PENDAHULUAN Disposisi dari bahan kimia atau xenobiotik didefinisikan sebagai komposit tindakan penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan eliminasi. Berbagai faktor dan organ yang terlibat dalam mempengaruhi disposisi dari racun. Toksisitas zat secara langsung tergantung pada dosis, di mana "dosis" didefinisikan sebagai jumlah yang pada akhirnya mencapai situs atau situs tindakan (jaringan, sel, atau target molekul).

MEMBRAN SEL Toxicants biasanya melewati sejumlah sel, seperti stratified epitel kulit, lapisan sel tipis paru-paru atau gastrointestinal (GI) saluran, endotelium kapiler, dan akhirnya sel-sel organ target. Membran plasma sekitar semua sel-sel ini sangat mirip. Unit dasar dari sel membran bilayer fosfolipid terutama terdiri dari fosfatidilkolin dan phosphatidylethanolamine. fosfolipid yang amphiphilic, yang terdiri dari kepala polar hidrofilik dan hidrofobik ekor lipid. Dalam membran, kelompok kepala polar yang berorientasi permukaan luar dan dalam membran, sedangkan hidrofobik ekor berorientasi ke dalam dan saling berhadapan untuk membentuk kontinu ruang batin hidrofobik. Ketebalan membran sel adalah sekitar 7-9 nm Toxicants melintasi membran dengan baik oleh proses pasif dalam yang sel expends ada energi atau dengan mekanisme di mana sel memberikan energi untuk mentranslokasi dengan racun di membran.

Kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan adalah hambatan utama yang memisahkan organisme yang lebih tinggi dari lingkungan yang mengandung sejumlah besar bahan kimia. Toxicants harus menyeberang satu atau beberapa ini hambatan tidak lengkap untuk mengerahkan efek merusak, dan hanya bahan kimia yang kaustik dan korosif (asam, basa, garam, oksidasi), yang bertindak langsung pada titik kontak, pengecualian untuk ini generalisasi. Kimia A diserap ke dalam aliran darah atau limfatik melalui salah satu hambatan utama didistribusikan, setidaknya untuk batas tertentu, seluruh tubuh, termasuk situs di mana ia menghasilkan kerusakan. Situs ini disebut organ target atau jaringan target. Kimia mungkin memiliki satu atau beberapa sasaran organ, dan, pada gilirannya, beberapa bahan kimia mungkin memiliki organ target yang sama atau organ. Namun, Konsentrasi organ target bukan satu-satunya faktor yang dapat mempengaruhi kerentanan organ untuk toxicants, dan organ atau jaringan dengan konsentrasi tertinggi racun yang belum tentu situs dimana toksisitas diamati. Sebuah contoh klasik dari perbedaan ini adalah dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), hidrokarbon diklorinasi insektisida yang mencapai konsentrasi tinggi pada depot lemak, tetapi tidak beracun bagi jaringan itu. Penyerapan yang buruk dari racun, menghasilkan dari jumlah rendah diserap atau rendahnya tingkat penyerapan, membatasi atau mencegah toksisitas karena bahan kimia yang mungkin tidak pernah mencapai konsentrasi yang cukup tinggi di lokasi potensial aksi menyebabkan keracunan. Demikian pula, jika suatu bahan kimia diserap dengan baik tapi dengan cepat biotransformed atau dihilangkan dari organisme, maka kecil kemungkinan untuk menjadi racun karena ekskresi cepat mencegah dari mencapai konsentrasi yang cukup tinggi pada potensial Tempat kerja untuk menyebabkan keracunan. Ini adalah contoh bagaimana disposisi toxicants berkontribusi pada konsep dasar (lihat Bab. 1) bahwa "dosis membuat racun." Transportasi pasif Sederhana Difusi Sebagian toxicants lintas membran dengan difusi sederhana, mengikuti prinsip-prinsip hukum Fick yang menetapkan bahwa bahan kimia melintasi dari daerah