TOKSIKOKINETIKA &

TOKSIKODINAMIKA

Program Studi Analis Kesehatan

Fakultas llmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Palangkaraya

1. Fase Eksposisi

Terjadi kontak/paparan xenobiotika dengan

organisme

2. Fase Toksikokinetik

Perjalanan xenobiotik dalam tubuh organisme

3. Fase Toksikodinamik

Efek fisiopatologik dan biokimiawi akibat interaksi

xenobotik pada organ tubuh organisme

Kerja & Efek Toksik

Paradigma Toksikologi

3

Fase Eksposisi

Dalam fase ini terjadi kotak antara

xenobiotika dengan organisme atau dengan

lain kata, terjadi paparan xenobiotika pada

organisme.

Fase Eksposisi

Jalur Paparan :

1. Tertelan : Efek lokal pada saluran cerna atau

sistemik

2. Topikal (kulit atau mata) : efek iritasi lokal atau

sistemik,

3. Inhalasi : efek iritasi pada saluran pernafasan atas

dan bawah atau sistemik

4. Injeksi.: Efek sistemik atau lokal

6

TOKSIKOKINETIK

Studi tentang perjalanan xenobiotika setelah masuk ke

dalam tubuh untuk kemudan diabsorbsi, didistribusikan,

dimetabolisme dan atau diekskresikan (ADME)

ABSORBSI Xenobotik masuk ke dalam tubuh

DISTRIBUSI Xenobotik bergerak dari tempat asal

paparan ke bagian lain di tubuh

METABOLISME Xenobiotik di dalam tubuh dirubah

(transformasi) menjadi senyawa baru

EKSKRESI Xenobiotik atau metabolitnya dikeluarkan

dari tubuh

Toksikokinetik

1. Absorpsi

4 ways:

1. Penghirupan (Inhalation)

2. Penyerapan melalui kulit

(Skin Absorption)

3. Oral (Ingestion) – ketika

makan dan merokok

4. Penyuntikan (Injection)

Proses masuknya xenobiotik ke dalam sistem

peredaran darah (sirkulasi sistemik) atau pembuluh

limfe

Proses: transport pasif, transport aktif, endositosis

Cara masuk racun berpengaruh terhadap kecepatan

absorpsi.

1. Absorpsi Con’t

Faktor yang mempengaruhi kemudahan

absorpsi suatu bahan :

Mekanisme paparan ke target sistem Organ

Konsentrasi bahan

Sifat fisik dan kimia bahan

Contoh :

Benzena lebih mudah terabsorpsi dibandingkan

Alkohol (Liphofilitas)

Serbuk DDT sulit diabsorbsi melalui kulit, namun jika

tertelan, persentase absorbsinya menjadi tinggi.

11

2. DISTRIBUSI

Where it Goes ?

Where it Accumulates ?

– Larut dalam lemak ?

– Larut dalam air ?

– Tulang ?

– Otot ?

12

13

Blood and lymph

Liver

Intravenous Intraperitoneal

Subcutaneous

Intramuscular

Dermal

extracellular

fluidfat

Secretory

Structures

Bile

Kidney Lung

Bladder Alveoli

Urine Expired Air Secretions

body

organs

softtissue bone

Gastrointestinal

tractLung

feces

InhalationIngestion

Proses penyebaran racun dari tempat absorpsi ke

seluruh tubuh,

Terikat dalam albumin depot dan tidak aktif.

Diedarkan Perfusinya baik (ginjal, otak, hati,

jantung, paru paru, lambung)

Senyawa lipofil menembus sawar organ dengan

baik deposit.

DDT dalam lemak

Cd dalam tulang

2. DISTRIBUSI

15

16

17

18

Terutama bahan lipofilik dan yang tidak

dibiotransformasi

Tempat : jar. Lemak, tulang, hemoglobin, gusi, hati,

ginjal, kuku, rambut, dll.

Jar. Lemak : DDT , hati-2 pada kondisi kelaparan atau

trauma jaringan → redistribusi →efek toksik

Penting dalam rantai trofik makanan → kasus penyakit

Minamata karena pajanan Merkuri organik

Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat

biotransformasi

PENYIMPANAN

20

Toksikokinetik dan Toksisitas

Toksisitas tergantung pada:

Durasi dan konsentrasi paparan xenobiotik

Jumlah (dosis) yang diserap; toksisitas akan rendah

pada tingkat penyerapan lambat. Atau xenobiotik yang

sangat beracun yang kurang diserap mungkin memiliki

bahaya yang sama dengan toksisitas rendah tetapi sangat

diserap.

Distribusi dalam tubuh; di mana sebagian besar

xenobotik didistribusikan pada organ yang sangat perfusi

seperti otak, hati dan ginjal. Namun, dalam beberapa

kasus, organ di mana obat terkonsentrasi belum tentu

menderita kerusakan.

