilih untuk mengikuti tahap c+P atas keterlambatan mereka-studi klinis.
2.< Ainjauan 8agian 211,1B9 - aboratorium $ontrol Persyaratan umum untuk kontrol
laboratorium berlaku untuk pengujian stabilitas Sub 211,1BB4 serta yang lain. $ontrol ini
berlaku untuk instrumen pengujian, analitis instrumentasi, ruang penyimpanan, dokumentasi
termasuk SOP, data laporan dan penyimpanan, analisis data, dan contoh rencana
menggunakan metode statistik. 8agian ini menunjukkan bah'a unit kualitas =*4
bertanggung ja'ab untuk meninjau dan menyetujui semua spesifikasi, standar, rencana
sampling, prosedur analitik. =* juga harus memiliki sistem kontrol perubahan untuk
mengelola perubahan di atas kegiatan. 8agian ini mensyaratkan bah'a semua kegiatan di
laboratorium harus didokumentasikan pada saat kinerja. Persetujuan tersebut dan-sign off
harus didokumentasikan di 'aktu kinerja. Setiap penyimpangan harus dicatat dan dibenarkan.
Oleh karena itu, semua kegiatan dari sampel set-up, menarik sampel, pengujian sampel, dll,
akan disertakan. 3ni mensyaratkan bah'a kontrol harus mencakup pembentukan ilmiah dan
sesuai spesifikasi, standar, rencana sampling, dan prosedur pengujian. 3ni adalah untuk
memastikan bah'a komponen, kemasan produk obat, penutupan, dalam proses-bahan, label,
dan produk obat sesuai dengan standar yang tepat identitas, kekuatan, kualitas, dan
kemurnian. K
2.B 8agian 211,1B< - Pengujian dan pelepas untuk )istribusi
Stabilitas studi berjalan pada produk obat yang berguna dalam mendefinisikan dan
membentuk spesifikasi produk seperti konsentrasi, identitas, dan kemurnian. Spesifikasi
membentuk kriteria untuk kegiatan rilis unit =*@s produk. 8agian ini juga menunjukkan
pengujian yang harus dilakukan, sesuai kebutuhan, untuk setiap batch produk obat untuk
menjamin tidak adanya keberatan mikro-organisme. Produk harus diuji menggunakan
sampling dan pengujian rencana yang didokumentasikan dan disetujui secara tertulis. etode
pengujian harus menggunakan prosedur di!alidasi menurut protokol !alidasi pra-disetujui.
2.: 8agian 211,1L; - ecords aboratorium
8agian 211,1L; rincian bagaimana hasil tes tersebut akan didokumentasikan dan pengujian
metode di!alidasi. $riteria ini juga berlaku untuk prosedur pengujian yang digunakan untuk
melakukan pengujian stabilitas, serta pengujian rilis.Aabel 2.2 mencantumkan persyaratan
catatan laboratorium ditentukan dalam bagian ini c+P. produk obat hanya harus
dikeluarkan apabila hasil tes memenuhi kriteria penerimaan yang telah ditentukan.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
10/225
)okumentasi yang berkaitan dengan pengujian dan melepaskan harus menyertakan lengkap
deskripsi sumber sampel, jumlah sampel, jumlah lot, tanggal
diterima, dan tanggal diuji. Prosedur pengujian harus benar-benar dirujuk dan
etode perubahan didokumentasikan dan disetujui oleh =* dengan alasan untuk perubahan.
Semua reagen, standar, dan instrumentasi harus dirujuk dan tepat
dokumentasi untuk kalibrasi standar dan instrumen yang tersedia untuk pemeriksaan.
Persyaratan ini ditutupi oleh 8agian 211,2?9 - Persyaratan mum, yang
menunjukkan bah'a semua catatan yang dihasilkan harus tersedia untuk diperiksa setiap
saat. 0ompaniesmust mempertimbangkan laboratorium besar mereka, terutama yang bagian
paradigma mereka outsourcing. ntuk produk yang dipasarkan, data tersebut harus ditinjau
setiap tahun. Aabel 2.2 ingkasan kebutuhan laboratorium catatan 211,1L; aboratorium
catatan
D 0atatan lengkap tentang data
D )eskripsi sampel lokasi, kuantitas, banyak, tanggal diterima, dll4
D etode yang digunakan, modifikasi, dan alasan
D eagen, standar, dan instrumentasi
D Stabilitas pengujian
2.? $esimpulan
$ebutuhan untuk studi stabilitas jelas didefinisikan dalam persyaratan c+P untuk industri
farmasi. 3ni membentuk dasar bagi panduan 30H spesifik kondisi untuk studi
stabilitas. Pedoman ini akan dibahas secara mendalam dalam buku dalam dua bab berikutnya
untuk daerah 30H dan 'ilayah global. Stabilitas studi merupakan bagian integral dari proses
pengembangan obat. ada obat dapat diperkenalkan ke commerce tanpa program stabilitas
studi yang sedang berlangsung. )ata yang dihasilkan akan menjamin stabilitas produk obat
dan keamanan dan keampuhan akibatnya melalui setidaknya tanggal kadalu'arsa
padalabel.informationmay tambahan diperoleh dengan mengacu pada daftar referensi yang
dikutip di ba'ah ini.
8ab 7
emahami Pedoman 30H 8erlaku untuk Pengujian Stabilitas
*bstrak 8ab ini membahas $onferensi 3nternasional Harmonisasi 30H4
pedoman yang berkaitan dengan 3lmu Stabilitas. 3ni memberikan sejarah singkat tentang
bagaimana yang =1* dimulai. ingkasan =1* 24 membahas secara menyeluruh saat ini
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
11/225
regulasi yang mendukung industri dan practices.Jhile buku ini sedang
disiapkan, &)* Stabilitas Pedoman ditarik, sehingga diskusi singkat status bimbingan telah
disertakan. Sebuah diskusi tentang suhu rata kinetik termasuk untuk dasar pemahaman
kondisi stabilitas pengujian.
7.1 Pendahuluan
8ab ini adalah karya kolaboratif yang membahas inisiatif 30H berkembang
sekitar pengujian stabilitas. ntuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik dari $onferensi
3nternasional pada proses Harmonisasi, sejarah singkat perkembangan stabilitas 30H
pedoman yang diberikan, bersama dengan gambaran umum pedoman 30H lain terkait
stabilitas. incian dan aplikasi dari panduan ini terkait stabilitas dapat ditemukan di lain
bab dari buku ini. 8ab ini membahas upaya &)* untuk menyelaraskan kebutuhan di daerah
ini dan mereka penarikan tahun 1L?: Stabilitas Pedoman dan 1LL? Stabilitas )raft Pedoman
pada bulan (uni 299B. Pada saat yang sama, 30H juga menarik =1& yang didokumentasikan
kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk Mona 333 dan 3>, untuk membuat jalan
bagi pembangunan dari Organisasi $esehatan )unia JHO4 pedoman Stabilitas. $arena
30H =1* 24 telah diidentifikasi sebagai pedoman utama untuk mengikuti sebagai buku ini
pergi untuk menekan, ringkasan menyoroti =1* 24 persyaratan dimasukkan dalam bab ini.
Sebuah diskusi tentang rekomendasi stabilitas global dijelaskan lebih lanjut pada 8ab ;
buku pedoman ini. Sebuah program stabilitas tidak hanya mencakup studi pendaftaran, tapi
juga mencakup studi yang dibentuk untuk memberikan data pendukung untuk program lain
seperti penyimpananmassal, dalam pengujian-proses, dalam menggunakan tes, atau
kunjungan. 8ab ini mena'arkan incian studi untuk mendukung tujuan ini.
ntuk memahami sepenuhnya keputusan 30H kondisi penyimpanan juga untuk lebih baik
desain program stabilitas, stabilitas profesional perlu memahami suhu rata kinetik, sebuah
diskusi temperatur kinetik rata disediakan dalam 8agian 7.B. 7.2 Pengembangan Panduan
Stabilitas 30H
7.2.1 Sejarah Singkat
Stabilitas adalah atribut kualitas yang penting, sehingga program stabilitas memainkan
berperan penting ketika mengembangkan produk farmasi baru. Hal ini berlaku khususnya
untuk produk farmasi yang akan dipasarkan di beberapa kekuatan
dan paket jenis. 8eberapa kekuatan dan jenis paket yang dikombinasikan dengan beberapa
batch, berbagai kondisi penyimpanan, parameter uji, dan inter!al uji memerlukan besar
jumlah sampel yang akan diuji dengan biaya yang cukup besar. Selain itu, persyaratan
dari badan hukum yang berbeda harus diperhitungkan. Sebagai akibatnya,
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
12/225
sebelum a'al 1LL9-an, sejumlah besar pengujian stabilitas, banyak yang berlebihanN
dilakukan oleh perusahaan farmasi multinasional mencari persetujuan
di lebih dari satu negara. Penyusunan suatu set umum persyaratan stabilitas
untuk otorisasi pemasaran, karenanya, dianggap sebagai prioritas utama untuk industri
farmasi ketika $onferensi 3nternasional Harmonisasi Persyaratan Aeknis Pendaftaran &armasi
Penggunaan anusia 30H4 dibentuk pada tahun 1LL9 "1#. egulator dan per'akilan industri
farmasi dari ropa nion 4, (epang, dan *merika Serikat, dengan pengamat dari $anada
dan S'iss Otoritas $esehatan, dan JHO, memilih pengujian stabilitas sebagai salah satu
yang pertama masalah yang akan dibahas dan harmonis, seperti yang diumumkan pada 30H
pertama di 8russels pada 1LL1 "2#. Sebuah Pedoman 30H pada Stabilitas Pengujian =1*4
kemudian berkembang dan diterbitkan pada tahun 1LL7, setelah itu diadopsi di seluruh
'ilayah 30H, yaitu ni ropa, *merika Serikat, dan (epang. 5egara-negara lain mengikuti
30H pedoman pada prinsipnya, misalnya *ustralia, $anada, S'iss dan sebagainya
sebagainya. Pada bagian berikut, beberapa aspek kunci dari berbagai dokumen
diringkas.
