TINJAUAN KANKER PARU

Kanker paru merupakan kanker utama penyebab kematian diseluruh dinua. Penyakit ini

diklasifikasi dalam dua kelompok besar berdasarkan histologinya, yakni kanker paru non-

small-cell (Non-small-cell Lung Cancer, NSCLC) dan kanker paru small-cell (small-cell lung

cancer, SCLC). Dari keseluruhan penderita kanker paru sekitar 85% mengalami kanker paru

non-small-cell dan sisanya 15% mengalami kanker paru small-cell. Meskipun dengan

berkembangnya keunggulan deteksi dini dan terapi standar, kanker paru non-small-cell masih

seringkali terdiagnosa pada stadium yang sudah lanjut dan memiliki prognosis buruk. Maka

dari itu penatalaksanaan dan pencegahan dini pada kanker paru merupakan keperluan utama

yang dapat ditingkatkan dengan memahami molekuler dan perkembangan daripada penyakit

tersebut (Herbst etl all, 2008).

Small-cell lung cancer (SCLC) merupakan kanker paru agresif yang fatal. SCLC merupakan

suatu karsinoma neuroendokrin yang bersifat agresif, tumbuh pesat, penyebabaran lebih awal

pada situs-situs terdekat, memiliki sensitifitas terhadap kemoterapi dan radioterapi, dan

memiliki hubungan terhadap sindrom paraneoplastik seperti hiperkalsemia, sindrom Eaton-

lambert, ketidakseimbangan hormonk diuretik dan lainnya. Penentuan stadium SCLC

menggunakan sistem Veterans Administration Lung Group (VALSG-2 stage) berperan sangat

penting dimana pada stadium limited atau terbatas kanker dapat ditangani dengan kemoterapi

dan radiasi, sedangkan pada stadium extensive atau luas penatalaksanaanya adalah hanya

kemoterapi.

Non-small-cell lung cancer (NSCLC) terbagi lebih lanjut ke dalam; adenokarsinoma,

karsinoma sel skuama (squamous cell carcinoma, SCC), dan karsinoma sel besar (large cell

carcinoma).

Adenokarsioma berawal dari kelenjar mukosa bronkial dan merupakan NSCLC paling sering

ditemui, yakni 30-40% dari semua kasus kanker paru. Jenis ini adalah yang paling sering

ditemui pada pasien yang tidak merokok. Adenokrsinoma biasanya terjadi pada daerah

periferal paru dan dalam beberapa kasus pada bekas luka sebelumnya, luka baru, atau daerah

inflamasi. Bronkoalveolar karsinoma adalah suatu subtipe adenokarsinoma dengan

manifestasi khas pada interstisial paru yang terlihat pada foto thoraks. Bronkoalveolar

karsinoma berawal dari pneumosit tipe II dan tumbuh sepanjang septa alveolar. Subtipe ini

memiliki manifestasi sebagai nodul perifer yang soliter, multifokal, atau bentuk yang

progressif dan cepat berkembang. Pasien pada stadium lanjut memiliki karakteristik banyak

dahak cair.

Squamous Cell Carsinoma (SCC) merupakan 25-30% dari semua kasus kanker paru. Berbeda

dengan adenokarsinoma, SCC terdapat pada bagian sentral paru-paru. Manifestasi khas

adalah lesi berongga pada proksimal bronkus. Tipe ini memiliki karakteristik histologis

dengan adanya keratin seperti mutiara dan memiliki kemampuan mengelupas. Pasien dengan

SCC sering ditemui dengan gejala hiperkalsemia.

Large-cell carcinoma merupakan 10-15% dari semua kasus kanker paru yang bermanifestasi

sebagai masa perifer yang besar pada foto thoraks. Secara histologis, tipe ini memiliki lapisan

sel atipikal dengan nekrosis fokal tanpa adanya bukti keratinisasi (seperti pada SCC) ataupun

kelenjar (seperti pada adenokarsinoma). Sebelum perkembangan prosedur histopatologi,

sebagian besar NSCLC akan terklasifikasi dalam large-cell carcinoma atau adenokarsinoma

tidak spesifik.

Pemaparan terhadap senyawa dan suseptibilitas seseorang diketahui memiliki peranan dalam

risiko terjadinya kanker paru. Sekitar 90% penyabab kanker paru adalah merokok aktif

sedangkan pemaparan terhadap senyawa karsinogenik menyebabkan sekitar 9-15% kasus

kanker paru saat ini.

