T h eNE W ENGL A ND JOUR NA Lo fOBAT

PASAL ORIGINALImunoterapi oral untuk Pengobatan Alergi Telur pada AnakA. Wesley Burks, MD, Stacie M. Jones, MD, Robert A. Wood, MD, David M. Fleischer, MD, Scott H. Sicherer, MD, Robert W. Lindblad, MD, Donald Stablein, Ph.D., Alice K. Henning, MS, Brian P. Vickery, MD, Andrew H. Liu, MD, Amy M. Scurlock, MD, Wayne G. Shreffler, MD, Ph.D., Marshall Plaut, MD, dan Hugh A. Sampson , MD,untuk Konsorsium Penelitian Alergi Makanan (CoFAR)

ABSTR ACT

LATAR BELAKANGUntuk alergi telur, menghindari diet adalah satu-satunya pengobatan saat ini disetujui.Kami dievaluasi oral immunotherapy menggunakan putih telur bubuk untuk pengobatan anak-anak dengan alergi telur.METODEDalam, acak, studi plasebo-terkontrol ini double-blind, 55 anak, 5 sampai 11 tahun, dengan alergi telur menerima oral immunotherapy (40 anak) atau plasebo (15).Awal dosis eskalasi, build-up, dan fase pemeliharaan diikuti oleh makanan tantangan oral dengan putih telur bubuk di 10 bulan dan pada 22 bulan.Anak-anak yang berhasil melewati tantangan di 22 bulan dihentikan immuno-terapi oral dan menghindari semua konsumsi telur selama 4 sampai 6 minggu.Pada 24 bulan, anak-anak ini menjalani tantangan makanan lisan dengan putih telur bubuk dan telur yang dimasak untuk menguji unresponsiveness berkelanjutan.Anak-anak yang melewati tantangan ini pada 24 bulan ditempatkan pada diet dengan ad libitum konsumsi telur dan dievaluasi untuk kelanjutan unresponsiveness berkelanjutan di 30 bulan dan 36 bulan.HASILSetelah 10 bulan terapi, tidak ada anak-anak yang menerima plasebo dan 55% dari mereka yang menerima oral immunotherapy melewati tantangan makanan lisan dan dianggap peka;setelah 22 bulan, 75% dari anak-anak dalam kelompok oral-immu-notherapy yang peka.Dalam kelompok oral immunotherapy-, 28% (11 dari 40 anak) melewati tantangan makanan lisan pada 24 bulan dan dianggap telah berkelanjutan unresponsiveness.Pada 30 bulan dan 36 bulan, semua anak-anak yang telah melewati tantangan makanan lisan pada 24 bulan yang mengkonsumsi telur.Penanda kekebalan tubuh diukur, diameter wheal kecil di tes kulit-tusukan dan peningkatan kadar antibodi IgG4-telur spesifik dikaitkan dengan melewati tantangan makanan lisan pada 24 bulan.KESIMPULANHasil ini menunjukkan bahwa oral immunotherapy dapat menurunkan rasa mudah terpengaruh proporsi yang tinggi dari anak-anak dengan alergi telur dan menginduksi unresponsiveness berkelanjutan dalam subset klinis yang signifikan.(Didanai oleh National Institutes of Health, nomor ClinicalTrials.gov, NCT00461097.)Dari Departemen Pediatrics, Duke University Medical Center, Durham, NC (AWB, BPV);Departemen Pedi-atrics, University of Arkansas for Medical Sciences dan Arkansas Anak Hospi-tal, Little Rock (SMJ, AMS);De-partment of Pediatrics, Johns Hopkins University Medical Center, Baltimore (RAW);Departemen Pediatrics, Yahudi Kesehatan Nasional, Denver (DMF, AHL);Departemen Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine, New York (SHS, HAS);EMMES, Rockville (RWL, DS, AKH), dan National Institutes of Health, Bethesda (MP) - baik di Maryland;dan Departemen Pediatrics, Massachusetts General Hos-pital, Harvard Medical School, Boston (WGS).Permintaan alamat reprint Dr Burks di University of North Carolina, Departemen Pediatrics, 260 MacNider Bldg., Kampus Box 7220, Chapel Hill, NC 27599-7220, atau wburks@email.unc.edu.Drs.Burks dan Jones memberikan kontribusi sama untuk artikel ini.N Engl J Med 2012; 367:233-43.DOI: 10.1056/NEJMoa1200435Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.N ENGL J MED367;. 3NEJM ORG19Juli,2012233

The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org oleh Hengki permana pada tanggal 17 Desember 2012. Untuk penggunaan pribadi saja.Tidak menggunakan lain tanpa izin.Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.