Pengembangan pedoman 30H terdiri dari langkah fi!emain +ambar 7.14 menggambarkan
nya status dalam proses. angkah 1 adalah ketika proses membangun konsensus dimulai
setelah $omite Pengarah mengadopsi kertas konsep. angkah 2 adalah ketika konsensus
disepakati oleh semua pihak dari *hli $elompok $erja J+4 orang anggota. angkah 7
menunjukkan bah'a draft dokumen sedang dikonsultasikan dengan semua 30H peraturan
daerah lembaga. )i *merika Serikat, ia diterbitkan sebagai panduan rancangan dalam )aftar
&ederal. )alam ni ropa, ia diterbitkan sebagai draf $omite Produk Obat untuk anusia
+unakan 0HP4 pedoman. )i (epang, hal ini diterjemahkan dan diterbitkan oleh
)epartemen $esehatan, Perburuhan dan $esejahteraan HJ4. angkah ; adalah ketika
$omite Pengarah setuju dan dianjurkan untuk diadopsi oleh badan penga'as dari tiga
daerah. angkah < merupakan langkah terakhir yang pedoman diimplementasikan. 8anyak
teknis diskusi berjalan di antara pihak-pihak yang berbeda untuk memba'a pedoman masing-
masing dari satu langkah ke berikutnya. $onsensus 8angunan oleh J+
J+C *hli $elompok $erja $onsensus Abk enam partai Peraturan $onsultasi *dopsi
dari 30H +aris pedoman 3mplementasi -Aion *5+$*H 1 *5+$*H 2 *5+$*H 7
*5+$*H ; *5+$*H < +ambar. 7.1 ima langkah dalam proses 30H Pedoman
7.2.2 Pedoman 3nduk =1* 30H4
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
13/225
Pedoman ini dirilis pada pertemuan 30H di Orlando pada tahun 1LL7-menjelaskan
pengujian stabilitas persyaratan aplikasi pendaftaran di 'ilayah 30H. 3ni
secara eksplisit dimaksudkan untuk mencakup semua yang dibutuhkan untuk mendapatkan
i%in edar
diberikan di 'ilayah 30H, dengan kata lain, pedoman ini menjelaskan langit-langit, tidak
lantai, persyaratan. Hal ini penting ketika kebutuhan untuk
data stabilitas spesifik situs sedang dibahas.Persyaratan untuk mengirimkan situs spesifik
data stabilitas tidak disebutkan di mana saja di 30H =1*, karena hal ini telah dan masih
yang dianggap tidak dibenarkan dari sudut pandang ilmiah. Suatu %at atau produk
diproduksi di situs yang berbeda, mengikuti prosedur yang sama, tidak akan berubah nya
rak-hidup.
>ersi pertama dari pedoman induk dire!isi dua kali selama berikutnya
tahun, dan mencapai angkah ; dari proses 30H pada tanggal B &ebruari 2997 "7#.
>ersi baru dari pedoman memperhitungkan kebutuhan untuk stabilitas
pengujian di Mona 3klim 333 dan 3> dalam rangka meminimalkan penyimpanan yang berbeda
kondisi untuk pengajuan dokumen global.
7.2.7 Pedoman 30H ain Stabilitas
7.2.7.1 Photostability Pengujian =184
Prosedur dan alat untuk menguji sensiti!itas cahaya dari suatu %at atau produk yang
tidak standar atau digunakan dalam cara yang umum sebelum 30H. Saat itu, oleh karena itu,
sangat
berharga untuk memiliki beberapa ahli, terutama dari (epang, untuk membahas sumber
cahaya yang optimal
yang mensimulasikan siang dan metode untuk mengukur intensitas cahaya. Sebagai
*kibatnya,
tripartit harmonis 30H pedoman Photostability Pengujian Obat 8aru Mat
dan Produk =184 telah diselesaikan angkah ;4 pada bulan 5o!ember 1LLB, sebagai
lampiran ke
pedoman orang tua stabilitas ";#. Photostability dibahas lebih rinci dalam 8ab
1; dari buku ini.
30H pedoman ini membantu untuk membakukan pendekatan. Selain itu, dua artikel
diterbitkan oleh Ahatcher et al. telah menyediakan interpretasi dari pedoman ini
dengan mendefinisikan terminologi dasar dalam &otokimia, meninjau pengujian
photostability,
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
14/225
mencirikan sumber cahaya, dan pengukuran output dari sumber fotolisis diterapkan
untuk pengujian photostability dalam industri farmasi "
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
15/225
cukup unik, sangat a'al dalam diskusi 30H $omite Pengarah setuju
untuk membiarkan para ahli bioteknologi mengembangkan pedoman untuk jenis produk yang
terpisah
dari =1*. tripartit Sebuah harmonis pedoman 30H Stabilitas Pengujian
8ioteknologi Produk 8iologi =
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
16/225
mencapai kesepakatan, atau
pada daerah-daerah yang mereka tidak menutupi.Pedoman dihasilkan diterbitkan sebagai
draf
(uni 1LL?. Aujuannya adalah untuk menyediakan, dalam satu dokumen, akses baik di
rekomendasi
dari 30H dan &)* baru-baru ini pasca-persetujuan pedoman berubah. Oleh karena itu,
itu berisi teks lengkap dari pembinaan 30H =1*, =18, =10, dan =
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
17/225
7.; ingkasan =1* 24 8imbingan
Seperti yang diperkenalkan dalam 8agian 7.2.2, =1* 24 telah diadopsi oleh $omisi ropa
Produk Obat $epemilikan 0PP4 pada bulan aret 2997, oleh enteri (epang
$esehatan, Perburuhan dan $esejahteraan HJ4 pada bulan (uni 2997, dan diterbitkan di
*merika
5egara &ederal egister pada tahun 2997. Salah satu tujuan dari panduan ini adalah untuk
menentukan
stabilitas minimum paket data untuk aplikasi pendaftaran obat baru
%at atau produk obat baru di $onferensi 3nternasional Harmonisasi
30H4 geografis daerah. +eografis daerah ini meliputi Mona 3 dan Mona
33 kondisi iklim. 8eberapa non-30H negara lain mengadopsi pedoman ini dengan
beberapa khusus untuk 'ilayah modifikasi. Pedoman ini tidak mencakup disingkat
atau ringkasan aplikasi, !ariasi, atau aplikasi uji klinis. 8anyak diskusi
pada persyaratan global termasuk negara-negara di Mona 333 dan 3> akan dibahas
pada bab selanjutnya.
Hal ini penting untuk memahami bah'a 6tujuan pengujian stabilitas adalah untuk
memberikan bukti
tentang bagaimana kualitas %at obat atau produk obat ber!ariasi dengan 'aktu di ba'ah
pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban,
dan cahaya, dan membangun masa tes ulang untuk %at obat atau rak-hidup
produk obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan 6"7#.
8erdasarkan pernyataan di atas, data stabilitas mengkonfirmasi kualitas produk obat
dengan meyakinkan bah'a produk obat terus memenuhi spesifikasi di seluruh perusahaan
rak-hidup di daerah yang telah terdaftar. $ondisi penyimpanan berdampak pada
produk obat ditentukan sebagai kombinasi cahaya, suhu, dan kelembaban.
Proses 30H mampu menyelaraskan harapan dan persyaratan dalam
tiga 'ilayahC ni ropa, *merika Serikat, dan (epang.
7.;.1 Stress Aesting
Stress testing diperlukan untuk menge!aluasi substansi obat dan produk obat di ba'ah
berbagai kondisi suhu tinggi dan kelembaban. )ata dari stres ini
Studi juga dapat berguna dalam memahami profil stabilitas selama manufaktur,
penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan pasien. Studi ini memberikan 'a'asan tentang
produk degradasi potensial dan membantu dalam menetapkan jalur degradasi.
Sampel ini menekankan juga bisa digunakan untuk menantang stabilitas menunjukkan
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
18/225
kekuasaan
dari prosedur analitis.
7.;.1.1 Mat Obat
=1* 24 membutuhkan stress test dilakukan pada satu batch %at obat. Hal ini harus
harus belajar di ba'ah suhu tinggi, kelembaban tinggi, dan di berbagai pH
nilai ketika dalam larutan atau suspensi. eskipun pedoman tidak menentukan
persis kondisi di mana studi ini menekankan harus dilakukan, banyak referensi
membahas mereka secara menyeluruh. )isarankan bah'a studi ini harus dirancang
tergantung pada sifat dari bahan obat.
eynolds et al. industri telah meringkas pandangan kolektif pada serangkaian
Studi degradasi paksa "11#. 3ni menekankan bah'a kondisi stres harus realistis
dan tidak berlebihan. Hal ini sangat tergantung pada bahan aktif dan formulasi
terlibat. Penilaian neraca massa diperlukan dan harus didasarkan pada
penurunan nilai pengujian dan peningkatan jumlah produk degradasi.
eskipun &)* mengakui bah'a keseimbangan massa tidak dapat dicapai dalam semua
kasus, dokumen akan ketelitian dan spesifisitas metode analitik.
