Topical Paromomycin with or without Gentamicin for Cutaneous Leishmaniasis

Latar belakang

Ada kebutuhan untuk perawatan yang sederhana dan berkhasiat untuk leishmaniasis kulit dengan profil efek samping yang dapat diterima.

Metode

Kami melakukan secara acak, fase kendaraan dikendalikan 3 percobaan pengobatan topikal mengandung 15 % paromomycin , dengan dan tanpa 0,5 % gentamisin , untuk kulit leishmaniasis disebabkan oleh Leishmania besar di Tunisia . Kami secara acak 375 pasien dengan 1-5 lesi ulseratif dari leishmaniasis kulit untuk menerima krim yang mengandung 15 % paromomycin - 0,5 % gentamisin ( disebut WR 279.396 ) , 15 % paromomycin sendiri , atau kontrol (dengan basis yang sama seperti dua lainnya krim tapi tidak mengandung paromomycin atau gentamisin). Setiap lesi dirawat setiap hari selama 20 hari . Titik akhir primer adalah penyembuhan lesi indeks . Kesembuhan adalah didefinisikan sebagai penurunan setidaknya 50 % dalam ukuran lesi indeks sebesar 42 hari , lengkap reepitelisasi oleh 98 hari , dan tidak adanya kekambuhan pada akhir percobaan ( 168 hari ) . Setiap penarikan dari sidang itu dianggap sebagai kegagalan pengobatan .

Hasil

Tingkat penyembuhan lesi indeks adalah 81 % ( 95% confidence interval [ CI ] , 73-87 ) untuk paromomycin - gentamisin , 82 % ( 95 % CI , 74-87 ) untuk paromomycin sendiri , dan 58 % ( 95 % CI , 50-67 ) untuk kontrol ( P <0.001 untuk setiap kelompok perlakuan vs kelompok control ) . Penyembuhan lesi indeks didampingi penyembuhan semua lainnya lesi kecuali pada lima pasien , satu di masing-masing paromomycin yang kelompok dan tiga kelompok kontrol. Reaksi aplikasi - situs ringan sampai sedang lebih sering terjadi di paromomycin yang kelompok dibandingkan kelompok kontrol.

Kesimpulan

Percobaan ini memberikan bukti kemanjuran paromomycin - gentamisin dan paromomycin sendiri untuk ulseratif penyakit Leishmania major.

Pendahuluan

Leishmania, genus trypanosomatid protozoa , adalah endemik di 98 negara atau teritori di seluruh dunia, dengan infeksi menular oleh gigitan lalat pasir betina. Perkiraan kejadian tahunan infeksi leishmania adalah 1,5 juta kasus leishmaniasis kulit dan 500.000 kasus leishmaniasis visceral. Cutaneous leishmaniasis hasil dari parasitisasi yang makrofag kulit dan umumnya diwujudkan sebagai papula yang membesar ke nodul yang sering ulserasi selama periode 1 sampai 3 bulan. Berbeda spesies leishmania menyebabkan leishmaniasis kulit. Setidaknya ada lima spesies, termasuk Leishmania major , di Eurasia dan Afrika benua dan tujuh spesies di Americas.

Leishmaniasis kulit sembuh tanpa pengobatan dalam beberapa bulan sampai beberapa tahun, dengan periode tergantung pada spesies menginfeksi. Untuk L. major, ada resolusi lesi tunggal dengan 45 hari masa tindak lanjut pada sekitar 20 sampai 45 % dari pasien yang tidak diobati di Tunisia atau Iran, dan sekitar 70 % memiliki resolusi lesi tunggal oleh 105 hari. Meskipun temuan ini, kulit leishmaniasis dapat menyebabkan morbiditas substansial karena kehadiran lanjutan dari ulkus kulit dan efek psikologis terhadap kerusakan. The World Health Organization (WHO) cacat berat untuk leishmaniasis kulit adalah 0,023 (pada skala 0 sampai 1, dengan meningkatkan nilai-nilai yang mencerminkan penyakit yang lebih parah). Berat badan ini lebih besar dari bahwa untuk anemia yang disebabkan malaria (0.012) dan serupa dengan anemia yang disebabkan cacing tambang ( 0,024 ).