T h eNE W ENGL A ND JOUR NA Lo fOBATIN AMERIKA SERIKAT, 4% ANAKmemiliki alergi makanan,1yang mempengaruhi kesehatan dan kualitas hidup.2alergi telur memiliki prevalensi kumulatif sekitar 2,6% hingga 2,5 tahun,3dengan reaksi alergi yang bervariasi dalam tingkat keparahan dari urtikaria ringan sampai anafilaksis sistemik.Reaksi alergi se-vere dapat terjadi dengan satu gigitan dari telur yang dimasak (sekitar 70 mg telur pro-proteinnya).Anak-anak dengan alergi telur ditempatkan pada diet telur-bebas, tapi jumlah menghindari telur sulit.Penghindaran menempatkan tanggung jawab konstan pada pa-tients dan pengasuh, daun pasien rentan terhadap konsumsi disengaja dan anafilaksis, dan in-fluens kualitas hidup.4,5Mengingat tantangan-tantangan ini, pengobatan strategi-strategi baru sedang dieksplorasi.Tujuan dari alergen im-munotherapy adalah untuk menghasilkan efek klinis yang lebih berkelanjutan daripada desensitisasi, termasuk toleransi kekebalan tubuh (yaitu, kerugian jangka panjang reaktivitas alergi setelah penghentian terapi).Desensitisasi, suatu keadaan di mana dosis ambang makanan yang memicu reaksi alergi yang muncul selama Thera-py, lebih mudah dicapai.Subkutan-neous immunotherapy tradisional, yang efektif terhadap aeroalergen tertentu,6,7tidak aman untuk pengobatan alergi makanan.8,9imunoterapi oral tampaknya lebih aman daripada imunoterapi subkutan untuk alergen makanan dan menginduksi desensitisasi.Oral immunotherapy telah berhasil pada pasien desensi-tizing beberapa makanan penyebab alergi dalam uji klinis kecil, sebagian besar yang tidak dikendalikan.10-20Dalam studi saat ini, kami tidak mempelajari induksi toleransi kekebalan tubuh, tapi kita sebagai- sessed apa yang kita sebut "unresponsiveness berkelanjutan," didefinisikan sebagai kemampuan, setelah 22 bulan oral im-munotherapy dan menghindari berikutnya konsumsi telur selama 4 sampai 6 minggu, untuk mengkonsumsi 10 g putih telur bubuk dan telur utuh yang dimasak dengan- Gejala klinis yang signifikan keluar.Selain itu, anak-anak yang lulus tantangan makanan lisan pada 24 bulan ditempatkan pada diet ad libitum dan diikuti selama 12 bulan lagi.Kami melakukan multicenter, double-blind, berlari-domized, studi plasebo-terkontrol dari efektifitas dan keamanan oral immunotherapy, termasuk kapasitasnya untuk menginduksi unresponsiveness berkelanjutan, pada anak-anak dengan alergi telur.