$lick et al. telah mengembangkan pendekatan umum untuk melakukan stress testing pada
obatbahan dan produk obat untuk menghasilkan hasil yang rele!an dan umumnya prediktif
untuk pengembangan metode stabilitas-yang menunjukkan "12#. 5amun, hal ini generik
pendekatan yang harus digunakan sebagai titik a'al untuk mendirikan sebuah studi stress
testing untuk mengembangkan
menunjukkan stabilitas a-metode. Studi ini harus dirancang dengan akal sehat
dan pemahaman yang menyeluruh tentang sifat fisik dan kimia obat
substansi.
Salah satu studi stres penting bagi substansi obat adalah paparan sinar
studi. Penelitian ini akan membantu untuk menge!aluasi karakteristik fisik dan kimia
substansi obat bila terkena cahaya. enurut =18, ada dua jenis
studiC studi degradasi konfirmatori dan dipaksa. =18 menggambarkan diperlukan
pencahayaan minimal 1,2 juta jam lu/ dan terpadu dekat energi cahaya >
dari 299Jhm2 untuk studi photostability. Pedoman ini menjelaskan dua pilihan yang
orang bisa mengambil untuk mengekspos materi.)iagram alir yang disertakan dalam =18
untuk menunjukkan
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
19/225
langkah-langkah yang direkomendasikan untuk melakukan penelitian obat photostability
substansi stres.
Sampel ini menekankan juga bisa digunakan untuk mengembangkan stabilitas-yang
menunjukkan analitis
prosedur.
Sebuah studi biasanya dilakukan dengan mengambil lapisan tipis %at obat, biasanya
sekitar 1-2 mm tebal, yang disimpan dalam 'adah kuarsa Petri dan dilindungi
dengan penutup transparan. Sebuah sampel kontrol yang ditutupi dengan aluminium foil juga
disiapkan. Paparan dari sampel dipantau langsung dengan menempatkan perekam cahaya
di samping bahan-bahan yang diuji.
Setelah pemaparan, sampel dianalisa sesuai dengan metode untuk setiap fisik
atau kimia berubah. $otoran, jika yang dihasilkan, dicatat dan diukur.
7.;.1.2 Produk Obat
Produk obat harus ditekankan terutama pada suhu tinggi dan kelembaban
untuk memahami degradants kemungkinan dikembangkan pada jangka panjang
penyimpanan.
Produk narkoba juga die!aluasi di ba'ah paparan cahaya sebagai bagian dari studi stres
untuk menentukan apakah produk obat sensitif terhadap cahaya. Serupa dengan substansi
obat,
ini dapat dicapai dengan memperlihatkan lapisan produk obat dalam ca'an Petri
kuarsa. Pera'atan
harus diambil jika produk obat adalah cairan sebagai penguapan dari komponen cair
dapat menghasilkan sampel yang lebih terkonsentrasi. Hasil dari studi ini memainkan kritis
peran dalam pengembangan formulasi serta pengembangan kemasan.
Penelitian ini dilakukan pada satu batch setiap formulasi untuk melihat apakah ada
setiap perubahan fisik atau kimia. =18 termasuk diagram aliran konfirmatori photostability
studi. (ika ada potensi penurunan atau peningkatan degradasi
produk, maka kemasan lebih protektif mungkin diperlukan dan label peringatan
mungkin diperlukan. eed et al. telah menge!aluasi implikasi dari fotosensiti!itas produk
dan bagaimana hal itu mempengaruhi berbagai aspek pengembangan produk "17#. *
photosensiti!ity sistem klasifikasi untuk produk farmasi diperkenalkan
untuk memahami dan mengelola implikasi dari photosensiti!ity produk selama manufaktur,
kemasan, rak penyimpanan, pengujian, dan administrasi. 8aertschi et al.
telah membahas implikasi administrasi patch transdermal yang mengandung
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
20/225
bahan aktif fotosensitif "1;#.
)ata dari penelitian ini stres juga membantu produsen untuk memilih yang sesuai
kemasan untuk produk obat akhir. Aabel 7.1 daftar serangkaian stres direkomendasikan
kondisi %at obat dan produk obat. Stres Studi harus dihentikan
ketika
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
21/225
7.;.7 Sistem 0ontainer Penutupan
ntuk %at obat, studi stabilitas harus dilakukan dengan menggunakan kemasan
konfigurasi yang mirip dengan atau mensimulasikan kemasan yang diusulkan untuk
penyimpanan dan
distribution.5ormally, substansi obat disimpan di gudang di polietilen
tas drum yang terkandung dalam kardus. 3ni set-up yang tidak praktis untuk studi stabilitas
karena kurangnya ruang dan jumlah %at obat yang dibutuhkan. Oleh karena itu, simulasi
drum teleskop kecil biasanya digunakan untuk jenis studi. Salah satu harus
hati-hati bah'a ketebalan meneropong drum tidak menyediakan lebih atau kurang
perlindungan dari gudang drum.
ntuk produk obat, studi stabilitas akan dilakukan dalam sistem penutupan kontainer
diusulkan untuk pemasaran.
7.;.; Spesifikasi
Spesifikasi perlu ditetapkan untuk bahan obat dan produk obat dalam rangka
untuk menentukan kualitas %at obat atau produk obat melalui serangkaian
analitik prosedur yang mencakup fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi
atribut. Aambahan rincian spesifikasi tetapkan untuk %at obat dan
produk obat dapat ditemukan dalam pedoman 30H =B* dan =B8. $riteria penerimaan
harus ditetapkan berdasarkan data yang diperoleh untuk bahan yang digunakan dalam pra-
klinis dan
studi klinis. kriteria penerimaan yang berbeda dapat ditetapkan untuk tujuan rilis dan
stabilitas.
5amun, spesifikasi *S peraturan dianggap stabilitas
spesifikasi.
ntuk kotoran, spesifikasi untuk kotoran indi!idu dan total harus diatur. Hal ini
merekomendasikan bah'a data numerik dilaporkan bagi indi!idu dikenal dan tidak dikenal4
dan total kotoran di tempat sesuai atau sesuai.3nformasi rinci dibahas
lebih lanjut dalam =7* dan =78. ntuk pengujian stabilitas produk obat, kenajisan
Spesifikasi ditetapkan hanya untuk produk degradasi.
7.;.< Pengujian &rekuensi
Pedoman ini merekomendasikan bah'a tes akan dilakukan setiap 7 bulan selama
tahun pertama, setiap B bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelahnya. 3tu
menunjukkan bah'a minimal tiga titik 'aktu termasuk a'al dan akhir
'aktu poin4 diperlukan untuk dipercepat dan titik 'aktu empat untuk intermediate
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
22/225
kondisi.
8erdasarkan pedoman, titik 'aktu yang tercantum dalam Aabel 7.2 dianjurkan untuk
digunakan sebagai titik tarik untuk studi stabilitas.Stabilitas-metode yang menunjukkan juga
diperlukan. (auh lebih diskusi tentang pengembangan dan !alidasi stabilityindicating
etode ini disediakan dalam bab-bab selanjutnya.
7.;.B Penyimpanan $ondisi
8anyak upaya dalam proses 30H adalah mengharmonisasikan satu set kondisi penyimpanan
yang
diterima di Mona 3 dan Mona 33. $ombinasi suhu dan kelembaban
diperlukan untuk menge!aluasi stabilitas %at obat atau produk obat. )ipercepat
dan intermediate kondisi, jika tersedia, juga digunakan untuk menge!aluasi dampak
jangka pendek kunjungan. Selain itu, pedoman juga mendefinisikan kisaran temperatur
dan kelembaban kondisi untuk mengontrol ruang penyimpananC uangan
suhu harus dikontrol dalam 'aktu 2 G 0, dan kelembaban dikontrol dalam
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
23/225
spesifikasi. ntuk aplikasi obat baru, bagaimanapun, ini mungkin sulit karena
kemungkinan besar degradants belum teridentifikasi.
8erikutnya dalam daftar adalah perubahan signifikan dalam properti fisik dari produk obat.
pengujian fisik adalah subyektif dan mungkin sulit untuk ditentukan. )isarankan
bah'a seperangkat standar yang tersedia untuk tujuan perbandingan. Sebuah Pantone
bagan 'arna dapat digunakan untuk membandingkan 'arna bahan yang diuji. Pelatihan
penting bagi analis untuk melakukan pengujian secara konsisten mungkin. 8erikutnya akan
tes pH, berlaku terutama untuk solusi dan, akhirnya, pembubaran tes untuk padat
dosis bentuk atau bentuk suspensi dosis. 3nformasi lebih lanjut tentang jenis
pengujian dapat ditemukan pada 8ab 19.
