PENDAHULUANTujuan utama dari penghantaran obat adalah pengiriman agen pharmaceutical ke sistem peredaran sehingga mengakibatkan aksi ke lokasi untuk menghasilkan efek farmakologi yang diinginkan.penelitian dan pengembangan di bidang pemberian obat telah dibagi menjadi lima bagian1.site pemberian obat tertentu2.polimer dan sistem pengiriman obat implan3.Pemberian obat oral4.Transdermal,intranasal,ocular5.Pertimbangan regulatory dan pandangan globalpemberian obat yang mempertimbangkan pembawa, rute dan target telah berkembang menjadi strategi,proses atau perangkat desain untuk meningkatkan efikasi agen terapeutik melalui pelepasan terkontrol,ini mungkin melibatkan peningkatan bioavailabilitas, meningkatkan indeks terapeutik, atau kepatuhan pemberian obat .Pelepasan terkontrol telah didefinisikan oleh Flinn sebagai " penggunaan cara apapun yang mungkin, baik itu kimia, fisiokimia dan mekanik, untuk mengatur suatu akses pemberian obat ke kompartemen tengah tubuh atau dalam beberapa kasus langsung ke jaringan yang terlibat"

Sistem penghantaran obat yang ideal Inert biokompatibel mekanisme kuat nyaman bagi pasien mampu untuk mencapai pemuatan obat tinggi posesnya mudah aman dari pelepasan yang disengaja sederhana pada pemberian dan penghilangan mudah untuk membuat dan disterilkan bebas dari kotoranDalam terminologi,penghantaran obat terkait dengan 2 parameter: Jumlah total obat yang di hantarkan Kecepatan penghantaran obat yang merupakan jumlah obat yang dihantarkan per satuan waktuUntuk mencapai dan menjaga konsentrasi obat berada pada daerah terapeutik mengkonsumsi obat beberapa kali dalam sehariSecara teoritis untuk memperlama dan menjaga konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemikmemperlama proses absorpsi/metabolisme/ekskresiPerlambatan absorpsipengontrolan jumlah obat yang tersedia untuk diabsorpsimengontrol kecepatan pelepasan obatKriteria sediaan untuk sistem pemberian obat: Jumlah cukup,dosis terapeutik dan efek samping Sediaan dipertahankan dalam waktu tertentu

Obat bekerja dengan cepat: Pemilihan rute Pemilihan pembawaObat bekerja efisien: Lokasi penyakit diketahui dengan cepat dan tepatTujuan pemberian (keuntungan sistem penghantaran obat)Mengendalikan pelepasan dosis obat pada kecepatan penghantaran yang dibutuhkanMengurangi frekuensi pemberian obat/menghindari kesalahan penggunaanMempertahankan konsentrasi obat pada tingkat terapeutik selama periode waktu tertentuMengurangi kerugian yang bersifat toksik/efek samping lainnya yang timbulMemperoleh aksi farmakologi yang konstanMengurangi resiko resiten untuk keadaan saat kadar dalam darah dibawah konsentrasi minimal antibakteriostatikMemaksimalkan hubungan efikasi dan dosis obat

PENGGOLONGANKonvensional pelepasan zat aktif segeraLepas lambat : Delayed release Repeated release Controlled release Sustained release Prolonged releaseTerminologiPelepasan berkelanjutan setiap dosis dari yang menyediakan obat-obatan selama perpanjangan waktuPelepasan terkontrol menyumbangkan bahwa sistem ini mampu memberikan kontrol terapi sebenarnya apakah ini bersifat spasial,bersifat temporal atau keduanyaTRADISIONAL VS Pelepasan terkendaliDengan pemberian tradisional obat aktif harus tetap antara nilai kadar darah maksimum yang dapat mewakili tingkat beracun dan nilai minimum di bawah ini yang obat ini tidak efektif lagi