METODE

DESAIN STUDI DAN PESERTA SELEKSITitik akhir primer dari penelitian ini adalah induksi dari unresponsiveness berkelanjutan setelah 22 bulanimunoterapi oral dengan telur.Titik akhir sekunder termasuk desensitisasi, yang de-didenda sebagai kemampuan untuk melewati tantangan makanan oral dengan 5 g putih telur bubuk di 10 bulan dan dengan 10 g pada 22 bulan, sementara masih menerima oral immunotherapy harian, dan keselamatan lisan im-munotherapy.Protokol penelitian tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.Pesertanya adalah 5 sampai 18 tahun dan memiliki riwayat klinis meyakinkan telur al-lergy (ditunjukkan oleh perkembangan alergi gejala-gejala dalam beberapa menit sampai 2 jam setelah menelan telur) dan tingkat antibodi IgE serum telur-spesifik lebih dari 5 kU per liter untuk anak-anak usia 6 tahun atau lebih, atau 12 kU per liter atau lebih bagi mereka yang berusia 5 tahun.Tingkat ini dipilih untuk mengecualikan anak-anak yang cenderung mengatasi alergi selama masa penelitian.21,22Anak-anak dengan riwayat anafilaksis yang parah (misalnya, sebelumnya hy-potension) setelah konsumsi telur dikeluarkan.STUDI PENGAWASANProtokol penelitian dan persetujuan bentuk yang ap-dibuktikan dengan review institusional di setiap situs klinis.Penelitian ini dilakukan di bawah aplikasi obat baru diteliti untuk Administrasi Makanan dan Obat dan dipantau oleh data independen dan papan pemantauan keamanan dari Institut Nasional Alergi dan Penyakit infeksi tious.Informed consent tertulis ob-dipertahankan dari orang tua atau wali, dengan persetujuan dari anak-anak yang lebih tua dari usia 7 tahun.Para penulis membuktikan kebenaran dan lengkap-an data dan analisis serta dengan fi-delity studi dengan protokol.Putih telur mentah bubuk dibeli dari seorang pria-pabrikan komersial (Deb-El Produk Makanan).-Test-ing Immune reagen disediakan pada tarif diskon oleh Greer Laboratories dan Phadia.Pengacakan dan DosisPara peserta secara acak dengan menggunakan algoritma komputer terpusat untuk menerima baik oral immunotherapy double-blind dengan telur atau plasebo (dalam rasio 8:3) di lima lokasi klinis (dengan total 40 anak yang menerima lisan immu-notherapy, dan 15 plasebo).Studi ini buta melalui pertama tantangan makanan lisan pada 10 bulan (Gambar 1).Setelah itu, plasebo dihentikan, dan anak-anak pada kelompok plasebo diikuti melalui 24 bulan, sedangkan pengobatan adalah con-terus berlanjutnya pada kelompok oral-imunoterapi secara open-label.Putih telur bubuk dan pertandingan-234N ENGL J MED367;. 3NEJM ORG19Juli,2012The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org oleh Hengki permana pada tanggal 17 Desember 2012. Untuk penggunaan pribadi saja.Tidak menggunakan lain tanpa izin.Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.