Pemaparan terhadap rokok sebagai contoh memiliki setidaknya 40 senyawa karsinogenik

poten seperti polyaromatic hydrocarbon dan nicotine derived nitrosamine ketone (NNK)

yang merusak DNA melalui adduksi senyawa karsinogenik, serta Benzo-A-pyrine yang

menginduksi singal molekul AKT dan mutasi pada p53 serta gen tumor suppressor lainnya.

Pemaparan pada pekerjaan yang paling sering adalah terhadap asbes dan radon, yakni

sebanyak 10% kasus, sedangkan polusi udara sebanyak 1-2% kasus.

Suseptibilitas seseorang diketahui melalui teknik molekuler identifikasi amplifikasi onkogen

dan gen suppressor tumor terutama pada NSCLC. Abnormalitas penting yang terdeteksi

adalah mutasi dari keluarga ras onkogen yang mengkode protein bagian dalam membran sel

dengan aktifitas guanosine trifosfatnya dan terlibat dalam transduksi signal. Ada 3 keluarga

ras onkogen yakni; H-ras, K-ras, dan N-ras. Studi pada manusia menunjukan aktifasi dari ras

onkogen berperan dalam progessi tumor pada pasien dengan kanker paru dan terjadi secara

eksklusif pada adenokarsinoma sebanyak 30% kasus, namun mutasi tersebut tidak

teridentifikasi pada adenokasinoma pada pasien yang tidak merokok. Kelainan molekuler

lainnya pada NSCLC adalah mutasi pada onkogen c-myc, c-raf, tumor suppressor gen

retinoblastoma, dan p53. Studi mengemukakan bahwa mutasi awal dan luas berdampak pada

heterogenitas intratumor saat manifestasi klinis dan sering menyebabkan kegagalan terapi.

Hal ini dikuatkan dengan ditemukannya 20 dari 21 mutasi gen pada 11 adenokarsinoma

terlokalisir yang mengalami relaps setelah operasi. Diketahui pula adanya jeda waktu yang

lama antara mutasi awal dan gejala klinis, yang menunjukkan seiring adanya mutasi baru

menyebabkan perkembangan penyakitnya yang semakin cepat.

Pada pasien perokok maupun tidak merokok dengan gejala kelainan respirasi yang persisten

memerlukan pemeriksaan radiografi thoraks. Radiografi membantu dalam diagnosis namun

tidak dapat membedakan tipe histologis kanker paru. Tumor jinak atau metastasis dapat

dipastikan melalui pemeriksaan sitologi sputum, bronkoskopi, atau transtorakik biopsi

tergantung dari lokasi tumor tersebut. Pemeriksaan darah lengkap membantu menentukan

potensi infeksi infiltrat. Kanker paru seperti yang dijabarkan menyebabkan suatu sindrom

paraneoplastik sehingga pemeriksaan darah berperan penting termasuk didalamnya

pemeriksaan serum elektrolit, blood urea nitrogen (BUN), kreatinin, kalsium, dan

magnesium. Pada SCC sering terjadi hiperkalsemia oleh karena sekresi hormon paratiroid

dari peptide (PTH-rP) tumor, hal ini dibedakan dari hiperparatiroidisme dengan serum

paratiroid hormon (PTH) yang normal. (Spiro et al, 2007).

Dalam penegakkan stadium kanker paru, CT scan atau MRI merupakan standar diagnostik

yang digunakan dalam menentukan stadium berdasarkan TNM (Tumor-Node-Metastasis)

American Joint Committee for Cancer Staging and End Result Reporting yang

mengelompokkannya berdasarkan ukuran, penyebaran limfa, dan metastasis.

Pemeriksaan molekuler memiliki peran penting dalam evaluasi pasien dengan metastasis

NSCLC. Termasuk didalamnya adalah pemeriksaan mutasi epidermal growth factor receptor

(EFGR) dan mutasi anaplastic lymphoma kinase (ALK) yang terbukti sangat efektif dalam

menentukan terapi. College of American Pathologists (CAP) menyarankan untuk seluruh

pasien kanker paru dengan adenokarsinoma agar menjalani tes genetika sebagai indikasi

ketepatan terapi dengan agen target sehingga memberikan hasil yang optimal. Ada 2 agen

terapi target yang tersedia yakni inhibitor EFGR (erlotinib dan gefitinib) dan inhibitor ALK

(crizotinib). Pemeriksaan mutasi Ras yang merupakan marker agresifitas dan prognosis juga

dapat dilakukan pada pasien.

