JOURNAL READING

“Perbandingan pemberian amoksisilin oral yang diberikan secara tiga kali atau dua kali sehari untuk anak-anak antara usia 2 sampai 59 bulan dengan pneumonia tidak berat: Dengan uji coba terkontrol secara acak”

Pembimbing:

Dr. Oki, Sp.A, M.Biomed

Disusun oleh:

Hendris Utama Citra Wahyudin

1102011117

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak

RS Umum dr.DRAJAT PRAWIRANEGARA Serang

Periode Maret-April 2016

Abstrak

Tujuan: Amoksisilin oral (50 mg/kg/hari) yang diberikan tiga kali sehari merupakan terapi lini pertama untuk pengobatan pneumonia pada anak yang tidak berat. Penyesuaian terhadap pengobatan dapat dilakukan dengan meningkatkan pemberian dua dosis per hari. Kami menilai kesetaraan pemberian amoksisilin oral (50 mg/kg/hari) yang diberikan tiga kali atau dua kali sehari kepada pasien.

Pasien dan metode: Pengacakan terhadap studi ini dilakukan (1:1), dengan dikontrol, secara trial acak yang dilakukan di salah satu pusat di Brasil yakni anak-anak berusia 2-59 bulan dengan pneumonia yang tidak berat didiagnosis oleh dokter spesialis anak yang sudah terlati, berdasarkan keluhan pernafasan dan gambaran radiografi dengan infiltrat/konsolidasi di paru. Peserta secara acak menerima satu botol (Amoksisilin 1) yang akan di berikan pada pukul 06.00, 14:00 dan 22.00 dan botol lainnya (Amoksisilin 2) yang akan diberikan pada pukul 08:00 dan 20:00 : satu botol berisi amoksisilin dan satunya lagi berisi placebo begitu pun sebaliknya. Hanya apoteker yang tahu pembagian pasien ini. Penilaian selanjutnya dilakukan pada hari ke-2, 5 dan 14 setelah pendaftaran. Foto radiografi dada dibaca oleh tiga ahli radiologis independen. Hasil utama adalah kegagalan pengobatan (perkembangan tanda bahaya, demam yang menetap, takipnea, perkembangan efek samping yang serius, kematian dan penarikan dari percobaan) pada 48 jam pertama.

Hasil: Empat ratus dua belas dan 408 peserta menerima amoksisilin masing-masing tiga kali atau dua kali sehari. Terdetaksinya kegagalan pengobatan pada masing-masing kelompok, sebesar 94 (22,8%) dan 94 (23,0%) pasien dalam kelompok intention-to-treat analysis (perbedaan resiko 0,2%; 95% CI: 25,5% -6,0%) dan masing-masing 80 (20,1%) dan 85 (21,3%) pasien dalam per-protocol analysis (perbedaan risiko 1,2%; 95% CI: 24,4% -6,8%). Pneumonia telah dikonfirmasi secara radiologis dalam 277 kasus (33,8%), diantaranya kegagalan terhadap pengobatan 25/133 peserta (18,8%) dan 27/144 peserta (18,8%) dari tiga kali dan dua kali sehari dosis dari masing-masing sub-kelompok (risiko perbedaan 20,05%; 95% CI: 29,3% - 9,2%).

Kesimpulan: Amoksisilin oral (50 mg/kg/hari) yang diberikan secara dua kali sehari sama khasiatnya seperti pemberian secara tiga kali sehari.

Pendahuluan

Pneumonia merupakan salah satu penyakit menular yang paling sering terjadi pada masa kanak-kanak; pada tahun 2010, pada anak-anak, berusia 5 tahun, ada 120 juta kejadian secara global, yang mana 88% diantaranya adalah jenis pneumonia yang tidak berat. Perbedaan pedoman merekomendasikan amoxicillin sebagai terapi lini pertama bagi mereka yang menderita pneumonia yang tidak berat, didasarkan pada asumsi bahwa Streptococcus pneumoniae adalah bakteri patogen yang paling umum menjadi penyebabnya. Pada pedoman terapi di U.S merekomendasikan amoksisilin 90 mg/kg/hari dibagi dalam dua dosis atau 45 mg/kg/hari dalam tiga dosis pada daerah yang memiliki MIC tinggi untuk S. pneumoniae adalah ≤2.0 mg / L.

