THALASEMIATHALASEMIA

Erwin TaherErwin Taher

Bag.Patologi KlinikBag.Patologi Klinik

FK-UISU 2007FK-UISU 2007

11

•Merupakan kelompok Merupakan kelompok gangguan kongenital, adanya gangguan kongenital, adanya gangguan sintesa sintesis satu gangguan sintesa sintesis satu atau lebih pembentukan rantai atau lebih pembentukan rantai globinglobin

imbalancerantai globin

GangguanProduksi

HbHEMOLISIS

2

••Tiap molekul Hb, tdd 2 pasang rangtai globin Tiap molekul Hb, tdd 2 pasang rangtai globin yang yang identik identik ••Komposisi :HbA(96-98%);HbA2(2-3%);HbF Komposisi :HbA(96-98%);HbA2(2-3%);HbF (<1%)(<1%)

( (222)2) ( (222)2) ( (222)2)

••Fetal Life : Didominasi HbFFetal Life : Didominasi HbF••Embrionik Hb : Hb Gower 1 ; Hb Gower 2 ; Embrionik Hb : Hb Gower 1 ; Hb Gower 2 ;

Hb Portland ( < 8 mgg kehidupan Hb Portland ( < 8 mgg kehidupan intrauterin ) intrauterin )

Selama kehidupan fetus, terjadi pergeseran Selama kehidupan fetus, terjadi pergeseran dari dari produksi rantai produksi rantai dan dan , dan diikuti , dan diikuti pembentukan rantai pembentukan rantai dan dan ..

3

GLOBIN GENE CLUSTERGLOBIN GENE CLUSTER••Gen Gen cluster (kromosom 16) yang tdd cluster (kromosom 16) yang tdd gen fungsional gen fungsional gene dan gene dan 1,1,2 genes.2 genes.••Gen non-Gen non- cluster (kromosom 11) yang cluster (kromosom 11) yang mengandung mengandung gene ; gene ; gene ; gene ; gene dan gene dan gene. gene.

PERKEMBANGAN PEROBAHAN EXPRESI PERKEMBANGAN PEROBAHAN EXPRESI GLOBINGLOBIN••-globin Dihasilkan pada minggu ke 8-10 -globin Dihasilkan pada minggu ke 8-10 dan meningkat pada usia janin 36 minggudan meningkat pada usia janin 36 minggu••-globin meningkat diproduksi pada awal -globin meningkat diproduksi pada awal kehidupan janin dan menurun sampai pada kehidupan janin dan menurun sampai pada masa masa 36 minggu 36 minggu 4

••Pada usia kelahiran, produksi Pada usia kelahiran, produksi -globin dan -globin dan -globin lebih kurang sebanding-globin lebih kurang sebanding

••Pada usia bayi Pada usia bayi ± 1 tahun, produksi ± 1 tahun, produksi --globin < 1% dari produksi total non-globin < 1% dari produksi total non- globinglobin

•Mekanisme switches •Mekanisme switches “Time Clock” “Time Clock” pada Hemopoietik stemcellpada Hemopoietik stemcell

•Sintesis Hb Fetus dapat kembali diaktivasi •Sintesis Hb Fetus dapat kembali diaktivasi (reactivated) pada kehidupan dewasa (reactivated) pada kehidupan dewasa Hemopoietic StressHemopoietic Stress 5

Kelainan Molekular yang mendasari Thalasemia Kelainan Molekular yang mendasari Thalasemia Mutasi pada sejumlah besar gene Mutasi pada sejumlah besar gene

p.551 william hematologyp.551 william hematology

66

Beberapa Bentuk Thalasemia :Beberapa Bentuk Thalasemia :∎∎2 varian 2 varian - thalasemia- thalasemiaº thal, dengan total tanpa produksi º thal, dengan total tanpa produksi -globin-globin ⁺⁺ thal, dengan defisiensi produksi thal, dengan defisiensi produksi -globin-globin

∎∎ thalasemia heterogenous thalasemia heterogenoustidak ada produksi tidak ada produksi dan dan -globin-globinrantai non-rantai non- fusi dengan rantai fusi dengan rantai dan dan Lepore HbLepore Hb

∎∎Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH)(HPFH)ditandai dengan peningkatan HbF pada dewasaditandai dengan peningkatan HbF pada dewasatidak ada kelainan klinis yang signifikan tidak ada kelainan klinis yang signifikan

77

∎∎Pada thalasemia, biasanya Pada thalasemia, biasanya disebabkan oleh deletion satu atau disebabkan oleh deletion satu atau lebih dari 4 gene lebih dari 4 gene : :design design ( ( –– / / – ) atau– ) atau ( ( / / – – ), – – ), bergantung pada urutan deletion yang bergantung pada urutan deletion yang terjadi pada kromosomterjadi pada kromosom