Berbagai terapi untuk leishmaniasis kulit ada dan telah terlihat ( 19 di review sistematis oleh González dan rekan alone ) . Jelas, masih ada kebutuhan untuk pengobatan yang sederhana dan berkhasiat dengan diterima efek samping.

Salah satu pengobatan nonsystemic adalah aplikasi topikal dari paromomycin - mengandung krim. Paromomycin adalah aminoglikosida antibakteri yang untuk alasan yang tidak diketahui juga memiliki khasiat terhadap leishmania. Dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan 50% pengurangan beban parasit dalam in vitro sampel umumnya antara 1 dan 40 mg per mililiter. Konsentrasi serum maksimum adalah 23 mg per mililiter setelah pemberian intramuskular . Intramuskular paromomycin disembuhkan visceral leishmaniasis pada 95% pasien di India tapi kurang berhasil pada mereka dengan kulit leishmaniasis. Untuk meningkatkan jumlah paromomycin yang dikirimkan ke kulit dan parasit pada lesi kulit yang sering nekrotik ini , El -On dan colleagues menciptakan formulasi mengandung 15 % paromomycin putih parafin lunak yang juga berisi 12 % methylbenzethonium klorida . Formulasi ini adalah lebih efektif daripada tidak ada pengobatan untuk L. Utama infeksi pada Israel dan lebih efektif daripada - perlakuan kontrol terhadap infeksi L. Mexicana dan L.

braziliensis di Guatemala. Namun , biaya dan "iritasi parah dan intoleransi " terkait dengan penggunaan 12 % methylbenzethonium klorida, seperti yang terlihat pada sampai dengan 75 % dari pasien, telah mengakibatkan penggunaan jarang ini formulation. Sebuah krim yang mengandung 15 % paromomycin dalam parafin putih lembut ditambah 10 % urea disponsori oleh WHO , tetapi tidak ada lebih efektif daripada kontrol terhadap L. Major infeksi pada Iran dan Tunisia.

Kami mengembangkan krim yang mengandung 15 % paromomycin sulfat ditambah 0,5 % gentamisin sulfat dalam dasar kompleks ( disebut WR 279.396 ) untuk membantu obat penetrasi. Gentamisin termasuk dalam formulasi berdasarkan penelitian khasiat dalam tikus menunjukkan gentamisin yang ditambah dengan tingkat kesembuhan dan menurunkan tingkat kambuh, dibandingkan dengan paromomycin saja, khususnya untuk spesies yang menyebabkan leishmaniasis kulit di the Americas. Meskipun gentamisin tidak langsung cytocidal parasit Leishmania, mungkin melemahkan mereka, memfasilitasi mekanisme imunologi pemberantasan melalui pembantu imunitas sel - T. Selain itu , produk kombinasi dapat memberikan luas jangkauan aktivitas antibakteri terhadap infeksi bakteri sekunder yang bisa jika tidak menunda penyembuhan luka , dan produk-produk seperti dapat mencegah perkembangan resistensi. Di fase 2 penelitian sebelumnya , WR 279.396 lebih efektif daripada kontrol kendaraan terhadap L. Utama infection di situs yang sama di Tunisia di mana perumusan WHO adalah ineffective. Kita melaporkan hasil fase kami 3 acak , double-blind , kendaraan dikendalikan , paralel – kelompok studi di mana kami membandingkan WR 279.396 ( 15 % paromomycin - 0,5 % krim gentamisin ) dengan paromomycin sendiri ( 15 % paromomycin cream ) dan dengan kendaraan - control cream terhadap kulit leishmaniasis disebabkan oleh L. besar di Tunisia .