konsentrasi tinggi ke daerah konsentrasi rendah tanpa pengeluaran energi apapun. hidrofilik kecil molekul (sampai sekitar 600 Da) menembus membran melalui pori-pori berair (Benz et al., 1980), dalam proses yang disebut paraseluler difusi, sedangkan molekul hidrofobik berdifusi melintasi domain lipid membran (difusi transelular). Semakin kecil a molekul hidrofilik, semakin mudah melintasi membran dengan difusi sederhana melalui pori-pori berair. Akibatnya, kecil, senyawa yang larut dalam air seperti etanol dengan cepat diserap ke dalam darah dari saluran pencernaan dan didistribusikan sama cepat ke seluruh tubuh melalui proses difusi sederhana dari darah ke semua jaringan. Banyak toxicants adalah molekul organik yang lebih besar dengan derajat yang berbeda-beda kelarutan lipid. Untuk senyawa tersebut, laju transportasi melintasi membran berkorelasi dengan kelarutan lemak, yang sering dinyatakan sebagai koefisien partisi oktanol / air dari molekul bermuatan, atau log P seperti yang tercantum dalam Tabel 5-1. Log P adalah sangat informatif parameter fisikokimia relatif terhadap menilai potensi permeabilitas membran, dengan nilai-nilai positif yang terkait dengan kelarutan lemak tinggi. Dengan demikian, asam amino seperti glisin yang larut dalam air dan memiliki negatif log P, sedangkan lingkungan kontaminan DDT dan TCDD sangat larut dalam lemak dan memiliki tinggi, positif log P. Banyak bahan kimia yang asam organik lemah atau basa yang dalam larutan terionisasi menurut teori Arrhenius '. Bentuk terionisasi biasanya memiliki kelarutan lemak rendah dan dengan demikian tidak menyerap mudah melalui domain lipid dari membran. Mungkin ada beberapa transportasi anion organik dan kation (tergantung pada molekul mereka berat) melalui pori-pori berair, tapi ini adalah lambat dan tidak efisien proses. Sebaliknya, bentuk terionisasi dari asam organik lemah dan basis adalah untuk batas tertentu larut dalam lemak, sehingga difusi di seluruh domain lipid dari membran. Tingkat pengangkutan terionisasi bentuk sebanding dengan kelarutan lemak nya. Rasio molar terionisasi molekul terionisasi dari asam organik lemah atau basa solusi tergantung pada konstanta ionisasi. Ionisasi konstan memberikan ukuran untuk kelemahan asam organik dan basa. The pH di mana asam organik lemah atau basa 50% terionisasi disebut nya pKa atau pKb. Seperti pH, pKa baik dan pKb didefinisikan sebagai negatif logaritma konstanta ionisasi asam organik lemah atau basa. Dengan persamaan pKa = 14 - pKb, pKa juga dapat dihitung untuk basa organik lemah. Asam organik dengan pKa rendah relatif asam kuat, dan satu dengan pKa tinggi adalah asam lemah. Sebaliknya adalah benar untuk basa. Nilai numerik dari pKa tidak menunjukkan apakah bahan kimia yang merupakan asam organik atau basa. Pengetahuan tentang kimia Struktur diperlukan untuk membedakan antara asam organik dan basa. Tingkat ionisasi kimia tergantung pada yang pKa dan pada pH larutan. Hubungan antara pKa dan pH dijelaskan oleh persamaan Henderson-Hasselbalch. Untuk asam: pKa - pH = log [terionisasi] [terionisasi] Untuk basis: pKa - pH = log [terionisasi] [terionisasi] Pengaruh pH pada tingkat ionisasi organik asam (asam benzoat) dan basa organik (anilin) ditampilkan dalam Gambar. 