∎∎Pemanjangan rantai- Pemanjangan rantai- pada pada pembentukan codon yang terhenti pembentukan codon yang terhenti akibat proses mutasi akibat proses mutasi Constant Constant Spring HbSpring Hb

8

PatofisiologiPatofisiologi1.Imbalance Sintesa Rantai Globin1.Imbalance Sintesa Rantai Globina)Homozygous a)Homozygous -Thalasemia :-Thalasemia :Sintesa rantai globin yg sangat berkurang, akan Sintesa rantai globin yg sangat berkurang, akan menyebabkan gambaran mikrositer hipokrommenyebabkan gambaran mikrositer hipokrom

Kelebihan Kelebihan -chain, akan menimbulkan -chain, akan menimbulkan presipitat presipitat destruksi intramedulary destruksi intramedulary hemolisis hemolisis

Manifestasi klinis baru terlihat setelah adanya Manifestasi klinis baru terlihat setelah adanya “switch” dari “switch” dari -chain menjadi -chain menjadi -chain-chain

99

b)Heterozigous b)Heterozigous -thalasemia-thalasemiaBiasanya bersifat ringan, dengan anemia mikrositer Biasanya bersifat ringan, dengan anemia mikrositer hipokrom dan peningkatan HbA2hipokrom dan peningkatan HbA2Pada beberapa kasus dapat menjadi berat oleh karena Pada beberapa kasus dapat menjadi berat oleh karena adanya adanya inclusion bodyinclusion body pada RBCs sebagai akibat pada RBCs sebagai akibat presipitasi presipitasi -chain -chain unstable Hb unstable Hb

c) Pada c) Pada -thalasemia-thalasemiaDapat ditemukan gangguan prod Dapat ditemukan gangguan prod -chain, baik pada -chain, baik pada kehidupan fetus / dewasa.kehidupan fetus / dewasa.Pada newborn dgn Pada newborn dgn 4 homotetramer 4 homotetramer Hb Bart Hb Bartpada infant, bila terjadi switch dari pada infant, bila terjadi switch dari ke ke -chain, akan -chain, akan mengakibatkan pbtk mengakibatkan pbtk 4 homotetramer yang soluble 4 homotetramer yang soluble HbH, cenderung membentuk inclusion bodyHbH, cenderung membentuk inclusion body 1010

Hb-Bart dan HbH memiliki heme-heme Hb-Bart dan HbH memiliki heme-heme yang tidak berinteraksi sehingga yang tidak berinteraksi sehingga menyebabkan tingginya affinitas terhadap menyebabkan tingginya affinitas terhadap O2O2Gangguan sintesa Hb ini Gangguan sintesa Hb ini hipokrom, hipokrom, dengan disertai mikrositerdengan disertai mikrositerIneffektive erytropoiesis lebih berkurang Ineffektive erytropoiesis lebih berkurang pada pada -thal dibandingkan dengan -thal dibandingkan dengan -thal-thal

Persisten Fetal Hemoglobin Persisten Fetal Hemoglobin ProductionProductionPada Pada º º thalasemia, hanya HbF yang di thalasemia, hanya HbF yang di produksi, kecuali sejumlah kecil HbA2produksi, kecuali sejumlah kecil HbA2Peningkatan level HbF pada Peningkatan level HbF pada -thal, akan -thal, akan menyebabkan peningkatan affinitas menyebabkan peningkatan affinitas terhadap O2terhadap O2

11

Mekanisme kompensasi akibat anemia yg Mekanisme kompensasi akibat anemia yg timbultimbulProduksi erythropoietin yang berlebihan Produksi erythropoietin yang berlebihan expansi ke marrow expansi ke marrow deformitas tulang panjang deformitas tulang panjang dan fraktur patologis.dan fraktur patologis.Eritropoiesis masive Eritropoiesis masive hiperuricemia dan folat hiperuricemia dan folat defisiensidefisiensi

Spleenomegali ; Dilutional AnemiaSpleenomegali ; Dilutional AnemiaPelepasan rantai globin yang membentuk Pelepasan rantai globin yang membentuk presipitat, berlangsung di spleenpresipitat, berlangsung di spleenAkibat penghancuran RBCs >>, menyebabkan Akibat penghancuran RBCs >>, menyebabkan volume plasma meningkat volume plasma meningkat exacerbasi anemi exacerbasi anemi 1212

Metabolisme Besi yang abnormalMetabolisme Besi yang abnormalPada thalasemia homozigot, terjadi peningkatan Pada thalasemia homozigot, terjadi peningkatan akumulasi besi akumulasi besi Seringnya penderita mendapat transfusiSeringnya penderita mendapat transfusiAkumulasi sering ditemukan : kelenjar endokrin, liver Akumulasi sering ditemukan : kelenjar endokrin, liver dan myocard dan myocard Diabetes, Hipoparatiroid, Diabetes, Hipoparatiroid, hipogonadisme dan kematian akibat cardiac failurehipogonadisme dan kematian akibat cardiac failure