(ika data B-bulan pada kondisi dipercepat tidak memenuhi spesifikasi suhu kamar,
sampel pada kondisi intermediate disimpan sampai 12 bulan akan diuji. 3ni
data akan disampaikan dalam 5)*. )isarankan bah'a hingga ; titik 'aktu akan
diuji untuk sampel yang disimpan pada kondisi ini.
ntuk cairan disimpan dalam 'adah semi-permeabel, 30H kondisi tercatat di
Aabel 7.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
24/225
perubahan pada kondisi akselerasi dari batch primer dan sampel intermediate
kondisi harus diuji, maka contoh kondisi intermediate tiga
batch produksi juga harus diuji.
7.;.? !aluasi )ata
=1* 24 menunjukkan bah'a e!aluasi data harus dilakukan untuk batch pengiriman. 30H
=1 pedoman memberikan rincian lebih lanjut tentang topik ini dan dibahas lebih lanjut
dalam
8ab 17. Pedoman juga menekankan bah'a tidak ada analisis statistik formal
diperlukan jika data menunjukkan penurunan sedikit atau !ariabilitas sedikit. Sebuah
pembenaran kelalaian
diperlukan untuk menunjukkan bah'a kumpulan data tetap dalam keragaman metode dan
tidak menunjukkan
tren tertentu melalui 'aktu.
7.< Studi Stabilitas $husus
7.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
25/225
dapat digunakan setelah
'adah dibuka, seperti di jenis multi-dosis dari produk atau produk yang
harus dilarutkan sebelum digunakan. Persyaratan ini terdaftar di c+P serta
di ropa Pedoman "1
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
26/225
otoritas yang diperlukan stabilitas studi pengujian yang akan dilakukan di batas atas
rekomendasi penyimpanan diberi label, misalnya, produk berlabel Store ba'ah
79 G 0 harus diuji pada 79 G 0. $etika J+ 30H mulai membahas standar umum
untuk pengujian stabilitas, butuh beberapa kali pertemuan para ahli sebelum regulator
menerima kenyataan bah'a %at atau produk yang stabil di 2< G 0 jangka panjang4 dan
;9 G 0 akselerasi4 dapat diberi label Simpan di ba'ah 79 G 0. )alam paragraf berikut,
konsep $A dijelaskan secara rinci.
7.B.1 )efinisi
Ahe$A termasuk konstanta laju reaksi dalam e!aluasi dampak panas
pada produk farmasi. )efinisi yang cocok $A adalah sebagai berikutC
$A adalah suhu yang sesuai dengan efek dari 'aktu-suhu tertentu
distribusi pada kinetika reaksi kimia.
Ahe$A memungkinkan menghitung dampak fluktuasi suhu pada kimia
degradasi suatu %at dalam suatu produk tertentu "1:#.
7.B.2 Perhitungan
$A ini dapat dihitung dengan menggunakan rumus yang dikembangkan oleh Haynes
berdasarkan
persamaan *rrhenius "1?#.
$A Q a
-ln
e-a R A1 e-a R A2 R R R
n
7.14
$A Q ean Suhu "$ G# $inetic
a Q *kti!asi energi "k( mol#
Q ni!ersal gas konstan Q ?,71; "( G kmol#
A Q Suhu "$ G#
n Q (umlah titik 'aktu
a energi akti!asi diasumsikan ?7,1;; k( mol. 5ilai ini, yang
direkomendasikan di Pharmacopeia *S "1L#, telah diturunkan dari e!aluasi dipublikasikan
data untuk lebih dari 199 %at kimia, yaitu molekul kecil yang
umum digunakan sebagai bahan aktif dalam produk farmasi, dan menghitung
berarti. (ika layak, dan pasti dalam hal produk biologi bioteknologi, disarankan
untuk menggunakan energi akti!asi yang sebenarnya ditemukan %at tertentu bukan
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
27/225
nilai mean. nergi akti!asi sebenarnya dapat diturunkan dengan menghitung mencegat
dari plot *rrhenius dengan sumbu y-"1:#.
nergi akti!asi a diasumsikan ?7,1;; k( mol4 dibagi oleh uni!ersal
gas konstan 9.99?71;72 k( mol $ G4C
a Q 19999,9LB22 "G $-1# 7.24
Hasilnya kemudian dibagi dengan suhu An diukur dalam derajat $el!in4 untuk
mendapatkan fn faktor untuk masing-masing n timepointC
fn Q e-19999.9LB22An 7.74
Setelah itu, jumlah hasil indi!idu untuk jangka 'aktu yang ditetapkan dibagi
dengan n, jumlah timepoints digunakan.
&n Q f1 f2R R Rfn4/n 7.;4
Ahen the $A "G$# for a defined time period is achie!ed by calculating the
negati!e natural logarithm of the abo!e result using the follo'ing eTuationC
$A Q 19999.9LB22/Uln&n4 7.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
28/225
ong-term stability testing for countries in 0limatic Mones 33 is recommended to
be conducted at 2
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
29/225
$A Q 2B,: G 0 dalam 2; jam digunakan selama ; bulan $A Q 71,9 G 0 dalam 2; jam
digunakan selama 2 bulan
Suhu harian dari Oktober sampai aret Hasil
12 G 0 selama B jam Aahunan $A Q 2;,7 G 0 dalam 12 bulan
1< G 0 selama B jam
29 G 0 selama B jam
1? G 0 selama B jam
$A Q 1B,? G 0 dalam 2; jam digunakan untuk B bulan
0ontoh dengan suhu tahunan rata-rata 21,? G 0 memenuhi kriteria
3klim Mona 33, dengan kata lain, rata-rata suhu tahunan diukur di tempat terbuka
udara tidak lebih dari 22 G 0. Oleh karena itu, perhitungan ini menunjukkan bah'a pengujian
jangka panjang
di 2< 2 G 0 tidak mencakup fluktuasi suhu di atas 79 X 0 G yang terjadi selama panas
musim panas hari. 3ni suhu yang lebih tinggi dikompensasi oleh suhu yang lebih rendah
di malam hari dan di musim dingin.
7.B.7.7 Suhu &luktuasi Mona 3> 3klim
(angka panjang stabilitas pengujian untuk negara-negara di Mona 3> 3klim dianjurkan untuk
dilakukan pada 79 G 0B, fluktuasi suhu berikut ini diasumsikan
dalam rangka untuk mengetahui apakah pengujian jangka panjang pada 79 2 G 0 berlaku
untuk menguji
pengaruh suhu penyimpanan terhadap stabilitas %at atau produk
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
30/225
Aabel 7.L4.
0ontoh dengan suhu tahunan rata-rata 2?,B G 0 memenuhi kriteria
3klim Mona 3>, dengan kata lain, rata-rata suhu tahunan diukur di tempat terbuka
udara lebih tinggi dari 22 G 0. )alam contoh ini, pengujian jangka panjang pada 79 2 G 0
tidak menutupi
fluktuasi suhu di atas 79 X 0 G yang terjadi selama musim panas seperti ini
suhu yang lebih tinggi dikompensasi dengan suhu yang lebih rendah di malam hari dan di
musim dingin.
Aabel 7.L fluktuasi Suhu di 'ilayah di Mona 3> 3klim
Suhu harian di musim semi dan musim gugur suhu harian di musim panas
2B G 0 selama B 0 2B jam G selama B jam
2? G 0 selama B 0 2? jam G selama B jam
72 G 0 selama B jam 7< G 0 selama B jam
79 G 0 selama B 0 72 jam G selama B jam
$A Q 2L,7 G 0 dalam 2; jam digunakan selama ; bulan $A Q 79,L G 0 dalam 2; jam
digunakan selama ; bulan
Suhu harian di musim dingin Hasil
22 G 0 selama B jam Aahunan $A Q 2L,2 G 0 dalam 12 bulan
2B G 0 selama B jam
79 G 0 selama B jam
2? G 0 selama B jam
$A Q 2:,9 G 0 dalam 2; jam digunakan selama ; bulan
ntuk menggambarkan, salah satu kota terpanas di dunia dapat die!aluasi, yaitu 8aghdad,
3rak, dimana suhu rata-rata pada bulan (uli maksimum mencapai ;;,< G 0, tetapi
$A di 12months masih hanya 2?,: G 0. +ambar 7.2 menunjukkan rata-rata suhu harian
untuk setiap bulan di 8aghdad, 3rak.
8erarti suhu di 8aghdad pada bulan (uliC
Pada 99C99 A0 Q 2L,7 G 0
Pada 9BC99 A0 Q 7B,: G 0
Pada 12C99 A0 Q ;;,< G 0
Pada 1?C99 A0 Q 7
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
31/225
$A dalam 12 bulan Q 2?,: G 0
Sebagai hasilnya dapat dilihat bah'a dampak dari energi kinetik total substansi
atau produk di sebuah kota panas di iklim Mona 3> selama 12 bulan kurang stres dari
energi kinetik total 79 G 0 selama periode 'aktu yang sama. (angka panjang pengujian di 79 G
0
Oleh karena itu, cukup untuk menguji stabilitas %at atau produk dimaksudkan untuk
dipasarkan di negara-negara yang terletak di Mona 3klim 333 atau 3>.
7.B.; Suhu Jisata
Seperti dijelaskan dalam 30H =1*, selain untuk studi stabilitas jangka panjang, dipercepat
studi dapat digunakan untuk menilai efek kimia jangka panjang di non-accelerated
kondisi, dan untuk menge!aluasi pengaruh jangka pendek 'isata luar label
kondisi penyimpanan seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman. Suatu %at atau produk
yang stabil pada kondisi dipercepat, misalnya pada ;9 G 0:< HI selama B bulan,
tidak akan rusak oleh fluktuasi suhu di atas 79 G 0 atau dengan jangka pendek
kunjungan.