5-3. Menurut teori asam-basa Bronsted-Lowry, asam adalah proton (H +) donor dan basa adalah akseptor proton. Dengan demikian, bentuk terionisasi dan terionisasi dari asam organik merupakan suatu pasangan asam-basa, dengan gugus terionisasi menjadi asam dan gugus terionisasi menjadi dasar. Pada pH rendah, asam organik lemah asam benzoat sebagai seperti sebagian besar terionisasi. Pada pH 4, tepatnya 50% dari asam benzoat terionisasi dan 50% terionisasi karena ini adalah pKa senyawa. Dengan meningkatnya pH, semakin banyak proton dinetralkan oleh gugus hidroksil, dan asam benzoat terus memisahkan sampai hampir semua itu adalah dalam bentuk terionisasi. Untuk organik dasar seperti anilin, kebalikannya adalah benar. Pada pH rendah, ketika proton berlimpah, hampir semua anilin adalah terprotonasi, yaitu, terionisasi. ini bentuk anilin adalah asam karena dapat menyumbangkan proton. Sebagai pH meningkat, ion dari anilin terus memisahkan sampai hampir semua anilin adalah dalam bentuk terionisasi, yang merupakan basis anilin. sebagai transmembran bagian sebagian besar terbatas pada bentuk terionisasi, asam benzoat lebih mudah translokasi melalui membran dari lingkungan asam, sedangkan lebih anilin ditransfer dari lingkungan basa. Filtrasi Ketika air mengalir dalam jumlah besar melintasi membran berpori, setiap zat terlarut cukup kecil untuk melewati pori-pori mengalir dengan itu. Perjalanan melalui saluran ini disebut filtrasi, karena melibatkan aliran sebagian besar air yang disebabkan oleh gaya hidrostatik atau osmotik. salah satu perbedaan utama antara berbagai membran adalah ukuran ini saluran. Dalam glomeruli ginjal, situs utama dari filtrasi, pori-pori ini relatif besar (sekitar 70 nm) yang memungkinkan molekul yang lebih kecil dari albumin (sekitar 60 kDa) untuk melewati. Sebaliknya, ada tidak ada pori-pori berair di persimpangan ketat seluler, dan saluran di sebagian besar Sel-sel yang jauh lebih kecil (3-6? A), sehingga hanya memungkinkan substansial bagian dari molekul dengan berat molekul tidak lebih dari beberapa ratus dalton (Schanker, 1962; Lin, 2006). Transportasi khusus Ada banyak senyawa yang gerakan melintasi membran tidak dapat dijelaskan dengan difusi sederhana atau filtrasi. beberapa Senyawa terlalu besar untuk melewati pori-pori berair atau terlalu larut lipid berdifusi melintasi domain lipid membran. Namun demikian, mereka sering diangkut dengan sangat cepat melintasi membran, bahkan melawan gradien konsentrasi. Untuk menjelaskan fenomena ini, sistem transportasi khusus telah diidentifikasi. Maskapai sistem bertanggung jawab untuk pengangkutan (baik masuknya dan penghabisan)melintasi membran sel dari banyak nutrisi, seperti gula dan amino dan asam nukleat, bersama dengan beberapa senyawa asing. berdasarkan urutan genom manusia, setidaknya ada 500 gen yang fungsinya diduga melibatkan transportasi membran (Venter et al., 2001). Namun, tidak semua gen ini berkontribusi pada disposisi toxicants. Sepanjang bab ini, transporter dikenal untuk berkontribusi dengan disposisi dan selanjutnya efek xenobiotik akan ditekankan. Yang penting, peran transporter xenobiotik di disposisi kimia adalah bidang penelitian yang muncul, dan informasi baru tentang fungsi mereka, regulasi molekuler, dan genetika polimorfisme kemungkinan untuk memodifikasi konsep tradisional dalam toksikologi. Aktif Transport Transpor aktif ditandai dengan: (1) gerakan bahan kimia terhadap gradien elektrokimia atau konsentrasi, (2) saturability pada konsentrasi substrat tinggi, (3) selektivitas untuk fitur struktural tertentu dari bahan kimia, (4) inhibisi kompetitif oleh cogeners kimia atau senyawa yang dilakukan oleh transporter yang sama, dan (5) kebutuhan untuk pengeluaran energi, sehingga bahwa inhibitor metabolik memblokir proses transportasi. Zat aktif diangkut melintasi membran sel mungkin membentuk kompleks dengan makromolekul