Dengan pemberian terkendali tingkat darah yang konstan antara maksimum dan minimum yang diinginkan untuk periode waktu diperpanjangPenghantaran obat terkendalipemberian obat terkendali terjadi ketika polimer dikombinasikan dengan obat atau zat aktif seperti bahwa pelepasan dari bahan massal adalah pra-desainKeuntungan pelepasan terkendaliMengeliminas dosis atas atau bawahmempertahankan tingkat obat dalam kisaran yang diinginkanpeningkatan kepatuhan pasienpencegahan efek samping

Design pelepasan obat terkendaliKarakteristik biofarmasi dari berat molekul obat, kelarutan air, koefisien partisi, Pka obat dan ionisasi, rute pemberian, stabilitas obat Karakteristik farmakokinetik dari tingkat penyerapan obat, paruh eliminasi, tingkat metabolisme

karakteristik farmakodinamik dari berbagai terapi obat, indeks terapeutik, hubungan respon konsentrasi plasmaHal-hal yang harus diperhatikan dalam mempersiapkan sediaan1. Laju eliminasi rendah;terjadi akumulasi2. Perbedaa tipis antara kadar toksik dan kadar terapeutikperbedaan individual kecepatan absorpsi,metabolisme dan ekskresi3. Obat di ekskresi tidak secara transpor aktif4. Mempertimbangkan beberapa faktor fisiologis:kecepatan pengosongan lambungkeberadaan enzim di saluran cernaFaktor yang mempengaruhi pelepasan obat Sifat fisika obat Difusi Koefisien partisi Kelarutan obat dalam polimer Kekentalan dan konsentrasi

SISTEM PENGHANTARAN OBAT ORALMetode yang paling diinginkan dan disukai Efek sistemik Potensi pengembangan bentuk sediaan oral terbatas untuk agen terapi yang buruk penyerapannya disaluran pencernaan dan tidak stabil untuk berbagai enzim. Tantangan farmasi Sifat fisiokimia obat ( ionisasi, PKA, kelarutan air, koefisien partisi, ukuran dosis stabilitas 0.5-1.0g )Sistem penghantaran obat oral dapat digolongkan ke dalam tiga kategori: Release segera (IR) persiapan, mencapai onset lebih cepat dari tindakan untuk obat seperti analgetika, antipiretik, dan vasodilator koroner persiapan pelepasan terkontrol persiapan yang ditargetkan

Konsep baru dari pelepasan terkendali Site-specific release Retensi diperpanjang di perut atau rongga tubuh lainnya menggunakan bioadhesion Mengoptimalkan terapi obat dengan desain produk yang menggabungkan dan sistem rekayasa canggihMekanisme sistem system pelepasan terkendali menggunakan polimer difusi, campuran polimer-obat terkena cairanGIdalam pelepasan obat dari tablet atau kapsulBioerosion atau degradasi Pembengkakan atau generasi dari tekanan osmotik

Keuntungan produk pelepasan terkontrol : Menurunkan fluktuasi konsentrasi serummengurangi toksisitas dan khasiat berkelanjutan Mengurangi frekuensi dosisditingkatkan kepatuhan pasien, mengurangi waktu perawatan pasien dan mungkin mengurangi jumlah obat yang digunakanKerugian : waktu yang lebih lama untuk mencapai konsentrasi terapeutik darah Peningkatan variasi dalam bioavailabilitas Ditingkatkan efek lintas pertama Dosis-pembuangan Konsentrasi berkelanjutan dalam kasus overdosis kurangnya fleksibilitas dosis beban yang lebih besar

Sifat obat yang tidak cocok untuk diformulasi pada pelepasan terkendaliSangat pendek atau waktu paruh sangat panjang (cocok untuk paruh 2-4 jam)Metabolism lintas pertama signifikanpenyerapan yang buruk(difusi pasif) sepanjang saluran pencernaan kelarutan rendahkonsentrasi obat tidak berhubungan dengan efek farmakologis atau terapi