SP merekomendasikan pemantauan suhu selama penyimpanan dan pengiriman,
dan perhitungan $A untuk jangka 'aktu yang ditetapkan, memfasilitasi penilaian
dampak dari kunjungan suhu terhadap stabilitas %at dan produk.
7.B.< $eterbatasan
Pendekatan Ahe$A memiliki beberapa keterbatasan yang harus diamati ketika dampak
suhu terhadap stabilitas %at atau produk sedang die!aluasi. Fang paling
pembatasan penting adalah fakta bah'a $A hanya mencakup degradasi kimia. obat *
substansi dan khususnya produk farmasi juga harus memenuhi kualitas lain
parameter dalam kriteria penerimaan tertentu sepanjang hidup rak-nya. $has
contoh adalah supositoria yang tidak boleh diangkut atau disimpan di atas
79 G 0, atau produk seperti monohydrate siklofosfamid, yang meleleh pada ;L,< G 0 dan
bebas larut dalam air. Penyimpanan jangka pendek di atas
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
32/225
adalah penting untuk memba'a obat baru untuk pasien. )idirikan pada tahun 1LL9, 30H
telah
memimpin industri dan upaya regulasi untuk meningkatkan efisiensi persyaratan stabilitas
dari berkembang untuk mendaftarkan produk obat-obatan baru. elalui bab ini,
kami telah memperkenalkan proses 30H, sejarah dan prestasi. $ami juga
30H ditinjau stabilitas terkait beberapa panduan yang mengatur program stabilitas
untuk mendukung produk obat kedalu'arsa.
8ab A
yang merupakan fungsi dari bahan kemasan, ketebalan paket d4, maka
luas permukaan dari paket S*4, dan perbedaan antara kelembaban relatif
dalam Hint4 dan kelembaban relatif luar Hout4 kemasan seperti yang ditunjukkan dalam
Persamaan B.174C
kmoisture Q >A S* ` Hint - He/t `4 d B.174
Sebagai perbedaan kelembaban antara lingkungan internal dan eksternal
menjadi lebih dekat, tingkat kelembaban transfer melambat. Sebagai transfer kelembaban ke
atau
keluar dari kemasan, kelembaban relatif di dalam kemasan akan menyesuaikan berdasarkan
kelembaban penyerapan isoterm untuk produk *P3 dan massa total. Sebagai kelembaban
tingkat di dalam perubahan paket, laju degradasi kimia akan berubah untuk
*P3 berdasarkan Persamaan B.124. $arena itu, satu kadang-kadang dapat melihat berbagai
kestabilan kimia dalam kemasan sebagai fungsi dari jumlah bentuk sediaan misalnya,
tablet atau kapsul4 di dalam kemasan. Salah satu cara untuk mengendalikan kelembaban
relatif
dalam kemasan botol adalah menambahkan 8ahan encetak Aekstil biasanya silika gel4.
8ahan encetak Aekstil adalah
bahan-bahan yang memiliki nilai kelembaban isoterm tinggi seperti yang mereka
mempertahankan relatif
kelembaban relatif rendah di dalam botol.
permeabilitas Oksigen mengikuti tren serupa dalam kemasan, untuk kelembaban. )alam hal
ini
kasus, kebanyakan sistem yang dikemas dengan kadar oksigen sekitar seperti bah'a tidak
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
81/225
ada
permeasi oksigen kecuali ada deplesi oksigen yang signifikan di dalam kemasan.
)emikian pula untuk 8ahan encetak Aekstil, oksigen absorber biasanya bubuk besi4 dapat
mempertahankan
tingkat rendah oksigen dalam kemasan.
bahan kimia eachable dan sari dalam kemasan umumnya lebih besar perhatian
untuk bentuk sediaan cair daripada padat, karena kemampuan kontak langsung cair
untuk secara bertahap menyebabkan bahan kimia untuk bermigrasi ke dalam larutan.
mumnya, %at kimia yang
bisa transfer ke solusi termasuk monomer sisa, plastici%ers, antioksidan, pe'arna,
pengubah reologi, karet !ulkanisir agen, accelerants, dan aditif lainnya.
/tractables ini bisa membahayakan diri mereka misalnya, memiliki efek beracun4,
atau mengacaukan sebuah *P3 kimia'i atau fisik. 3ni transfer kotoran ke *P3
solusi dengan tingkat yang umumnya bergantung pada temperatur. Pencucian akan sering
mengikuti ketergantungan eksponensial dengan suhu timbal balik yaitu, sebuah *rrhenius
hubungan4, dengan diskontinuitas pada setiap kemasan transisi fase misalnya, meleleh,
transisi gelas4. $arena itu, studi penuaan dipercepat harus menggunakan suhu
ba'ah transisi tersebut untuk memprediksi perilaku ambien.
B.: Penutup $omentar
ak-hidup produk farmasi diatur berdasarkan 'aktuyang ada
kecil kemungkinan bah'a bahaya akan datang kepasien, apakah karena degradasi beracun
produk atau karena kehilangan potensi *P3. ntukmengatur 'aktu ini, pertimbangan diberika
n untuk
baik proses degradasi kimia dan perubahan-perubahan fisik dalam dosis
formulir dengan 'aktu. enggunakan
studi stabilitasdengan mempercepat kondisi, dimungkinkan
untuk menentukan kehidupan rak-produk farmasitanpa harus menunggu
degradasi real-time seluruh terjadi. $adang-kadangbijaksana untuk memantau secara realtime
sebagai konfirmasi dari proses stabilitas dipercepat, namun dengan konser!atif
penggunaan statistik, data real time harusmemungkinkan perpanjangan rak-hidup, daripada
memperpendek periode ini memerlukan 'aktusetelah pengenalan produk.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
82/225
8ab :
Pengembangan etode Stabilitas enunjukkan
*bstrak e!aluasi studi stabilitas kimia obat-obatan molekul kecil
terutama mengandalkan pada ketersediaan pemisahan kromatografi atau lainnya
uji mampu memisahkan dan mengukur pengotor utama dan degradasi
produk. Sebuah pendekatan bertahap untuk pengembangan stabilitas-yang menunjukkan
HP0
metode, konsisten dengan pedoman peraturan saat ini, diuraikan. Praktis rekomendasi
disediakan untuk mengembangkan protokol degradasi paksa pada setiap
tahap perkembangan obat dan menghindari jebakan umum yang mungkin membingungkan
data
interpretasi. Pertimbangan diberikan untuk kasus-kasus khusus seperti obat stereoisomeric,
polimorf, dan produk kombinasi obat.
:.1 Pendahuluan
$ualitas analisis data yang dihasilkan pada sampel stabilitas sangat penting untuk
keberhasilan
penyelesaian studi stabilitas dan kemampuan untuk menarik kesimpulan yang tepat
tentang stabilitas produk yang diuji "1#. $arena tujuan
studi stabilitas untuk memonitor kemungkinan perubahan produk atau bahan dari 'aktu ke
'aktu
dan pada kondisi penyimpanan yang berbeda, diharapkan bah'a semua metode analisis yang
digunakan
dalam penelitian harus menunjukkan stabilitas-dan bah'a hanya mereka yang benar-benar
metode
menunjukkan stabilitas-harus digunakan. )engan menggunakan definisi yang luas, metode
apapun dari
[-ray difraksi serbuk [P)4 metode yang digunakan untuk memantau perubahan kristal
formulir ini untuk metode pelarutan digunakan untuk menge!aluasi perubahan dalam tingkat
pembebasan dapat
dianggap stabilitas-menunjukkan jika menunjukkan bah'a hal itu dipercaya bisa mendeteksi
khusus fisika-kimia perubahan produk bahan yang bersangkutan. 5amun, untuk
produk farmasi tradisional, telah menjadi biasa untuk cadangan istilah
stabilitas-menunjukkan untuk menggambarkan metode secara umum metode kromatografi4
digunakan untuk mendeteksi degradasi kimia dari bahan obat atau produk obat. 3ni juga
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
83/225
sudut pandang yang diambil dalam penulisan bab ini.Harus dicatat di sini bah'a ini bukan
kasus biologis. 3nternational0onference pada Harmonisasi 30H4 pedoman =
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
84/225
metode kromatografi a'al mungkin tidak die!aluasi untuk mereka-yang menunjukkan
stabilitas
kemampuan. Sebuah pendekatan bertahap untuk pengembangan metode, di mana !ersi
berikutnya
metode membangun pengetahuan yang dikembangkan sebelumnya, dianjurkan. Ahe
gagasan S3 juga sangat terkait dengan !alidasi metode dan demonstrasi
aspek stabilitas-yang menunjukkan metode ketidakmurnian yang digunakan untuk dukungan
jangka panjang
stabilitas studi studi stabilitas registrational4 adalah bagian penting dari !alidasi
protokol.
:.2 30H Pedoman dan ainnya Jorld'ide Peraturan
Pedoman Pharmacopeias untuk Pengembangan etode
dan >alidasi
Sejumlah panduan telah diterbitkan yang membahas secara langsung atau tidak langsung
kebutuhan S3s dan studi degradasi paksa. 8eberapa pedoman ini dibahas
di sini. Aabel :.1 merangkum referensi dibuat dalam pedoman 30H "2-L#, ke
pengertian tentang S3 atau degradasi paksa. Aabel :.2 merangkum referensi dibuat untuk
S3 dan degradasi paksa dalam pedoman lain atau Pharmacopeia.