terikat membran operator di satu sisi membran. Kompleks selanjutnya melintasi ke sisi lain dari membran, di mana substansi dilepaskan. Setelah itu, pembawa kembali ke permukaan asli untuk mengulangi siklus transportasi. Xenobiotik Transporters signifikan kemajuan dalam mengidentifikasi dan memahami sistem transportasi carrier-dimediasi untuk xenobiotik telah dibuat dalam beberapa tahun terakhir. Secara total, diperkirakan bahwa minimal 5% dari seluruh gen manusia transporter terkait, indikasi pentingnya fungsi transportasi di biologis normal dan hasil toksikologi (Hediger et al., 2004). pengangkut menengahi masuknya (uptake) atau penghabisan dari xenobiotik dan dapat dibagi menjadi dua kategori, ditentukan oleh apakah mereka menengahi aktif atau difasilitasi transfer senyawa. Yang pertama aktif, energi tergantung transporter xenobiotik diidentifikasi adalah phosphoglycoprotein yang diekspresikan dalam sel-sel tumor yang menunjukkan resistensi terhadap obat antikanker. Hambatan gen diberikan multidrug (MDR) pada sel-sel, dan juga disebut P-glikoprotein (P-gp). Fungsi transporter ini sebagai pompa penghabisan, yang pada sel-sel kanker, memancarkan sitotoksik obat keluar dari sel tumor, dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk ketahanan mereka (Ambudkar et al., 1999). Pada manusia, bentuk utama dari P-gp yang terlibat transportasi xenobiotik adalah protein tunggal (MDR1), sedangkan pada hewan pengerat ada dua homolognya P-gp obat-mengangkut diidentifikasi sebagai Mdr1a dan Mdr1b. Ada anggota tambahan dari MDR keluarga (Mdr2) yang terlibat dalam transportasi fosfolipid tetapi tidak tidak memainkan peran penting dalam disposisi xenobiotik. Demikian pula, pompa ekspor garam empedu (BSEP) fungsi khusus untuk mengangkut empedu asam. P-gp adalah anggota pertama dari superfamili besar transportasi protein yang dikenal sebagai kaset (ABC) transporter ATP-mengikat. ada sekarang tujuh subfamilies dari ABC transporter diidentifikasi, dengan 48 gen pada manusia (Dean et al., 2001). Yang penting ABC kedua transportasi subfamili adalah protein obat multiresisten (MRP) keluarga yang MRP1 juga awalnya diisolasi dari tahan multidrug sel (lihat Kotak 5-1). Anggota keluarga ini mengeluarkan bahan kimia dari sel, dan MRP2 dan MRP3 sangat penting dalam penghabisan metabolit xenobiotik, terutama yang terkonjugasi dengan Asam UDP-glukuronat atau glutathione. Payudara protein resistensi kanker (BCRP), yang awalnya diisolasi dari kanker payudara garis sel, dinyatakan dalam jaringan normal dan ganas dan muncul berperan dalam transportasi penghabisan berbagai endogen dan konjugat sulfat xenobiotik (Mao dan Unadkat, 2005). ABC transporter menunjukkan semua karakteristik aktif transportasi yang diuraikan di atas, dan terutama, mereka membutuhkan pengeluaran energi untuk berfungsi. Bagi kebanyakan ABC transporter, pengikatan dan hidrolisis ATP menyediakan energi yang dibutuhkan untuk memindahkan substrat mereka melintasi membran. Struktur khas dari sebagian besar ABC transporter terdiri dari dua jenis domain struktural termasuk hidrofobik membran spanning domain (MSD) dan hidrofilik, domain mengikat nukleotida intraseluler (NBD) di mana ATP mengikat dan dihidrolisis (Gbr. 5-4). Organisasi struktural khas transporter ABC, sebagaimana dicontohkan oleh P-gp, adalah tandem ulangi dari dua domain (1 MSD diikuti oleh 1 NBD). Kedua diulang bagian bergabung dengan urutan polipeptida linker. MRPs dibedakan dari P-gp dalam bahwa mereka terdiri dari lima domain, dengan MSD tambahan yang terdiri dari lima segmen