Metode

Studi Desain dan Perilaku

Dari Januari 2008 sampai Juli 2011, kami melakukan studi di klinik medis di atau dekat Sidi Bouzid daerah, Tunisia, di mana spesies adalah endemik. Protokol ini disetujui oleh komite etik dari Institut Pasteur de Tunis dan oleh Human Perlindungan Penelitian Kantor, US Army Medical Research dan Materiel Command, dan tersedia dengan teks penuh ini Artikel di NEJM.org. Penelitian ini disponsori oleh Kantor Surgeon General, Department Angkatan Darat, dan dianggap sebagai fase 3 studi oleh Administrasi Makanan dan Obat di bawah Investigational Baru 50.098 aplikasi Obat. Semua pasien atau kuasa hukumnya yang disediakan ditulis diinformasikan persetujuan, dan anak-anak di bawah usia 18 tahun juga memberikan persetujuan. Penelitian dilakukan sesuai dengan

protokol, dan semua penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan dari data dan analisis. Obat studi yang dibeli oleh sponsor. Sebuah paten untuk topikal perumusan WR 279.396 dimiliki oleh US Army.

Perawatan Studi

Ketiga jenis cream (paromomycin- gentamisin, paromomycin saja, dan kontrol) yang diproduksi oleh Teva Pharmaceuticals di sesuai dengan Good Manufacturing Practices. Untuk setiap pasien, semua lesi (yaitu, lesi indeks ditambah lesi nonindex) diperlakukan secara topikal sekali setiap hari selama 20 hari oleh anggota staf studi yang mendokumentasikan pengobatan studi.

Pasien Studi

Kriteria inklusi meliputi usia 5 sampai 65 tahun; kesehatan secara keseluruhan baik selain leishmaniasis kulit; jika perempuan, tidak adanya kehamilan dan menyusui; dan kehadiran lima atau lebih sedikit lesi, dengan lesi indeks yang ulseratif, diukur 1 sampai 5 cm diameter, dan telah dikonfirmasi mengandung leishmania dengan cara kultur atau mikroskopis pemeriksaan bahan lesi. Pengecualian kriteria termasuk limfadenopati klinis yang signifikan limfadenopati atau keterlibatan mukosa, terhadap yang agen topikal tidak akan diharapkan untuk menjadi efektif .

Akhir Poin

Kemanjuran

Kami menilai keberhasilan dengan mengukur daerah yang leishmaniasis kulit lesi pada awal dan pada 20 hari (selesai pengobatan), 28 hari, 42 hari, 49 hari, 98 hari, dan 168 hari (akhir penelitian). Untuk setiap lesi , protokol yang ditentukan tindakan respon adalah sebagai berikut : awal perbaikan klinis ( pengurangan daerah indeks lesi sebesar 50 sampai 99% pada 42 hari , seperti dibandingkan dengan baseline) , kesembuhan klinis awal (reepitelisasi lengkap [ tidak ada ulkus hadir ] di 42 hari , atau perbaikan klinis awal diikuti oleh 100 % reepitelisasi oleh 98 hari), kambuh (perbaikan klinis awal atau penyembuhan diikuti oleh peningkatan ukuran lesi atau reulceration dengan 168 hari) , dan terakhir kesembuhan klinis (kesembuhan klinis awal tanpa kambuh) . Kemanjuran utama protokol yang ditentukan Titik akhir adalah kesembuhan klinis akhir dari sebuah Indeks lesi .

Definisi protokol tertentu pengobatan kegagalan adalah tidak adanya perbaikan klinis awal atau menyembuhkan atau tidak adanya akhir klinis menyembuhkan . Selain itu, penarikan pasien sebelum akhir penelitian karena baik pasien atau penyidik berpikir lesi ini mungkin memiliki respon merupakan pengobatan kegagalan , seperti yang mangkir -up .

Keselamatan

Titik akhir keselamatan adalah efek samping dan reaksi aplikasi (yaitu , penilaian pasien rasa sakit dan iritasi atau penilaian dokter 'eritema , edema , dan vesikel’). Keselamatan titik akhir dinilai setiap hari selama terapi . Efek toksik ginjal dan efek ototoksik dari aminoglikosida paparan dipastikan dengan cara pengukuran kreatinin serum pada akhir terapi (pada 20 hari) dan laporan harian pasien dari tinnitus dan vertigo.