Oral immunotherapy UNTUK TELUR ALLERGY PADA ANAKing plasebo (tepung jagung) ditimbang dan dimasukkan ke dalam botol di apotek pusat dan kemudian distrib-usikan ke apotek di lokasi penelitian.ORAL-imunoterapi PROTOKOLProtokol untuk oral immunotherapy terdiri dari tiga fase: eskalasi awal-hari dosis, fase build-up, dan fase pemeliharaan dur-ing mana peserta tertelan hingga 2 g bubuk putih telur per hari, yang setara perkiraan dari sepertiga dari telur (lihat Sup-plementary Lampiran, tersedia di NEJM.org).Anak-anak dan keluarga mereka diperintahkan bahwa anak-anak harus menghindari konsumsi telur selain oral immunotherapy.The memutuskan-ity reaksi alergi dilaporkan dengan penggunaan sistem penilaian yang disesuaikan, dengan skor berkisar antara 1 (transient atau ringan ketidaknyamanan) sampai 5 (kematian) (Tabel S1 di Tambahan Ap-pendix).ORAL TANTANGAN MAKANAN DAN TINDAK LANJUTPada 10 bulan, semua peserta menjalani tantangan makanan lisan yang terdiri dari 5 g (dosis kumulatif) dari putih telur bubuk.Peserta yang lulus (yaitu, dikonsumsi seluruh jumlah tanpa gejala alergi yang signifikan secara klinis) yang dianggap peka.Anak-anak yang kembali rima plasebo diberi tantangan makanan lisan berikutnya hanya jika IgE tingkat anti-body-telur spesifik kurang dari 2 kU per liter - cutoff didefinisikan berdasarkan risiko yang terkait dengan tantangan makanan lisan pada anak-anak yang tidak lulus tantangan makanan lisan selama tahun sebelumnya dan asosiasi tidak melewatkan makanan lisan tan-tangan dengan peningkatan kadar IgE spesifik-telur anti-bodi.21,23Anak-anak yang menerima immuno-terapi oral menjalani makanan lisan kedua menantang, dengan dosis 10 g putih telur bubuk, pada 22 bulan.Anak-anak yang melewati tantangan makanan lisan pada 22 bulan dihentikan lisan immu-notherapy dan menghindari setiap konsumsi telur selama 4 sampai 6 minggu.Pada 24 bulan, anak-anak ini diberi makanan tantangan oral 10 g putih telur bubuk, diikuti 1 jam kemudian dengan memberi makan seluruh telur yang dimasak.Tantangan makanan oral mencetak sebagai lancar (konsumsi total dosis telur tanpa gejala alergi klinis signifikan) atau gagal (in-kemampuan untuk mengkonsumsi dosis total karena gejala alergi per-konsisten seperti gatal-gatal, wheez-ing, muntah , atau laring edema).Gol itu menyadari tugas studi melalui10 bulan.Peserta yang lulus tantangan makanan lisan pada 24 bulan dan dikonsumsi seluruh telur yang dimasak diperintahkan untuk menambahkan telur untuk diet mereka ad libitum dan untuk melaporkan setiap kejadian buruk.Konsumsi telur dan efek samping dipastikan melalui telepon atau kunjungan klinik pada 30 bulan dan 36 bulan.PENANDA IMUNUji kulit-tusuk dengan ekstrak telur (Greer Labo-ratories) dan garam dan histamin kontrol dilakukan pada saat pendaftaran dan pada 10 bulan dan 22 bulan.Aktivasi basofil diukur ac-cording CD63 up-regulasi aliran cytome-coba.24IgE dan IgG4 tingkat antibodi-telur spesifik serum diukur dengan penggunaan Immuno-CAP 100 (Thermo Fisher Scientific).ANALISIS STATISTIKKami menghitung bahwa sampel dari 55 peserta (40 menerima oral immunotherapy, dan 15 plasebo) akan menyediakan 84% listrik, pada tingkat alpha dua sisi dari 0,05, untuk mendeteksi antara kelompok perbedaan yang signifikan dalam tingkat berkelanjutan responsif-ness , dengan asumsi perkiraan laju 10% pada kelompok plasebo dan diperkirakan tingkat 50% pada kelompok oral-imunoterapi.Semua hasil klinis dinilai dengan analisis intention-to-treat.Tingkat unresponsiveness berkelanjutan diuji dengan uji Barnard, dan interval kepercayaan yang tepat untuk antara kelompok perbedaan dalam tingkat respon dihitung.The Wilcoxon rank-sum test digunakan untuk mengevaluasi perbedaan antara kelompok dalam perubahan dari garis dasar hasil tes kulit tusuk (ukuran wheal) dan tingkat immunoglobulin.Basofil aktivasi dan immunoglobulin tingkat yang dievaluasi dalam model berulang-pengukuran, dengan nilai dasar sebagai kovariat dan tidak terstruktur dalam-orang kovarians.Regresi logistik digunakan untuk mengevaluasi hubungan antara variabel yang dipilih im-mune dengan hasil klinis All Analisa ses dilakukan dengan menggunakan software SAS, versi 9.2 (SAS Institute), dan perangkat lunak StatXact, versi 6 (Cytel Software).

HASIL

PESERTA STUDISebanyak 55 peserta (11 per lembaga), dengan rata-rata berusia 7 tahun, yang terdaftar;15 re-Perangkat ini mendapat plasebo, dan 40 oral immunotherapy dengan telur (Gambar 1 dan Tabel 1).Dari peserta ini, 91% melaporkan setidaknya satu tambahan alergi makanan.N ENGL J MED367;. 3NEJM ORG19Juli,2012235

The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org oleh Hengki permana pada tanggal 17 Desember 2012. Untuk penggunaan pribadi saja.Tidak menggunakan lain tanpa izin.Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.