transmembran dan terminus amino extracytosolic, sedangkan BCRP adalah "halftransporter" yang terdiri dari MSD tunggal dengan enam transmembran segmen didahului oleh NBD tunggal. Bukti terbaru menunjukkan bahwa BCRPforms sebuah homodimer atau homotetramer berfungsi sebagai penghabisan pompa (Leslie et al., 2005). Perbedaan-perbedaan ini di akun struktur perbedaan dalam berat molekul (sekitar 170, 190, dan 70 kDa untuk P-gp, MRP1, dan BCRP, masing-masing), tapi ada sisa-sisa tumpang tindih dalam banyak xenobiotik yang diangkut oleh protein ini. Anggota keluarga transportasi ABC disajikan konstitutif dalam banyak sel, dan secara kolektif mereka memainkan peran penting dalam penyerapan dari saluran pencernaan dan eliminasi dalam empedu atau ke dalam urin untuk beragam xenobiotik. Mereka juga penting untuk mempertahankan fungsi penghalang situs berbagai jaringan termasuk darah-yang penghalang otak, penghalang darah-testis, dan penghalang ibu-janin atau plasenta. Oleh karena itu, mereka memainkan peran sentral dalam disposisi dan toksisitas xenobiotik. Fungsi mereka dalam penyerapan, distribusi, dan ekskresi akan dibahas seluruh bagian yang tersisa bab ini. Jenis utama kedua transporter xenobiotik adalah yang berfungsi terutama sebagai transporter fasilitatif. Sebuah keluarga besar transporter tersebut dikenal sebagai pembawa zat terlarut (SLCs), yang ada keluarga gen now43 dikenal. Banyak dari hampir 300 gen yang terdiri dari 43 keluarga SLC yang berbeda memainkan peran penting dalam disposisi senyawa endogen, termasuk glukosa, neurotransmiter, nukleotida, logam penting, dan peptida. Selain itu, ada beberapa keluarga yang sangat penting untuk disposisi xenobiotik, mengatur pergerakan banyak anion organik yang beragam dan kation melintasi membran sel (Hediger et al., 2004). Gen dalam keluarga SLC21 dan SLC22 sangat penting di disposisi xenobiotik (lihat Kotak 5-2). Organik-anion transportasi peptida (OATP, keluarga SLCO) adalah membran yang penting protein transportasi yang memediasi transportasi sodium independen dari berbagai senyawa, termasuk asam organik, basa, dan senyawa netral. Meskipun mereka sebagian besar dianggap sebagai masuknya pompa, zat terlarut dapat bergerak dua arah, dan protein ini muncul menjadi sangat penting dalam penyerapan hati dari xenobiotik. dalam manusia hati, threeOATPs (OATP1B1, OATP1B3, andOATP2B1) memiliki telah diidentifikasi, sedangkan Oatps utama dalam hati tikus yang Oatp1a1, Oatp1a4, dan Oatp1b2. Untuk Oatps, mekanisme transportasi anion nilai tukar tersebut bahwa masuknya seluler senyawa organik diduga digabungkan ke penghabisan bikarbonat, glutathione, atau konjugasi glutation. Organik-anion transporter (OAT; SLC22) keluarga sangat penting dalam penyerapan ginjal anion, dan empat manusia protein (OAT1, 2, 3, dan 4) telah diidentifikasi di ginjal, sedangkan Oat1 dan Oat3 adalah transporter utama yang diidentifikasi dalam ginjal tikus. Organik-kation transporter (Oktober, juga SLC22) keluarga penting baik dalam penyerapan ginjal dan hati dari xenobiotik. Dalam keluarga ini, Oct1 dinyatakan dalam hati manusia, sedangkan hanya OCT2 telah terdeteksi di ginjal manusia. Pada tikus, Oct1 ditemukan dalam hati, sedangkan kedua Oct1 dan Oct2 disajikan dalam tikus ginjal. Novel transporter organik-kation (OCTNs, juga SLC22) juga telah telah diidentifikasi yang transport kation eksogen bersama dengan penting senyawa endogen seperti karnitin. oats transportasi substrat terhadap gradien elektrokimia dalam pertukaran untuk intraseluler dicarboxylates, seperti -ketoglutarat, sedangkan