Analisis Statistik

Ukuran sampel dari 375 pasien didasarkan pada perkiraan kesembuhan klinis akhir dari 94 % di kelompok paromomycin-gentamisin dan 71 % di kelompok control, seperti yang ditunjukkan dalam sebelumnya study. Berdasarkan angka ini, ukuran sampel dari 125 pasien di masing-masing dari kedua kelompok ini diberikan kekuatan statistik 99 % untuk mendeteksi signifikan perbedaan dalam tingkat kesembuhan klinis akhir tarif (94% vs 71%). Untuk powering studi, itu mendalilkan bahwa angka kesembuhan di paromomycin yang kelompok akan antara tingkat dalam kelompok paromomycin-gentamisin dan kelompok control.

Dimodifikasi percobaan terdiri pasien yang menerima setidaknya satu dosis pengobatan studi. Kami menguji dua hipotesis menggunakan prosedur pengujian - urutan tetap dengan tingkat alpha dua sisi keseluruhan 0,05 atau kurang. Hipotesis nol pertama adalah bahwa tidak ada perbedaan dalam tingkat kesembuhan klinis final antara paromomycin - gentamisin dan kontrol dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat penyembuhan klinis final antara paromomycin yang kelompok dan kelompok kendaraan - kontrol. Itu Hipotesis kedua nol adalah bahwa tidak ada yang signifikan perbedaan dalam tingkat final klinis menyembuhkan antara kelompok paromomycin-gentamisin dan kelompok paromomycin. Di dua sisi dikoreksi Analisis chi - square digunakan untuk menguji ini hipotesis. Dengan demikian, penelitian ini dirancang untuk menentukan apakah paromomycin-gentamisin atau paromomycin saja sudah unggul kontrol kendaraan dan apakah produk kombinasi (paromomycin- gentamisin) lebih unggul paromomycin saja.

Hasil

Pasien

Dari 1.432 pasien yang diskrining, 383 secara acak ditugaskan untuk menerima pengobatan studi . Total dari 375 menerima produk dalam penelitian dan merupakan dimodifikasi niat - to-treat populasi. Karakteristik pasien adalah ditunjukkan pada (Tabel 1). Sekitar setengah pasien adalah laki-laki dan orang dewasa . Pasien memiliki 1 sampai 5 lesi , dan 58 % memiliki lebih dari satu lesi . Ukuran lesi secara signifikan lebih besar di kelompok paromomycin-gentamisin dibandingkan dua kelompok lainnya. Sebanyak 797 lesi dirawat. Pada dasarnya semua lesi yang ulseratif. Sebagian besar lesi berada di tungkai bawah, diikuti oleh atas anggota badan, kepala, dan dada. Kami menentukan parasit spesies dari 78 % dari lesi indeks ; semuanya L. major .

Kepatuhan pengobatan

Dari 375 pasien , 371 ( 99 % ) menyelesaikan semua 20 hari pengobatan . Satu pasien yang menerima paromomycin sendirian dan 3 menerima kontrol mundur persetujuan sebelum menyelesaikan semua 20 hari belajar administrasi krim.

Kemanjuran

Tingkat kesembuhan klinis akhir dari lesi indeks titik akhir kemanjuran primer , adalah 81 % ( 95 % confidence interval [ CI ] , 73-87 ) dengan paromomycin - gentamisin , 82 % ( 95 % CI , 74-87 ) dengan paromomycin sendiri , dan 58 % ( 95 % CI , 50-67 ) dengan kontrol ( P <0.001 untuk setiap aktif – obat kelompok vs kelompok control) (Tabel 2). Paromomycin-gentamisin dan paromomycin sendirian dilakukan sama baiknya dalam penelitian ini.