Seperti yang dijabarkan diatas, pemeriksaan molekuler termasuk didalamnya pemeriksaan

genetika dan protein dapat membantu dalam diagnosa dini, menentukan langkah terapi, dan

memperbaiki hasil klinis pada pasien dengan NSCLC. Pemeriksaaan dan dignostik molekular

akan terus dikembangkan, akan tetapi terdapat berbagai kendala dalam membuat suatu

marker yang efektif diantarnya aladah heterogenitas tumor, hubungan lingkungan dan host,

jaringan signaling sel tumor dan genetika, serta efek lingkungan mikro. Namun hal tersebut

dapat diringankan dengan berkembangnya teknik analisa genomik DNA, mRNA, microRNA,

methylation, dan protein atau fosfoprotein.

Penatalaksanaan dan terapi pada kanker paru tergantung pada tipe kanker tersebut,

penyebarannya, dan kondisi pasien. Tindakan diantaranya adalah pembedahan, kemoterapi,

radioterapi, dan perawatan paliatif. Penegakkan diagnosa dan stadium kanker paru

menentukan apakah kanker telokalisir dan dapat dilakukan pembedahan atau sudah menyebar

sehingga tidak dapat dilakukan pembedahan.

Tindakan pembedahan merupakan pilihan utama pasien NSCLC pada stadium I hingga IIIA,

terlebih lagi pasien dengan reseksi kanker paru memiliki risiko relaps yang tinggi dan

diberikan adjuvan kemoterapi. Pasien stadium IIIB dan IV diberikan kemoterapi dan pilihan

pembedahan. Radiasi (radioactive iodine brachytherapy) merupakan pilihan bagi pasien yang

bukan kandidat pembedahan. Pembedahan yang sering dilakukan adalah lobektomi, apabila

kondisi pasien tidak medukung, maka dapat dilakukan eksisi sublobular yang kecil (wedge

resection) namun memiliki risiko kekambuhan yang lebih tinggi daripada lobektomi.

Kanker paru memiliki mortalitas tinggi. Di Eropa angka survival 5 tahun adalah 11% dan di

Amerika sebesar 16.8%. Angka tersebut lebih buruk pada negara berkembang. Angka

ketahanan hidup pada pasien kanker paru menurun dengan keparahan stadium. Data di

Inggris menunjukan 70% pasien bertahan hidup setidaknya setahun saat terdiagnosa pada

stadium awal, dan angka tersebut menurun hingga 14% pada stadium lanjut. Faktor

prognostik NSCLC adalah gejala pulmonal, ukuran tumor, histologi kanker, stadium kanker

dan metastasis, dan invasi vaskular. Pasien yang tidak dapat dilakukan pembedahan memiliki

prognosis lebih buruk dan mengalami penurunan berat badan serta performa yang buruk.

Sedangkan faktor prognostik pada SCLC adalah performa pasien, jenis kelamin, stadium,

keterlibatan sistem saraf atau organ lainnya saat terdiagnosa. Untuk NSCLC prognosis

terbaik didapatkan melalui reseksi komplit pada stadium IA dengan angka ketahanan hidup

sebesar 70%. Untuk SCLC angka ketahanan hidup 5 tahun adalah 5% dan apabila sangat luas

maka kurang dari 1%. Berdasarkan National Cancer Institute, median umur pasien kanker

paru adalah 70 tahun dengan median umur kematian adalah 72 tahun. (WHO, 2015)

Herbst R, Heymach JV, Lippman SM. Molecular Origins of Lung Cancer. The New England

Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. 2008:359(13);1367-80

Spiro SG, Gould MK, Colice GL. Initial Evaluation of the Patient with Lung Cancer:

Symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based

clinical practice guidelines (2nd edition). 2007;132(3):149-160

World Health organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN.

Estimated cancer incidence, mortality, dan prevalence worldwide in 2012. Akses website:

http://globocan.iarc.fr/default.aspx. Akses April 2015.

Winston WT, Huq S. Small Cell Lung Cancer. Medscape Reference. Akses website:

http://emedicine.org/review/article/small_cell_lung_cancer.html. Akses April 2015.