obat dapat diserap oleh satu atau kombinasi dari mekanisme berikut:transelular pasif, transportasi obat melalui sel epitel dan membutuhkan partisi obat di kedua apikal dan basolateral membran ,rute ini terutama terbatas pada transportasi yang berat molekul relatif rendah paracellular pasif, bagian dari molekul obat melalui pori-pori air yang dibuat oleh epitel persimpangan ketat: rute untuk kutub, sistem transportasi carrier-mediated, interaksi obat dengan transporter atau operator tertentu, dimana obat ditransfer melintasi membran sel atau seluruh sel dan kemudian dilepaskan dari permukaan basal ke dalam sirkulasi dan sistem transportasi reseptor-mediated, yang dikenal sebagai endositosis dan terdiri fagositosis, pinositosis dan pinositosis setelah obat diserap di saluran pencernaan ,dapat memperoleh akses ke sirkulasi sistemik melalui darah dua penyerapan terpisah dan fungsional yang berbeda jalur-portal dan limfatik usus

Obat yang ditargetkan di saluran pencernaanpenyerapan dalam saluran pencernaan : kenyamanan administrasi kepatuhan Pasien harga

sistem canggihlapisan enterik untuk melindungi obat dari degradasi dalam saluran pencernaan atau perlindungan lambung dari efek iritasi dari obat pengiriman obat untuk jendela penyerapan atau target tertentu dalam saluran pencernaan, terutama usus besar

menargetkan pengiriman ke lambungSistem gastroretentif, tertunda pengosongan lambung dan prinsip CR dan dimaksudkan untuk menahan dan melokalisasi perangkat pengiriman obat di perut atau di dalam bagian atas dari usus kecil sampai semua obat dilepaskan untuk mencapai retensi lambung: hidrasi dan pembengkakan perubahan dimensi perekat mukosa

Sistem mukoadesiv menggambarkan interaksi antara lapisan musin dan polimer bioadhesive melumpuhkan dan melokalisasi perangkat pengiriman obat di daerah yang dipilih dari saluran pencernaan, yang bisa menjadi rongga mulut dan lambung esofagus, usus kecil atau usus besartarget khusus untuk pengiriman dalam usus kecil termasuk duodenum penyerapan preferensial peptida dan protein pengiriman antigen dan alergen ke M-sel di wilayah patch Peyerpengiriman khusus untuk obat untuk usus pengobatan lokal pengiriman sistemik peningkat penyerapan termasuk campuran misel

DISSOLUTION CONTROLLED RELEASEdikendalikan oleh pembubaran polimerdifusi- lapisan terkontrollaju difusi dari permukaan padat untuk solusi bulk : rate limiting flux = laju aliran material melalui satuan luas Encapsulled controlled releaseObat dilapisi dengan perlahan melarutkan bahan polimer obat dirilis kendali dengan menyesuaikan ketebalan dan laju disolusi membran membran partikel dilapisi: dikompresi menjadi tablet atau ditempatkan dalam kapsul

coating: mikroenkapsulasi mikrokapsul dari fosfolipid sintetis enkapsulasi insulin: perlindungan dari hidrolisis di lambung

MATRIX DISSOLUTION CONTROLLEDMetode semprot congealingobat dicampur dengan zat polimeric atau lilin dapat didinginkan dan dimasukkan melalui ayak ukuran partikel yang benarTeknik aglomerasi bolaMetode dispersi berair campuran polimer obat disemprotkan atau ditempatkan dalam air dan kemudian dikumpulkan biasanya menunjukkan tingkat pelepasan lebih tinggi dari lilin congealling atau penyemprotan, karena meningkat dan jebakan air

OSMOTICALLY CONTROLLED RELEASEmembran semipermeabel untuk mengatur perembesan osmotik air laju masuknya air osmotik dan tingkat pemberian obat: konstan selama sebagai termodinamika aktivitas gradien konstan dipertahankan di membran

pada dasarnya 2 jenis: pompa miniosmotic & pompa osmotik SDpompa miniosmoticwaduk obat dipisahkan dari kompartemen zat osmotik oleh movable partition tersisa 3 sisi pompa: Bahan kedap kaku dengan lubang pengiriman di depan pompa elementary osmotic pumposmotik SD osmotik inti yang mengandung obat yang dikelilingi oleh membran semipermeabel dengan lubang pengirimanSistem Oros: desain sistem terapi kualitas untuk mengontrol efek farmakologi melalui kontrol konsentrasi plasma