:.7 Studi )egradasi Paksa
Studi degradasi paksa biasanya melibatkan paparan sampel representatif
bahan obat atau produk obat dengan kondisi stres yang rele!an cahaya, panas,
kelembaban, asam basa hidrolisis, dan oksidasi. Percobaan ini memainkan penting
berperan dalam proses pengembangan obat. Hasil studi degradasi paksa dapat
memfasilitasi pengembangan S3, rancangan obat formulasi, seleksi kondisi penyimpanan
dan kemasan, pemahaman yang lebih baik tentang ke'ajiban potensial dari molekul obat
kimia, dan penyelesaian masalah stabilitas terkait "19-17#.
eskipun bimbingan &)* "1;# dan 30H pedoman "2-L#, memberikan definisi yang berguna
dan komentar umum tentang studi dipaksa degradasi, arah mereka mengenai
ruang lingkup, 'aktu, dan praktik terbaik adalah sangat umum dan kurang detil.
Sebuah studi pembandingan dilakukan untuk sur!ei praktek degradasi paksa di
beberapa perusahaan farmasi "1
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
85/225
8agian ini berfungsi untuk menggambarkan peran penting dari studi degradasi paksa
dengan menggambarkan praktek umum yang digunakan oleh industri. incian termasuk
studi umum protokol, deskripsi percobaan yang dibutuhkan untuk bahan obat dan
produk obat, kondisi uji spesifik, dan 'aktu disarankan untuk melakukan
relatif terhadap tahap pengembangan obat studi.
:.7.1 Pendekatan ksperimental Studi )egradasi Paksa
:.7.1.1 Aimeline untuk elakukan Studi
eskipun 30H panduan membuat tidak menyebut tentang persyaratan peraturan untuk
dipaksa
degradasi studi di Aahap 3 atau Aahap 33 pembangunan, mulai dipaksa degradasi
percobaan pada tahap a'al sangat dianjurkan. *da alasan baik untuk
memulai studi degradasi paksa pada %at obat di Aahap 3. Fang paling penting
alasannya adalah untuk mendukung pengembangan metode a'al yang akan
sangat diskriminatif karena kemampuannya untuk mendeteksi kebanyakan jika tidak semua
potensi
degradasi produk. etode tersebut akan memiliki stabilitas-yang menunjukkan kekuasaan
dan
hanya akan memerlukan !alidasi minimal pada tahap ini. *lasan lain adalah untuk lebih
lanjut
memahami jalur degradasi dan mekanisme yang terjadi dalam substansi obat
dan obat product.* pemahaman yang baik tentang degradasi a'al dalam pembangunan
menghindari
harus mengubah metode dalam tahap perkembangan selanjutnya, harus stabilitas isu
timbul, perubahan yang mungkin akan memerlukan studi menjembatani luas. Hasil ini
dalam transisi mulus antara fase pembangunan.Selama transisi ke &ase
338, baru atau tambahan studi degradasi paksa mungkin diperlukan, tergantung pada
berikutnya perubahan pada proses atau formulasi.*khirnya, ketika proses sintetis
dan formulasi terkunci, hanya sebelum memulai studi registrational obat
produk substansi dan obat, kerja paksa degradasi diulang sebagai bagian dari
registrational !alidasi metode analisis. eskipun ada alasan-alasan yang baik untuk
memulai studi degradasi paksa a'al, melakukannya membutuhkan material dan 'aktu yang
mungkin tidak tersedia dalam pengembangan a'al, dan itu benar-benar diterima dari
sudut pandang peraturan untuk menunda percobaan ini sampai setelah a'al klinis
penilaian. Paksa degradasi studi pada substansi obat dan produk obat-obatan harus
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
86/225
diselesaikan sebelum studi stabilitas registrational dan itu akan berguna untuk memiliki
diidentifikasi utama degradants oleh 'aktu "1B, 1:#.Singkatnya, keputusan untuk memulai
dipaksa degradasi a'al atau akhir dalam pembangunan merupakan salah satu yang harus
didorong oleh
penilaian risiko kualitas dan tergantung, antara faktor-faktor lain, pada kimia dari
molekul adanya gugus labil4, pendekatan formulasi cairan !s padat4,
ketersediaan bahan, dan prioritas portofolio.
:.7.1.2 Studi Protokol
Sebuah protokol umum untuk melakukan studi degradasi paksa, ditunjukkan pada Aabel :.7,
diatur menurut jenis bahan tes %at obat, padat atau cair
obat produk4 dan jenis degradasi hidrolisis, oksidasi, dll4 Hal ini pada dasarnya
berdasarkan protokol yang dijelaskan dalam Aersedia 8imbingan dan Praktik Aerbaik
)ipaksa elakukan Studi )egradasi "11#, dengan beberapa penambahan didasarkan pada
lain
publikasi "1?-29# dan pengalaman penulis.
:.7.1.7 $ondisi untuk Pengujian Stress
parameter khusus untuk stress testing substansi obat dan produk obat yang akan ditampilkan
pada Aabel :.; dan :.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
87/225
dapat membantu
meningkatkan degradasi bila perlu. Aambahan rekomendasi untuk persiapan
dari sampel menekankan ikuti.
*sam dan Hidrolisis )asar Mat narkoba di Solusi
mumnya, degradasi hidrolisis dilakukan menggunakan larutan H0l dan 5aOH sebagai
ditunjukkan pada Aabel :.;. (ika senya'a ini kurang larut dalam air, pelarut organik co-
dapat digunakan dalam kombinasi dengan asam atau basa. Pelarut organik yang telah
umum digunakan untuk studi stress-testing dibahas dalam 8agian :.7.2.7. Stres
biasanya pertama dimulai pada suhu kamar, jika tidak terjadi degradasi, yang ditinggikan
suhu diterapkan * asam!aleric a%obis-cyan4, dan *P)
a%obis metil dihidroklorida propionamidine4 merupakan pilihan yang lebih
baik untuk oksidasi
studi, tetapi kurang umum digunakan. erekaumumnya lebih selektif daripada peroksida
dan dapat digunakan untuk mengkonfirmasi ataumembatalkan hasil peroksida. Fang sesuai
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
88/225
suhu untuk reaksi adalah ;9 G 0. Pengujian mungkindihentikan degradasi setelah
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
89/225
8entuk fisik *P3 dapat mempengaruhi stabilitas fisik dan kimia.
stabilitas fisik berada di luar lingkup dari bab ini, tetapi potensi kimia
stabilitas perbedaan antara polimorf studi menunjukkan bah'a degradasi paksa
Hanya mereka yang dilakukan di solid state4 harus diulang saat baru
bentuk polimorfik yang maju setiap saat selama pengembangan. *nehnya, hal ini
tidak langsung dibahas dalam peraturan tetapi hanya menyentuh pada dalam petunjuk &)*
untuk industri di *5)* "2
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
90/225
:.7.2.< $arakterisasi )egradants
jalur degradasi Primer perlu ditetapkan sebagai bagian dari karakterisasi penuh
%at obat baru. )alam prakteknya, degradants primer yang diperoleh dalam stres
kondisi sering diidentifikasi. $eputusan untuk mengisolasi dan atau ciri degradasi
produk harus didasarkan terutama pada hasil yang diperoleh dari stabilitas formal
studi tentang substansi obat dan produk obat bila memungkinkan. Hanya puncak yang
terjadi pada atau di atas ambang batas identifikasi 30H dari studi stabilitas formal
substansi obat dan produk obat perlu diidentifikasi.
:.; Stabilitas enunjukkan Pengembangan etode HP0
Seperti dijelaskan dalam pendahuluan, definisi yang diterima sebuah S3 untuk tradisional
olekul kecil4 farmasi adalah pemisahan atau lainnya4 kromatografi
metode, mampu memisahkan degradants dilaporkan dihasilkan pada saat penyimpanan
jangka panjang
produk. Secara tradisional, kualitas stabilitas-yang menunjukkan dari themethod ini
ditunjukkan
dengan menggunakan contoh atau sampel menekankan stabilitas jangka panjang. (ika metode
tunggal
akan digunakan untuk pengendalian kualitas dan stabilitas *P3, metode ini juga harus
dapat kotoran yang terkait proses terpisah. Stress testing bukan hanya jalan
tersedia untuk menge!aluasi !aliditas metode untuk penentuan stabilitas. $etika
tersedia, sampel berusia alami atau sampel terdegradasi lain mungkin lebih representatif
degradasi produk tersebut "2L#.
Sebuah pencarian literatur untuk menunjukkan stabilitas-metode tersebut akan memba'a
ratusan hits,
kromatografi sebagian besar metode untuk analisis obat tertentu atau produk obat.