mengemudi berlaku untuk transportasi Oktober-dimediasi adalah gradien elektrokimia kation diangkut, khas faciliated difusi (dijelaskan di bawah). Transporter peptida (PEPT1 dan PEPT2) bertanggung jawab untuk pengangkutan di- dan tri-peptida serta obat-obatan dan racun seperti antibiotik -laktam. Difasilitasi Difusi difasilitasi difusi berlaku untuk carriermediated transportasi yang menunjukkan sifat-sifat transpor aktif kecuali bahwa substrat tidak bergerak terhadap elektrokimia atau gradien konsentrasi, dan proses transportasi tidak memerlukan masukan energi; yaitu, racun metabolik tidak mengganggu dengan transportasi ini. Pengangkutan glukosa dari saluran pencernaan melintasi membran basolateral dari epitel usus, dari plasma ke dalam sel darah merah, dan dari darah ke dalam saraf pusat sistem (SSP) terjadi dengan difasilitasi difusi. Seperti disebutkan sebelumnya, OCTs, yang berfungsi dalam penyerapan kation organik terutama dalam hati dan ginjal, memediasi gerakan kation oleh faciliated difusi. AdditionalTransport Proses Bentuk lain dari transportasi khusus telah diusulkan, tetapi kepentingan mereka secara keseluruhan tidak mapan seperti yang transpor aktif dan difusi difasilitasi. Fagositosis dan pinositosis diusulkan mekanisme untuk membran sel mengalir di sekitar dan partikel melanda. Jenis ini transfer telah terbukti menjadi penting untuk menghilangkan partikulat masalah dari alveoli oleh fagosit dan dari darah dengan sistem retikuloendotelial hati dan limpa. PENYERAPAN Proses di mana racun membran tubuh lintas dan masukkan aliran darah disebut sebagai penyerapan. Tidak ada yang spesifik sistem atau jalur untuk tujuan tunggal menyerap racun. Xenobiotik menembus membran selama penyerapan oleh sama proses seperti halnya zat biologis penting seperti oksigen, bahan makanan, dan nutrisi lainnya. Situs utama penyerapan yang GI saluran, paru-paru, dan kulit. Namun, penyerapan juga dapat terjadi dari situs lain, seperti subkutis, peritoneum, atau otot, jika suatu bahan kimia yang dikelola oleh rute khusus. eksperimentalis dan profesional medis sering membedakan antara parenteral dan pemberian enteral obat dan xenobiotik lainnya. administrasi enteral mencakup semua rute yang berkaitan dengan saluran pencernaan (sublingual, oral, dan dubur), sedangkan pemberian parenteral melibatkan semua rute lain (intravena, intraperitoneal, intramuskular, subkutan, dll). Penyerapan racun oleh Saluran gastrointestinal Saluran GI adalah salah satu situs paling penting di mana racun yang diserap. Banyak toxicants lingkungan memasuki rantai makanan dan diserap bersama-sama dengan makanan dari saluran pencernaan. Ini situs penyerapan juga sangat relevan dengan ahli toksikologi karena kecelakaan konsumsi adalah rute yang paling umum dari paparan disengaja untuk sebuah racun (terutama untuk anak-anak) dan overdosis yang disengaja yang paling sering terjadi melalui rute oral. Saluran GI dapat dipandang sebagai tabung melintasi tubuh. Meskipun dalam tubuh, isinya dapat dianggap eksterior untuk tubuh. Oleh karena itu, kecuali agen beracun memiliki kaustik atau menjengkelkan properti, racun di saluran pencernaan biasanya tidak menghasilkan sistemik cedera individu sampai mereka diserap. Penyerapan toxicants dapat terjadi sepanjang seluruh saluran pencernaan, bahkan di mulut dan rektum. Oleh karena itu, meskipun mayoritas obat yang diberikan secara oral, obat-obatan seperti nitrogliserin diberikan sublingually sedangkan yang lain diberikan sebagai rektal supositoria. Jika racun adalah asam organik atau