T h eNE W ENGL A ND JOUR NA Lo fOBAT

420 Pasien disaring365 Apakah dikecualikan136 Ditolak untuk berpartisipasi136 Tidak memiliki riwayat klinis yang cukup alergi telur atau meningkat-telur spesifik IgE antibodi39 Memiliki asma atau sedang menjalani terapi lain18 Bukankah dalam rentang usia36 Memiliki alasan lain55 pengacakan menjalani15 Apakah ditugaskan untuk kelompok plasebo OIT40 Apakah ditugaskan untuk kelompok telur OIT

2 Mengundurkan diri dari terapi1 Memiliki reaksi alergi pada hari 01 Memiliki masalah transportasi13 menjalani OFC (5 g) pada 10 mo0 tantangan Lulus13 Dihentikan plasebo OIT (per protokol)12 Apakah tidak memenuhi syarat untuk OFC pada 22 mo (per protokol)1 menjalani OFC (10 g) pada 22 mo0 tantangan Lulus5 Mengundurkan diri dari terapi4 Memiliki reaksi alergi1 Memiliki kecemasan35 menjalani OFC (5 g) pada 10 mo22 tantangan Lulus1 Mengundurkan diri dari terapi karena reaksi alergi34 menjalani OFC (10 g) pada 22 mo30 tantangan Lulus1 Tidak lulus tantangan terbuka setelah desensitisasi OFC (deviasi protocol)29 menjalani OFC (10 g ditambah telur utuh tantangan terbuka) pada 24 mo11 tantangan Lulus11 Tidak punya gejala yang dilaporkan pada 30-mo follow-up1 Apakah hilang untuk menindaklanjuti10 Tidak punya gejala yang dilaporkan pada 36-mo follow-up

236N ENGL J MED367;. 3NEJM ORG19Juli,2012The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org oleh Hengki permana pada tanggal 17 Desember 2012. Untuk penggunaan pribadi saja.Tidak menggunakan lain tanpa izin.Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.

Oral immunotherapy UNTUK TELUR ALLERGY PADA ANAKGambar 1 (menghadap halaman).Studi Pendaftaran, Randomisasi,dan Hasil.

Kriteria kelayakan termasuk baik riwayat klinis meyakinkan alergi telur dan kadar-telur IgE spesifik antibodi.Tidak ada makanan tantangan oral (OFC) adalah per-terbentuk pada awal.55 anak yang memenuhi persyaratan layar-ing secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo atau oral immunotherapy (OIT) dengan telur.Setelah tantangan di 10 bulan, studi ini unblinded, dan semua anak-anak yang telah menerima plasebo diikuti longitudinal tanpa dosis lebih lanjut.Anak-anak di kelompok plasebo tidak memenuhi syarat untuk tantangan di22 bulan kecuali tingkat-telur spesifik IgE antibodi kurang dari 2 kU per liter.Semua anak dalam kelompok makan minyak terus menerima OIT setelah tantangan di 10 bulan, sampai tantangan pada 22 bulan.Dari 30 anak yang lulus tantangan di 22 bulan, 29 berhenti menerima OIT selama 4 sampai 6 minggu dan kemudian menjalani tantangan untuk menilai berkelanjutan unrespon-siveness pada 24 bulan.Semua 11 anak yang lulus tantangan pada 24 bulan ditempatkan pada telur diet ad libitum, dengan evaluasi berikutnya pada 30 bulan(11 anak) dan 36 bulan (10 anak).

PENILAIAN JAWABAN KLINISTak satu pun dari 15 anak-anak yang menerima plasebo dan 22 dari 40 (55%) yang menerima immuno-terapi oral melewati tantangan makanan lisan dari 5 g putih telur bubuk pada 10 bulan (interval kepercayaan 95% untuk perbedaan dalam respon rate, 30-71%, P