Alasan utama kegagalan adalah tidak adanya perbaikan awal dengan 42 hari , yang terjadi dengan kontrol sekitar dua kali lebih banyak dalam setiap kelompok aktif - obat (Tabel 2). Selanjutnya alasan paling umum untuk kegagalan adalah kambuh, yang umumnya terdiri dari pembesaran dengan 49 hari setelah perbaikan awal pada 42 hari. Lebih banyak pasien memiliki kambuh di setiap kelompok aktif - obat daripada di kendaraan – control kelompok (Tabel 2). Ada delapan penarikan sebelum titik waktu evaluasi protokol yang ditentukan karena penyidik atau pasien dianggap sebuah tidak adanya respon. Tujuh pasien lain mengundurkan diri karena alasan lain, tidak menyelesaikan terapi, atau mangkir - up (Gambar 1 dan Tabel 2 ).

Meskipun akhir primer protokol yang ditentukan titik adalah penyembuhan lesi indeks , tidak adanya dari respon di setiap lesi merupakan perlakuan kegagalan bagi pasien. Oleh karena itu, tingkat kesembuhan dari semua lesi adalah kepentingan klinis . satu pasien di masing-masing kelompok aktif - obat dan tiga pasien pada kelompok kendaraan memiliki lesi nonindex yang tidak sembuh (Tabel 2). Oleh karena itu, 80 % dari pasien yang menerima

paromomycin - gentamisin dan 81 % dari mereka yang menerima paromomycin sendiri memiliki semua lesi sembuh, dibandingkan dengan 56 % dari pasien menerima kontrol (P <0.001 untuk kedua perbandingan).

Meskipun kriteria protokol ditentukan untuk menyembuhkan (perbaikan pada titik waktu awal dari 42 hari, menyembuhkan pada titik waktu antara 98 hari, dan tidak ada kambuh dengan 168 hari) yang sesuai dengan praktek klinis, beberapa dokter mungkin mengharapkan pengobatan untuk memberikan obat pada titik waktu awal. Persentase dari semua lesi yang 100 % sembuh pada 42 hari adalah 79 % , 83 % , dan 57 % di kelompok paromomycin-gentamisin, kelompok paromomycin, dan kelompok kontrol, masing-masing (P <0.001 untuk masing-masing kelompok pengobatan aktif - obat vs vehiclecontrol yang kelompok) (Tabel 2) . Respon khas lesi pengobatan ditunjukkan pada Gambar 2.

Daerah rata-rata ulserasi lesi indeks meningkat antara 1 hari dan 20 hari (akhir terapi) di kelompok paromomycin-gentamisin dan paromomycin yang kelompok tetapi tidak dalam Kelompok kendaraan - kontrol, dengan tidak ada penarikan atau penghentian pengobatan karena reaksi ini . Pada 28 hari , namun ukuran rata-rata lesi dalam kelompok aktif - obat mengalami penurunan menjadi sekitar tingkat dasar.

Keselamatan

Semua kejadian buruk yang dianggap oleh para peneliti sebagai setidaknya kemungkinan berhubungan dengan pengobatan studi adalah reaksi keparahan ringan atau sedang di lokasi aplikasi. Efek samping yang terjadi setidaknya 1 % dari pasien dalam kelompok apapun adalah ditunjukkan pada Tabel 3. Eritema dan iritasi kulit hadir di semua kelompok; yang terakhir ini disebabkan untuk saus. Vesikel secara signifikan lebih sering dalam kelompok aktif - obat dari pada kelompok kontrol kendaraan. Superinfeksi (klinis tanda-tanda infeksi bakteri sekunder dari kulit leishmaniasis lesi) secara signifikan lebih umum pada kelompok kontrol dibandingkan – aktif kelompok . Salah satu efek samping yang serius – akut Glomerulonefritis poststreptococcal – terjadi dalam kelompok paromomycin-gentamisin dan dianggap tidak terkait dengan studi pengobatan.