basa, cenderung diserap oleh difusi sederhana di bagian saluran pencernaan di mana ada di (terionisasi) bentuk larut lemak yang paling nya. karena lambung jus asam (pH sekitar 2) dan isi usus hampir netral, kelarutan lipid asam organik lemah atau basa dapat berbeda nyata di kedua daerah dari saluran pencernaan. Satu dapat menentukan dengan Henderson-Hasselbalch persamaan fraksi racun yang adalah dalam bentuk terionisasi (larut lemak) dan memperkirakan tingkat penyerapan dari lambung atau usus. Menurut persamaan ini, asam organik lemah hadir terutama dalam terionisasi (lipidsoluble) bentuk di perut dan terutama dalam bentuk terionisasi dalam usus. Oleh karena itu, asam organik lemah diserap lebih mudah dari perut daripada dari usus. Sebaliknya, organik basa (kecuali basa organik sangat lemah) kemungkinan akan terionisasi dan tidak larut dalam lemak di perut, tetapi lebih cenderung berada di bentuk terionisasi dalam usus, menunjukkan bahwa penyerapan senyawa tersebut terjadi terutama di usus bukan di perut. Namun, persamaan Henderson-Hasselbalch memiliki harus ditafsirkan dengan beberapa kualifikasi karena faktor dalam lainnya termasuk hukum aksi massa, luas permukaan, dan aliran darah tingkat-harus dipertimbangkan dalam pemeriksaan penyerapan asam organik lemah atau basa. Sebagai contoh, hanya 1% dari benzoat Asam hadir dalam bentuk larut lemak dalam usus. Oleh karena itu, orang bisa menyimpulkan bahwa usus memiliki kemampuan yang rendah untuk menyerap asam organik ini. Namun, penyerapan adalah proses dinamis. Darah terus mengeluarkan asam benzoat dari lamina propria dari usus, dan menurut hukum aksi massa, kesetimbangan akan selalu dipertahankan pada 1% dalam bentuk terionisasi, menyediakan terus menerus ketersediaan asam benzoat untuk penyerapan. Selain itu, penyerapan dengan difusi sederhana juga sebanding dengan luas permukaan. Usus halus memiliki permukaan yang sangat besar karena vili dan mikrovili meningkatkan luas permukaan sekitar 600 kali lipat, sehingga kapasitas keseluruhan usus untuk penyerapan asam benzoat cukup besar. Pertimbangan serupa berlaku untuk penyerapan semua asam lemah organik dari usus (Kotak 5-3). The mamalia saluran pencernaan memiliki banyak transportasi khusus sistem (carrier-mediated) untuk penyerapan nutrisi dan elektrolit (Tabel 5-2). Penyerapan beberapa zat tersebut adalah kompleks dan tergantung pada sejumlah faktor. Penyerapan besi, misalnya, tergantung pada kebutuhan zat besi dan berlangsung dalam dua langkah: Iron pertama kali masuk ke sel-sel mukosa dan kemudian bergerak ke darah. Langkah pertama adalah relatif cepat, sedangkan yang kedua adalah lambat. Akibatnya, besi terakumulasi dalam sel-sel mukosa sebagai kompleks protein-besi disebut ferritin. Ketika konsentrasi besi dalam darah turun di bawah nilai normal, beberapa besi dibebaskan dari toko mukosa feritin dan diangkut ke dalam darah. Akibatnya, penyerapan zat besi lebih banyak dari usus adalah dipicu untuk mengisi toko-toko ini. Kalsium juga diserap oleh dua langkah proses: penyerapan dari lumen diikuti oleh eksudasi ke dalam cairan interstitial. Langkah pertama adalah lebih cepat dari kedua, dan Oleh karena itu kalsium intraseluler meningkat dalam sel mukosa selama penyerapan. Vitamin D diperlukan untuk kedua langkah transportasi kalsium. Beberapa xenobiotik diserap oleh transportasi khusus yang sama sistem, sehingga menyebabkan persaingan potensial atau interaksi. Sebagai contoh, 5-fluorouracil diserap oleh transportasi pirimidin sistem (Yuasa et al., 1996), talium menggunakan sistem yang biasanya