DIFFUSION CONTROLLED RELEASEbahan membran: Film homogen polimer amorf dan semicrystalline atas suhu penurunan koefisien difusi obat dalam medium polimer dengan meningkatnya berat molekul obat, ukuran molekul, kristalinitas polimer, jumlah pengisi dalam polimer peningkatan obat koefisien difusi dengan meningkatkan konten plasticizer dan pembengkakan pelarut dalam polimer saling ikat dan hidrofilik, hydrogel polimer

Perangkat membran hidrogel terdiri dari:inti padat dari obat atau hidrogel matriks yang mengandung terlarut atau terdispersi obathidrogel matriks digunakan sebagai wadah obat: tingkat-mengendalikan membran yang dibentuk oleh IPN (jaringan interpenetring) TeknikRESERVOIR DEVICES keuntunganpengiriman orde nol mungkin melepaskan variabel tingkat dengan jenis polimerKekurangan penghapusan sistem dari implan buruk bagi senyawa dengan berat molekul tinggi Biaya potensi toksisitas jika sistem gagal

perangkat matriksterdiri dari obat tersebar secara homogen seluruh matriks polimer obat di lapisan luar terkena larutan mandi dibubarkan dan berdifusi keluar dari matriksProses ini berlanjut dengan antarmuka antara solusi mandi dan obat kuat bergerak ke arah interior

KARAKTERISTIK DARI MATTRIX DIFFUSION SYSTEMKeuntungan mudah untuk menghasilkan daripada perangkat waduk dapat memberikan senyawa dengan berat molekuler yang tinggiKekurangan tidak dapat memperoleh rilis orde nol penghapusan sisa matriks diperlukan untuk sistem ditanamkan

pelepasan terkontrol secara kimiaReaksi kimia seperti pembubaran matriks polimer atau pembelahan obat dari tulang punggung polimerpelepasan zat terlarut dikendalikan oleh bentuk geometris perangkatdiklasifikasikan sebagai: sistem pelepasan kimia atau terurai dikendalikanMekanisme pelepasan: biodegradasi bertahap dari obat yang mengandung matriks polimer biodegradasi obligasi tidak stabil dimana obat digabungkan dengan matriks polimer difusi obat dari injeksi

perilaku kinetik tergantung pada:compositing kimia polimerkelarutan obat dalam polimerAspek preparatif dari matriks polimer

semua produk degradasi harus sepenuhnya dimetabolisme dan diekskresikan tanpa akumulasi berlebihan atau permanen dalam tubuh setelah rilis agen aktif telah selesaikeuntungan tidak perlu penghapusan dari situs implan Kerugian sulit untuk mengontrol kinetika karena beberapa proses pelepasan potensi toksisitas polimer terdegradasiBIOERODIBLE AND BIODEGRADABLE CONTROLLED RELEASE POLYMERS:polimer ini dirancang untuk menurunkan dalam tubuh:1. Polylactides2. Polyglycolides3. Polylactide-co-glycolides4. Polyanhydrides 5. Polyorthoesters

DEGRADATION OF BIODEGRADABLE POLYMERSbulk hydrolysissurface erodingdegradasi hanya terjadi pada permukaan polimer, sehingga laju pelepasan yang sebanding dengan luas permukaan dari sistem pengiriman obat

MISCELLANEOUS FORM OF CONTROLLED RELEASEIon-exchange resinsAltered density:drug-coated micropelletsProdrugBarrier coatingRepeat actionEmbedding in plastic matrixHydrophilic matrixBioadhesiveResin pertukaran ionresin: air dalam bahan larut yang mengandung gugus garam pembentuk pelepasan yang berkepanjangan dan berkelanjutan selama 8 sampai 12 jam ke saluran pencernaankompleks obat resin: meningkatkan stabilitas obat dengan melindungi dari hidrolisis enzim degradatif atau, meningkatkan palatabilitty formulasiprodrugprodrug adalah turunan kimia obat yang bioconvertible ke obat induk aktif atau metabolit aktif bertanggung jawab atas efek terapeutik pembelahan prodrug oleh enzim atau hidrolisis pembelahan Prodrug yang ideal:1. Tidak menunjukan aktifitas farmakologi2. Eliminasi lebih lambat dari obat induk3. Non toksik 4. Biaya pembuatan tidak mahal