Gangguan Metabolisme RBCsGangguan Metabolisme RBCsIncclusion Body (Incclusion Body (-thal / -thal / -thal) -thal) shortened survival.shortened survival.Oksidant yang ada Oksidant yang ada kerusakan membran RBCs kerusakan membran RBCs

1313

Populasi GenetikPopulasi Genetik-thalasemia : -thalasemia :

MediteranianMediteranianTimur TengahTimur TengahIndia / PakistanIndia / PakistanAsia Tenggara, Rusia Selatan dan Asia Tenggara, Rusia Selatan dan

ChinaChina

-thalasemia :-thalasemia :Seluruh AfrikaSeluruh AfrikaMediteranianMediteranianTimur TengahTimur TengahAsia TenggaraAsia Tenggara 1414

Clinical FeaturesClinical Features-Thal :-Thal :

MajorMajor : severe, requiring transfusion: severe, requiring transfusionIntermedIntermed : milder, later onset, requiring : milder, later onset, requiring

either few or no transfusion. either few or no transfusion.MinorMinor : Heterozygote carrier: Heterozygote carrier

InadequatelyInadequately transfused child transfused child ((-Thal major):-Thal major):-Bone deformity-Bone deformity-Organomegali (liver/spleen)-Organomegali (liver/spleen)-Skin pigmentation (chronic leg ulcer)-Skin pigmentation (chronic leg ulcer)-Hypermetabolic state (fever/wasting)-Hypermetabolic state (fever/wasting)-Spontaneus fracture, dental problem-Spontaneus fracture, dental problem-Poor growth & endocrine problem-Poor growth & endocrine problem

AdequatelyAdequately transfused : Iron loading >> transfused : Iron loading >> 15

-Thal Intermedia-Thal Intermedia : : Severe form : Severe form :

-later appearing anemia than -later appearing anemia than -Thal -Thal major.major.

-Retarded growth & development.-Retarded growth & development.-Skletal deformitas & spleenomagaly-Skletal deformitas & spleenomagaly

Milder form : Milder form :-Asymptomatic, transfusion -Asymptomatic, transfusion

independentindependent-Hb level 10 – 12 gr/dl-Hb level 10 – 12 gr/dl

-Thal Minor-Thal Minor : :-Usually no clinical disability-Usually no clinical disability 1616

-Thalasemia-Thalasemiainteraction of interaction of -Thalasemia haplotypes result -Thalasemia haplotypes result four based phenotypi :four based phenotypi :

-/ -/ (silent)(silent)-/ -/ - or - or /--/-- ((-Thal trait)-Thal trait)-- / -- / -- (HbH)(HbH)-- / ---- / -- (Hb Bart’s)(Hb Bart’s)

17

Laboratory FeaturesLaboratory Features-Thal Major :-Thal Major :

-Hb 2 – 3 gr/dl-Hb 2 – 3 gr/dl-Hypokrom-Hypokrom-Target cells, Basophilic stipling, Inclusion -Target cells, Basophilic stipling, Inclusion body.body.-RBCs nucleated cells-RBCs nucleated cells-Leucocytes / Platelets -Leucocytes / Platelets N or Inc N or Inc-Retculocyte count -Retculocyte count Inc Inc-Marrow : Erythroid hyperplasia, sideroblast,-Marrow : Erythroid hyperplasia, sideroblast,-Hb electroforesis :-Hb electroforesis : HbF= 10 – 90% ;HbA = 0 ; HbA2 = <N> HbF= 10 – 90% ;HbA = 0 ; HbA2 = <N>

1818

-Thal Minor :-Thal Minor :-Hb 9 – 11 gr/dl-Hb 9 – 11 gr/dl-Microcyter hypochrom-Microcyter hypochrom-HbA2 : < or N by iron deficiency-HbA2 : < or N by iron deficiency

1919

-Thalasemia :-Thalasemia :Hb Barts Hydrops Foetalis SyndHb Barts Hydrops Foetalis Synd

-Many nucleated RBCs-Many nucleated RBCs-Hb predominates : Hb Portland (10-20%)-Hb predominates : Hb Portland (10-20%)

HbHHbH-Microcyter hypochrom-Microcyter hypochrom-Increased polychromasia-Increased polychromasia-Reticulocytosis (-Reticulocytosis (± 15 %)± 15 %)-Many inclusion Body (with BCB smear)-Many inclusion Body (with BCB smear)

-Thal trait-Thal trait5 – 15 % Hb Barts at birth, dissapear during 5 – 15 % Hb Barts at birth, dissapear during maturationmaturation

Silent Carrier : 1 – 2% Hb Bart’s at birth (not all Silent Carrier : 1 – 2% Hb Bart’s at birth (not all cases)cases)

2020

21