*nalisis mendalam dari publikasi ini, diterbitkan sebagai tinjauan kritis di
2992 "79#, menunjukkan bah'a klaim stabilitas-kemampuan tidak selalu menunjukkan
juga mendirikan dan bah'a pendekatan untuk pengembangan metode sangat ber!ariasi. Ahe
penulis mengusulkan pendekatan lima langkah untuk mengembangkan S3 yang akan
memenuhi peraturan
"?, L#. )alam analisis mereka, banyak metode yang diklaim dipublikasikan
akan stabilitas-yang menunjukkan jatuh pendek dari pertemuan tersebut peraturan saat ini
dengan melakukan tidak
stress testing atau pengujian tegangan pada hanya beberapa dari conditions.ethods
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
91/225
direkomendasikan diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir, bagaimanapun, tampaknya
sebagian besar mengikuti pedoman 30H dengan
protokol umum stress testing untuk asam dan hidrolisis basa, oksidasi, dan cahaya
dan panas stres.
:.;.1 uang ingkup etode
Seperti yang dipetakan pada +ambar. :.2 ada beberapa langkah yang jelas yang berlaku
umum "1L, 29, 71# dalam
mengembangkan suatu S3. angkah penting pertama andmost adalah untuk
mempertimbangkan apa tujuan
dan digunakan metode ini. 8agian ini membahas perkembangan
S3s secara sistematis, dengan membangun pengetahuan akumulasi seluruh
pengembangan obat.
S3s mungkin diperlukan pada tahap pembangunan yang berbeda dan tujuan
etode pada berbagai tahap ini adalah suatu pertimbangan penting. Seperti dijelaskan
sebelumnya
tidak mutlak diperlukan, 'alaupun sering mungkin bermanfaat, untuk melakukan
S3 luas pembangunan di tahap a'al pengembangan obat. Sebagai proyek
mengembangkan dan jalur sintesis dan degradasi menjadi lebih dimengerti, lebih lanjut
metode pengembangan harus dilakukan. *khirnya, untuk studi stabilitas formal
perkembangan yang lebih kasar harus memulai saat untuk tujuan pengajuan. Pada a'al
tahap, metode perlu memiliki gradien yang luas karena kotoran degradants dari
senya'a mungkin tidak dikenal dan dapat mengubah dengan perubahan rute sintetis, bentuk
atau dosis formulasi. Studi stabilitas 35) melayani peranan penting dalam pembangunan
pengumpulan data serta mendukung e!aluasi klinis. etode perbaikan
+ambar. :.2 Stabilitas-proses yang menunjukkan metode pengembangan Auning
selekti!itas4 yang diharapkan sebagai kimia yang berkembang dan formulasi dimulai.
Pada tahap selanjutnya dalam pengembangan studi formal stabilitas jangka-panjang yang
dirancang untuk
bisa konfirmasi di alam dengan peneliti yang sudah memiliki pemahaman yang baik
dari kotoran degradants diharapkan terbentuk pada jumlah yang signifikan. (uga, praktis
pengalaman dengan metode ini, bersama dengan metode pengembangan lebih lanjut
memungkinkan lebih
subjektif 'a'asan tentang kenajisan dikenal profil degradant.
:.;.2 Persyaratan *'al
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
92/225
:.;.2.1 Sampel )iperlukan untuk Pengembangan etode
Per'akilan sampel dari proses sintetik dengan kotoran yang diperkaya misalnya,
ibu minuman keras atau campuran reaksi4 dan intermediet indi!idu, jika tersedia, yang
diperlukan untuk memulai pengembangan metode selektif. (ika kotoran dapat
diperoleh indi!idu melalui isolasi atau sesuai ditandai dari solusi
campuran mereka dapat berfungsi sebagai penanda untuk identifikasi positif. ain sampel
dari
mentah batch yang belum mengalami kristalisasi akhir, atau batch lainnya
mengandung sejumlah besar kotoran proses-terkait, juga berguna dalam pengujian
keluar metode. Sebuah koktail dari kotoran dan koktail dari degradants kunci akan
memungkinkan dimulainya metode pengembangan.
:.;.2.2 &isiko-kimia Properties dari 5arkoba
3nformasi tentang senya'a dan potensial4 formulasi sangat penting dalam membantu
untuk membingkai pengembangan metode, terutama untuk menentukan apakah HP0 >
sesuai bab ini mengasumsikan bah'a akan terjadi4, untuk memilih pengencer dan
mode kromatografi. ungkin ada latar belakang informasi yang signifikan telah
tersedia dari penemuan sebelumnya laporan pengembangan ilmu'an atau pengalaman. Hal
ini
sangat dianjurkan untuk berkonsultasi dengan orang-orang ini dan literatur. )alam beberapa
kasus degradasi
penelitian telah telah dilakukan, meskipun dengan tujuan yang berbeda seperti
prenomination
senya'a pemutaran atau pekerjaan pengembangan eksplorasi4 tetapi mereka mungkin
berguna dalam memilih kondisi dari studi stres atau mungkin dalam pengajuan
mekanisme degradasi.
:.;.2.7 Pengaruh $elompok &ungsional
8eberapa tingkat pemahaman struktural senya'a, terutama fungsional
kelompok ini yang mungkin mengalami transformasi kimia, adalah penting. Aabel :.B
)itampilkan pada 8agian :.7.1.74 merangkum reaksi degradasi diharapkan untuk
serangkaian
umum kelompok.
informasi berharga lainnya termasuk p$a, kur!a pH kelarutan, kelarutan dalam
pelarut umum, dan log P. ereka memberi 'a'asan yang berharga dalam kelarutan dan
kemungkinan
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
93/225
pengaturan struktural dalam larutan. ereka juga memandu pemilihan kromatografi
kondisi, termasuk pH fase gerak dan pilihan pengubah organik.
emiliki pH aZ fase buffered mobile 1,< unit dari p$a-nya untuk menghindari negara
ionisasi campuran4 umumnya diterima, meskipun kolom yang lebih baik
kinerja selekti!itas mungkin pada pH mendekati p$a tersebut. (uga karena pertimbangan
p$a dari kemungkinan kotoran degradants harus diambil.
:.;.2.; Struktur Aerkait
8ahkan untuk entitas obat baru, banyak pemahaman di daerah ini dapat diperoleh
dari bro'sing literatur melihat senya'a yang serupa yang mungkin atau mungkin
tidak telah digunakan dalam pengembangan obat "72, 77#. Sebuah contoh yang baik dari hal
ini adalah
7-hidroksi-7-metil-glutaryl H+4 senya'a yang memiliki sisi kelompok-common
yang mengalami kimia sama dengan lactoni%ation dan oksidasi, seperti digambarkan
di koran et al Pasha. "7;#. $ecil perubahan struktur kimia, apakah
tulang punggung atau kelompok fungsional, dapat memiliki efek mendalam pada reakti!itas
sehingga apapun
informasi tentang senya'a yang terkait harus selalu digunakan sebagai pedoman saja dan
bukan sebagai
ekstrapolasi.
:.;.7 etode Pendekatan Pengembangan
:.;.7.1 Stabilitas-enunjukkan $ondisi $romatografi
Prinsip-prinsip pembangunan metoda kromatografi, termasuk panjang gelombang, pengencer,
kolom dan seleksi fase gerak, telah dibahas dalam sejumlah kromatografi
buku. ayar pelarut dan kolom yang efektif, dengan sampel yang rele!an, tidak bisa
dilebih-lebihkan sebagai landasan yang berharga untuk metode pengembangan "7
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
94/225
kesempatan untuk mendeteksi puncak eluting terlambat. ass Spectrometry ight e!aporasi
Hamburan )etektor )ibebankan *erosol )etector S S) 0*)4 kondisi yang
kompatibel
bermanfaat, karena mereka membantu dalam memahami perkembangan terutama di
a'al pembangunan.
$ebanyakan farmasi memiliki kromofor digunakan, memungkinkan untuk deteksi >.
spektra > mungkin berbeda antara *P3 dan kotoran degradants. Pertimbangan
kemungkinan kotoran dan degradants, apakah mereka memiliki sebuah kromofor
adalah penting untuk alasan keseimbangan massa serta setup eksperimental
Pilihan detektor s44. Pada tahap kolom kepanduan, penggunaan array foto-dioda
P)*4 detektor akan meningkatkan kemungkinan degradants mendeteksi dengan berbagai
> spektrum dengan yang *P3. *tau, panjang gelombang dalam kisaran > lebih rendahC
219-2
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
95/225
sebuah S3. Penentuan kemurnian puncak lebih sulit daripada kelihatannya sebagai salah
satu dapat
tidak pernah yakin bah'a puncak benar-benar murni.$eyakinan dapat ditingkatkan dengan
menggunakan
beberapa pendekatan untuk e!aluasi baik langsung maupun tidak langsung kemurnian
puncak.
angsung e!aluasi dapat dilakukan in-line dengan menggunakan deteksi P)* "7L#,
0-S ";9#, atau 0-5. 5amun, hanya bekerja baik untuk degradants P)* yang
memiliki
> spektrum berbeda dari obat. 0-S e!aluasi tidak akan bekerja jika
degradant memiliki berat molekul yang sama, seperti halnya untuk diastereomers, atau jika
ionisasi degradant adalah tertindas oleh co-eluting *P3.