menyerap besi (Leopold et al., 1969), timbal dapat diserap oleh transporter kalsium (Fullmer et al., 1992), dan kobalt dan mangan bersaing untuk sistem transportasi besi (Flanagan et al., 1980). Banyak transporter xenobiotik disajikan dalam saluran pencernaan di mana mereka berfungsi untuk menambah atau mengurangi penyerapan xenobiotik (Gbr. 5-5). Beberapa protein dalam keluarga SLC disajikan di usus di mana mereka terutama terlokalisasi pada apikal membran brush border dari enterosit dan meningkatkan serapan dari lumen ke dalam enterosit. Pada manusia OATP2B1, 3A1, dan 4A1 telah diidentifikasi, sedangkan pada hewan pengerat Oatp1a5 adalah dominan transporter serapan. OCTs, khususnya Oct1 dan 2, juga telah diidentifikasi dalam usus manusia. Ada juga peptida transporter (PEPT1) di saluran pencernaan yang memediasi transportasi obat peptida seperti seperti antibiotik, terutama yang mengandung struktur -laktam (Tsuji et al, 1993;.. Dantzig et al, 1994). Penyerapan transepitelial dari dipeptides (misalnya, glycylsarcosine) dan -laktam antibiotik pada konsentrasi rendah terjadi terutama oleh mekanisme carrier-dimediasi aktif di kedua apikal dan basolateral membran (Thwaites dkk., 1993). Primer transporter penghabisan aktif seperti P-gp, MRP2, dan BCRP juga diekspresikan pada membran perbatasan sikat enterocyte di mana mereka berfungsi untuk mengeluarkan subsrates mereka ke dalam lumen, sehingga mengurangi penyerapan bersih xenobiotik. MRP3 juga ditemukan dalam usus, tetapi terlokalisir pada basolateral membran. Ekspresi P-gp di usus meningkat dari duodenum ke usus, sedangkan ekspresi MRP2 tertinggi di duodenum dan menurun ke tingkat tidak terdeteksi di terminal ileum dan kolon, dan BCRP ditemukan di seluruh usus halus dan usus besar. Akan ada penurunan bersih dalam penyerapan bahan kimia yang substrat untuk transporter ini, dan ini adalah hasil yang diinginkan untuk bahan kimia beracun. Sebagai contoh, karsinogen diet, 2-amino-1-metil-6-phenylimidazo (4,5-b) piridin (PhIP), amina heterosiklik dihasilkan selama memasak daging, adalah substrat untuk MRP2. Studi membandingkan disposisi PhIP di tipe liar dan tikus MRP2-kekurangan menunjukkan bahwa MRP sangat penting dalam membatasi penyerapan oral senyawa berbahaya ini (Dietrich et al., 2001). Namun, sedangkan membatasi penyerapan toxicants dan karsinogen yang bermanfaat, transporter ini juga dapat fungsi untuk membatasi penyerapan oral obat. Sebagai contoh, siklosporin obat imunosupresif dan kemoterapi yang antikanker obat paclitaxel (taxol), colchicine, dan vincristine tidak mudah diserap dari saluran pencernaan karena mereka baik substrat untuk P-gp. Jumlah toxicants aktif diserap oleh saluran pencernaan adalah rendah; sebagian besar masuk ke dalam tubuh melalui proses difusi sederhana. Meskipun lipid-larut zat yang diserap oleh proses ini lebih cepat dan luas daripada zat yang larut dalam air, yang terakhir juga dapat diserap untuk beberapa derajat. Setelah konsumsi oral, sekitar 10% dari timah, 4% mangan, 1,5% dari kadmium, and1% dari garam kromium yang diserap. Jika senyawa ini sangat beracun, bahkan sejumlah kecil dari material diserap menghasilkan efek sistemik yang serius. Senyawa organik yang akan tidak bisa diharapkan untuk diserap berdasarkan pH-partisi hipotesis adalah senyawa amonium kuaterner sepenuhnya terionisasi pralidoksim klorida (2-PAM, berat molekul 137), namun diserap hampir seluruhnya dari saluran GI. Mekanisme yang beberapa senyawa larut-lipid yang diserap tidak sepenuhnya jelas. Tampaknya ion organik berat molekul rendah (