Tujuan penggunaan prodrug:1. Modifikasi kelarutan2. Menutup rasa pahit3. Meningkatkan lipofilisitas4. Menurunkan efek samping local5. Mengganggu distribusi jaringan obat asal / indukkemajuan terbarumikrokapsul esterically aktif dengan pelepasan terkontrol dalam lingkungan berairBahan seperti lilinpembawa, depot atau ikatan sistem pelepasan berkelanjutan struktur berporiLambung tahan kapsul gelatin, terdiri dari lapisan luar polymerizate anionik dari asam metakrilat dan ester asam akrilatkapsul yang benar-benar larut atau dibuat bubur dalam jangka waktu yang singkat

SISTEM PENGHANTARAN OBAT TRANSDERMALMerupakan rute administrasi dimana bahan aktif yang disampaikan dikulit akan didistribusikan secara sistemikpenyerapan perkutanpenyerapan zat dari luar kulit untuk posisi di bawah kulit, termasuk pintu masuk ke dalam aliran darahpenetrasi kulit dengan obat

obat dapat menembus kulit utuh setelah aplikasi topikal melalui dinding folikel rambut melalui kelenjar keringat atau kelenjar sebaceous atau antara sel-sel dari lapisan tandukfaktor yang mempengaruhi rute transdermalskala waktu perembesansifat fisikokimia penetran ( pKa,ukuran dan berat molekul,kelarutan,stabilitas/waktu paruh,afinitas pengikatan,koefisien distribusi)integritas dan ketebalan stratum korneumkepadatan kelenjar keringat dan folikelhidrasi kulitmetabolismevehicle effect

1.jalur tranportasi obat melalui kulit: a.Jalur trans epidermal 1.Transcellular,merupakan jalur lipid. Jalur transport transcelluler terjadi proses partisi molekul obat pada kompartemen sel stratum corneum yang sifatnya lipofilik dan hidrofilik 2.Intercellular,jalur transport ini juga masih dipengaruhi oleh intercellular lipid b.Jalur Trans appendageal rute ini berperan penting pada beberapa senyawa polardan molekul ion yang tidak bisa berpenetrasi melalui stratum corneum.Rute ini dapat menghasilkan difusi yang lebih cepat segera setelah penggunaan.pada rute ini obat berpenetrasi pada folikel rambut / kelenjar keringat

KEUNTUNGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT TRANSDERMALMenghindari metabolisme lintas pertama obatMengurangi terjadinya fluktuasi kadar obat dalam plasma sehingga mengurangi efek samping yang mungkin terjadiBermanfaat untuk obat-obat dengan waktu paruh yang pendekdan indeks terapetik yang kecilMencegah rusaknya obat-obat yang tidak tahan terhadap pH saluran cernaMencegah terjadinya iritasi saluran cerna oleh obat yang bersifat iritatifMudah untuk menghentikan pemberian obat jika terjadi kesalahan dalam pemberian obat sehingga datpat mencegah terjadinya toksisitasMengurangi frekuensi pemberian dosis obat sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien

KERUGIANEfek terapi yang timbul lebih lambat dibandingakan pemberian secara oralTidak sesuai untuk obat-obat yang iritatif terhadap kulitHanya obat dengan kriteria tertentu(yang dapat menembus kulit) sehingga tidak semua obat cocok untuk diberikan secara ttransdermalMemerlukan desain formulasi khusus sehingga obat dapat efektif jika diberikan secara transdermal

SYARAT OBAT YANG DIBERIKAN SECARA TRANSDERMALObat yang memiliki bobot molekul