Aidak langsung e!aluasi puncak kemurnian dapat dicapai dengan mengubah satu atau lebih
parameter kromatografi kolom, fase gerak, komposisi gradien, dll4
yang secara signifikan akan berdampak pada selekti!itas pemisahan. Profil yang dihasilkan
kotoran
kemudian dibandingkan dengan yang metode aslinya.(ika jumlah degradant
puncak adalah sama di kedua perpisahan, dan jika daerah persen komponen utama
adalah sama di kedua pemisahan, maka akan ada keyakinan memadai bah'a semua
yang degradants telah diselesaikan dari komponen utama. Otomatis !ersi
pendekatan ini telah berhasil digunakan dalam penyaringan multi-dimensi
dengan instrumentasi mampu secara sistematis menge!aluasi beberapa kolom yang berbeda
dan eluen untuk analisis kenajisan "1L, 27, ;1#.pendekatan alternatif lain menggunakan
pemisahan
teknik seperti kromatografi lapis tipis $A4, normal-fase-HP0,
elektroforesis kapiler 04, atau kromatografi cairan superkritis S&04, dengan
tujuan yang sama seperti yang dijelaskan secara umum oleh ee Sopan dalam sebuah bab
pada cair
kromatografi ";2#.
:.;.; etode Optimasi
Setelah metode dianggap tepat, kromatografi kondisi dan
efisiensi runtime mungkin akan lebih ditingkatkan dengan menggunakan soft'are prediksi.
+ambar :.7 menunjukkan contoh optimalisasi resolusi perpisahan.
esolusi Peta adalah representasi grafis tentang bagaimana resolusi dipengaruhi
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
96/225
oleh temperatur dan komposisi gradien. Pada contoh, optimum terletak
di dataran tinggi relatif dilambangkan dengan daerah berarsir segitiga di tengah4,
menunjukkan
bah'a pemisahan akan terpengaruh oleh perubahan kecil dalam kromatografi
kondisi. Pendekatan ini memiliki keuntungan dari memprediksi %ona kekokohan untuk
parameter kromatografi dan konsisten dengan =uality by )esign =b)4
pendekatan pengembangan farmasi. Pada tahap itu, jika semua degradants yang perlu
untuk dipantau memiliki polaritas yang sama, mungkin akan menguntungkan untuk
menge!aluasi apakah
metode isokratik akan cocok, bukan metode lagi gradien. Sebuah sukses
pelaksanaan pemisahan isokratik stabilitas-mengindikasikan telah dijelaskan
untuk *P3 medroksiprogesteron dan formulasi suntik ";7#. Pengembangan
suatu metode gradien tunggal untuk de/ometha%one, kotoran dan degradants, dan
beberapa penga'et *P3 dan beberapa formulasi adalah contoh lain yang baik
metode optimasi untuk alat tes multi-tujuan ";;#. lang aspek metode
seperti pemilihan pelarut, ekstraksi, dan persiapan secara keseluruhan pada titik yang
mungkin
bermanfaat untuk memastikan tidak ada yang terle'atkan dan untuk menunjukkan ketahananmetode.
Pada semua tahap perkembangan, formulasi signifikan atau perubahan sintesis
harus memicu stres studi lebih lanjut dan penilaian kemurnian puncak.
:.;.< Pertimbangan ainnya
3nterpretasi hasil stabilitas harus selalu dilakukan dengan hati-hati dan dengan
mata penting untuk menghindari misidentifying artefak metode analitis untuk obat
ketidakstabilan.
:.;.
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
97/225
:.;. komponen terdeteksi karena ketidakseimbangan mungkin
terjadi
dari tanggapan > yang berbedaC sistematis, penggunaan P)* dalam metode pengembangan
a'al
memungkinkan untuk memeriksa perubahan ma/ signifikan. & harus digunakan untuk
akurat
analisis kuantitatif
D encari puncak potensial terdeteksi degradant non-kromoforik4 dengan alternatif
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
98/225
perpisahan dan atau deteksi seperti S "7L#, inframerah spektroskopi
";L#, indeks bias, detektor chemiluminescence nitrogen, $A dengan 32 atau
asam !isualisasi charring4, 0*), atau S)
D analisis +0 degradants !olatile "
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
99/225
protokol yang diusulkan untuk degradasi paksa tidakdimaksudkan untuk diikuti secara
membuta. Pada
Sebaliknya, degradasi terpaksa harus dilakukandengan pengetahuan penuh
kimia dari senya'a dan hasil kritis die!aluasi padasetiap langkah sehingga
S3 yang dihasilkan benar-benar sesuai untuk tujuanstabilitas rak-hidup pemantauan
produk atau material. Sebuah studi degradasi lengkapterpaksa harus dilakukan setidaknya
sekali pada *P3 final dan formulasi untuk memenuhipersyaratan peraturan. Ahe
risiko degradant baru muncul secara real time dapatdikurangi dengan komprehensif
etode pengembangan dengan menggunakansampel dari berbagai sumber, stres dan tanpa
tekanan,
bijaksana penerapan mode deteksi analitis, daninterpretasi bijaksana
reaksi degradasi dan informasi neraca massa.
8ab L
Ainjauan tentang Persyaratan SP-5& untuk Aujuan Stabilitas
*bstrak 8ab ini membahas bagaimana perusahaan dapat menerapkan prosedur kompendial
untuk memantau stabilitas dari produk mereka melalui produk kedalu'arsa. $etika
perusahaan
mampu mempekerjakan prosedur kompendial untuk tujuan pemantauan stabilitas mereka
dapat menghemat 'aktu dan uang karena mereka tidak perlu mem!alidasi prosedur baru.
Selain itu, proses persetujuan obat dapat dipercepat dengan metode referensi
sudah disetujui dan akrab dengan pemerintah.
S. Schniepp
L.1 Panduan mum untuk SP
L.1.1 Sejarah
Ahe Pharmacopeia *merika Serikat - formularium 5asional SP5&4
1 adalah yang tertua, terus dire!isi farmakope di dunia "1#. 3ni
Pengaturan organisasi pemerintah independen standar didirikan pada 1?29 oleh
dokter yang misinya adalah untuk menghasilkan manual untuk digunakan oleh apoteker
untuk membantu menjamin konsistensi produk dan namanya kepada pasien. Sementara
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
100/225
independen dari pemerintah *S, SP mendapat pengakuan hukum di akhir
Aahun 1?99 melalui undang-undang negara dan pengakuan nasional permanen pada 1L9B
dengan lorong
Pangan urni dan Obat. ndang-undang menyatakan, 6@obat,@ istilah yang digunakan
dalam ini
ndang-undang, harus mencakup semua obat-obatan dan persiapan diakui di *merika
Serikat
Pharmacopoeia. . 6. "2#.
SP asli monograf adalah resep dimaksudkan untuk membantu apoteker dalam
merumuskan obat-obatan. )engan munculnya industri farmasi, monograf
berubah menjadi menjadi koleksi spesifikasi dan metode uji yang
produk harus mematuhi dalam rangka untuk dipasarkan di *merika Serikat. onograf ini
dimaksudkan untuk memastikan identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian produk
melalui kedalu'arsa. Pemberitahuan mum dan negara-negara bagian Persyaratan 6Setiap
*rtikel kompendial dalam perdagangan harus jadi merupakan bah'a ketika diperiksa di
sesuai dengan tes dan prosedur, memenuhi semua persyaratan dalam
monografi mendefinisikannya 6"7#. SP juga menyatakan 6*ssay dan prosedur test
disediakan untuk menentukan sesuai dengan standar Pharmacopeial identitas,
kekuatan, kualitas dan kemurnian 6"7#. Pernyataan ini ditafsirkan sebagai menunjukkan
bah'a
persyaratan yang ditetapkan dalam SP berlaku di seluruh kehidupan rak produk.
L.1.2 )aftar 3stilah
L.1.2.1 8ab mum Aest
Aes mum 8ab ini memberikan petunjuk untuk melakukan metodologi uji tertentu
yang berulang kali dirujuk dalam monograf ";#. $has jenis pengujian termasuk
di bagian Aest mum 8ab dari SP-5& termasuk esidu pada pengapian,
ugi Pengeringan, dan Spektrofotometri 3dentifikasi Aes. Aes mum 8ab
ditugaskan nomor dari 1 sampai LLL.
8ab L.1.2.2 3nformasi mum
3nformasi mum 8ab bersifat teoritis dan interpretatif di alam. ereka membahas
metodologi dan konsep tidak dirujuk oleh sebuah indi!idualmonograph.+eneral
3nformasi 8ab ditugaskan nomor 1999 dan lebih tinggi di SP-5&.
L.1.2.7 onograf
onograf menyediakan tes spesifik, prosedur analitis, dan kriteria penerimaan
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
101/225
untuk menentukan kekuatan, kualitas, kemurnian, dan potensi untuk kompendial diberikan
artikel. Aambahan informasi seperti kondisi penyimpanan, nomenklatur, kimia
formula, dan Standar eferensi SP berlaku juga termasuk dalam
monografi.
L.1.7 Proses Pengembangan Standar onograf
$onferensi 3nternasional tentang Harmonisasi 30H4 mendefinisikan spesifikasi sebagai
6Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang sesuai
yang batas numerik, kompor, atau kriteria lain untuk tes dijelaskan.
3ni menetapkan set kriteria untuk mana suatu %at obat atau produk obat-obatan harus
sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. @$esesuaian dengan spesifikasi@
berarti bah'a %at obat dan atau produk obat, saat diuji menurut
dengan prosedur analitis terdaftar, akan memenuhi kriteria penerimaan yang terdaftar 6"
-
7/26/2019 Translate Stabilitas
102/225
otoritas, termasuk SP anggota $omite *hli, dapat mengomentari
isi proposal. SP dapat memilih untuk me