Tidak ada kasus klinis yang signifikan tinnitus atau vertigo atau perubahan kreatinin serum tingkat antara skrining dan evaluasi pada 20 hari, dan tidak ada

pasien telah dihapus dari studi karena suatu peristiwa yang merugikan. Tidak ada kematian.

Diskusi

Percobaan ini menunjukkan bahwa salah satu dari dua krim yang mengandung 15 % paromomycin, satu dengan dan satu tanpa 0,5 % gentamisin, unggul dalam keberhasilan untuk krim kontrol untuk mengobati ulseratif kulit leishmanisis disebabkan oleh L. Major di Tunisia. Tidak ada keuntungan dalam penambahan gentamisin diamati dalam penelitian ini. Indeks lesi sembuh dalam 101 dari 125 pasien (81%) menerima paromomycin-gentamisin, di 102 dari 125 pasien (82 %) menerima paromomycin saja, dan di 73 dari 125 pasien (58 %) menerima kontrol (P <0.001 untuk setiap paromomycin kelompok vs kelompok control).

Penelitian fase 3 kami dilakukan atas dasar hasil yang sukses dari fase sebelumnya 2 studi yang dilakukan di kedua Tunisia dan Paris. Perbandingan hasil dua studi ini adalah disediakan dalam Lampiran Tambahan.

Paromomycin-gentamisin dan paromomycin saja, bila diberikan ke leishmania dengan ulkus selama 20 hari, mengakibatkan sistemik paromomycin yang kurang dari 10 % dari eksposur dari regimen standar intramuskular paromomycin. Dengan demikian, seperti yang diharapkan, ada tidak ada kasus klinis bermakna efek ke ginjal atau efek ototoxic dalam percobaan ini. Formasi vesikula menit lebih sering pada kelompok aktif - obat daripada di kelompok control. Dokter dan pasien harus mengantisipasi bahwa ketika salah krim aktif digunakan, reaksi inflamasi transien melibatkan lesi pembesaran dan pembentukan vesikula dapat terjadi selama pengobatan. Namun, tidak ada pasien yang diminta untuk menarik atau telah pengobatan ditangguhkan karena reaksi inflamasi ini; ada tidak ada masalah dengan kepatuhan. Kami berpendapat bahwa bantu reaksi resolusi ulkus inflamasi. Superinfeksi adalah lebih umum dengan kontrol dibandingkan dengan paromomycin, yang kita dikaitkan untuk tidak adanya efek antibakteri lokal dari aminoglikosida. Semua superinfeksi diobati dengan antibiotik oral dan diselesaikan.

Percobaan ini memberikan bukti bahwa baik paromomycin formulasi dalam hidrofilik ini kontrol kendaraan adalah pengobatan yang efektif untuk penyakit ulseratif L.major di Tunisia. Pengobatan dini leishmaniasis kulit dengan cream lebih sederhana dari pilihan pengobatan saat ini untuk leishmaniasis kulit dan berikut WHO rekomendasi baru untuk pengobatan L.major leishmaniasis kulit .

Kesamaan dalam tingkat obat alami untuk Infeksi L.major sedemikian terpisah secara geografis daerah sebagai Tunisia dan Iran menunjukkan bahwa baik cream akan menjadi pengobatan yang efektif untuk ulseratif L.major pada umumnya, meskipun penelitian diperlukan untuk mengatasi harapan ini. Kemanjuran ini krim terhadap penyakit nonulcerative atau penyakit disebabkan oleh spesies lain dari leishmania tetap sepenuhnya diselidiki. Dalam hal ini, kami mencatat bahwa pada hewan, paromomycin-gentamisin dan paromomycin saja sama-sama efektif terhadap L.major, hasil yang diperkirakan temuan penelitian kami, tapi paromomycin-gentamisin adalah lebih efektif daripada paromomycin sendirian melawan Spesies Amerika seperti L. panamensis dan L. amazonensis. Untuk semua kasus leishmaniasis kulit, indeks terapi untuk dua paromomycin krim ditingkatkan dengan diterima mereka profil efek samping , dibandingkan dengan alternatif intervensi.