Contohnya adalah senyawa organoklorin terkonsentrasi di

jaringan adiposa sedangkan organ target adalah otak. 21

Efisiensi biotransformasi dan sifat metabolit;

pada beberapa kasus, xenobiotik dapat diubah

menjadi metabolit yang lebih toksik atau metabolit

larut lebih larut dalam lemak atau air, yang

mempengaruhi penyerapan dan distribusi

Kemampuan xenobiotik untuk melewati membran

sel dan berinteraksi dengan konstituen sel.

Sebagai contoh, beberapa organoklorin

mempengaruhi DNA

Jumlah dan lama penyimpanan metabolitnya

dalam jaringan. Ini dapat menyebabkan keracunan

setelah waktu yang lama setelah paparan. Contoh

Timbal dalam tulang

Kemampuan ekskresi; xenobotik yang lebih mudah

d ekskresikan akan memliki toksisitas yang kurang 22

TOKSIKODINAMIK

Kerja dari xenobiotik terhadap organ sasaran

yang dapat menyebabkan efek

23

Mekanisme Efek Toksik

1. Berinteraksi secara langsung (intrasel)

• Toksisitas yang diawali dengan interaksi langsung zat

kimia dengan reseptor.

• Menyebabkan gangguan sel

• Gangguan yang timbul akan direspon oleh sel untuk

mengurangi dampaknya.

• Bila tubuh tidak mampu mengeliminir perubahan efek

toksik

• Contoh: Pestisida mempengaruhi enzim kolinesterase,

Sianida mempengaruhi pernafasan sel, toksin botulinum

menghambat pelepasan asetilkolin, dll

Mekanisme Efek Toksik

2. Berinteraksi secara tidak langsung ( ekstrasel)

secara tidak langsung mempengaruhi dengan

mempengaruhi lingkungan sel sasaran.

Keberlangsungan hidup sel sangat tergantung pada

lingkungan (oksigen, elektrolit, nutrisi).

Adanya zat di lingkungan sel akan mengganggu

aktivitas sel.

Contoh: nitrit menyebabkan methemoglobinemia, CO

menyebabkan karboksihemoglobin,

Wujud Efek Toksik

Wujud efek toksik berupa perubahan atau gangguan

biokimiawi, fungsional atau struktur sel.

1. Perubahan biokimia sel

Gangguan sistem hormonal

Gangguan sintesis protein

Gangguan sistem transport

Wujud Efek Toksik

2. Perubahan fungsional sel

Mempengaruhi fungsi organ:

Gangguan pernafasan

Mempengaruhi sistem syaraf

3. Perubahan struktur sel

degenerasi: atropi, nekrosis, proliferasi: meningkatkan

pertumbuhan sel Inflamasi: peradangan

Jenis Respon Toksik

a) Jangka masa pemaparan - akut/singkat (acute)

- kronik (chronic)

organic solvent: akut – kulit (dermatitis); kronik (kerusakan otak & berjalan tak stabil (ataxia)

b) Tempat respon toksik : - setempat or dkt situ (local)

- sistemik or jauh (systemic)

lokal – klorin (pedih mata)

c) Waktu menimbulkan efek:

setelah mendapat pemaparan – segera -> alkohol, delay (tertunda) parasetamol; lambat i.e. asbestos

Jenis Respon Toksik

d) Keupayaan respon:

i) berbalik (reversible) sakit pasti sembuh

ii) tidak berbalik (irreversible) lama atau tidak

sembuh teratogen

e) Respon khusus:

i) asma

ii) kulit

iii) karsinogenesis

iv) mutagenesis – effect genetic

Jenis Respon Toksik

Paparan akut (acute exposure)

– Dosis tinggi

- Mudah untuk ditentukan

- Kematian

Paparan kronik (chronic exposure)

- Biasanya dosis rendah

- Sulit ditentukan

- Paparan jangka panjang → biomarker

contoh : toluena

- Gejala akut (pedih mata); Gejala kronik (toksisitas sistem

saraf)

31

HORMONE

Biochemical

effects

TOXIN In vivo

effects RECEPTOR

Estrogen receptor activation

1) female reproduction disorders

2) male feminisation

3) tumor promotion

4) immunomodulations

5) developmental toxicity

SINGLE mechanism -> SEVERAL effects =>

understanding to mechanisms may predict effects

Pengaruh terhadap Organ

(i) Sistem Pernapasan

(ii) Hati

(iii) Ginjal

(iv) Sistem Syaraf

(v) Sistem Kardiovaskular

(vii) Sistem Reproduksi

(vii) Kulit

TERIMA KASIH

34

3. METABOLISME

Proses biotransformasi dimana racun dimodifikasi

melalui sistem enzim terutama dalam hati

Fase I : Proses Oksidasi, Reduksi, Hidrolsis Racun

dirubah menjadi lebih tidak toksik

Fase II: Metabolit fase I berikatan dengan konjugat

endogen mudah larut air.

Metabolit yang diekskresikan tidak aktif dan larut

air.

Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap

laju pengeluaran obat

Organ penting dalam proses biotransformasi:

Hati (tinggi), Paru, ginjal, usus (sedang), Jaringan

lain (rendah)