Pada tahun 2013, WHO mengeluarkan rekomendasi untuk tatalaksana penyakit yang terjadi pada masa kanak-kanak dimana pasien dengan pneumonia di daerah prevalensi HIV yang rendah harus menerima amoksisilin 40 mg/kg per dosis sebanyak dua kali sehari. Sesuai dengan dokter spesialis anak yang awal percobaannya memberikan amoksisilin pada awal tahun 1970, dengan standar pemberian dosis terapi (15 mg/kg/dosis sebanyak tiga kali sehari) tampaknya berhasil dan telah disetujui. Bagaimanapun, kepatuhan yang lebih tinggi terhadap pengobatan diharapkan jika obat ini diberikan dua kali per hari. Sampai saat ini, tidak ada uji klinis yang telah menilai kesetaraan amoksisilin oral yang diberikan tiga kali atau dua kali sehari pada 50mg/kg/hari untuk anak-anak dengan pneumonia yang tidak berat dan kami bertujuan untuk mempelajarinya.

Pasien dan Metode

Desain studi dan pemilihan pasien

Kami menggunakan trial acak, terkontrol, triple-blinded equivalence dalam pemberian amoksisilin (50 mg/kg/hari) yang diberikan secara oral tiga kali atau dua kali sehari untuk anak-anak berusia 2-59 bulan dengan pneumonia yang tidak berat, di dalam ruang gawat darurat dari rumah sakit Universitas di Salvador, Brasil. Peserta secara acak (1:1) dibagi ke dalam dua kelompok. Kasus yang berpotensi memenuhi syarat yang diidentifikasi oleh dokter anak berdasarkan laporan dari keluhan pernapasan dan deteksi temuan pernapasan bawah ditambah dengan gambaran infiltrat/konsolidasi paru pada radiografi dada (CXR) (frontal dan lateral) diambil dengan persetujuan. Pada saat ini, CXR dibacakan oleh dokter anak. Kriteria eksklusi disajikan pada Tabel 1.

Sebelum pendaftaran, peserta diberikan surat izin tertulis diperoleh dari orang tua / wali hukum ketika mereka sepakat untuk tinggal di rumah sakit dengan anak di bangsal dan observasi untuk tujuan penelitian ini. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan standar nasional dan kelembagaan. Hal itu disetujui oleh Etika Komite Federal University of Bahia (nomor referensi persetujuan 24/2006) dan terdaftar dengan ClinicalTrials.gov (identifier NCT01200706).

Prosedur

Pada perekrutan, pemeriksaan menyeluruh dilakukan; data tentang demografi, riwayat klinis dan pemeriksaan fisik dicatat dalam standar daftar pertanyaan. Unit apotek rumah sakit diberitahu tentang rekrutmen dan apoteker independen mengeluarkan dua botol bernama Amoksisilin 1 dan Amoxicillin 2): satu botol berisi amoksisilin dan plasebo lainnya dan sebaliknya, menurut pengacakan urutan.

Foto radografi dada (CXR) dikirim ke dua ahli radiologi pediatrik independen yang tidak mengetahui tentang informasi klinis. temuan radiografi yang terdaftar pada formulir yang telah ditentukan sesuai dengan hasil intepretasi. Radiologis mengkonfirmasi pneumonia dengan mengidentifikasi jika terdapat gambaran infiltrat/konsolidasi pada paru dalam penilaian dua radiologis independen.

Peserta dipantau dua kali setiap hari oleh mahasiswa medis yang terlatih, yang juga mengamati pemberian obat, diawasi oleh seorang dokter anak senior yang dari tim peneliti. Data pengaduan dari pasien dan temuan dicatat kedalam formulir standar. Setiap anak keluar dari rumah sakit ketika tidak ada lagi demam dan ketidaknyamanan pernapasan dan botol Amoksisilin 1 dan amoksisilin 2 disuplai untuk menyelesaikan 10 hari pengobatan, menurut guidelines nasional. Pada hari kelima pengobatan, dokter anak senior yang disebut pengasuh untuk menanyakan gejala dan intervensi. Pemeriksaan tindak lanjut akhir dilakukan 2-4 minggu setelah pendaftaran, ketika CXR kedua (frontal dan lateral) di ambil. Semua data yang terdaftar pada formulir yang telah ditentukan. Tidak ada perubahan dengan protocol aslinya dan terjadi setelah sidang dimulai.

Definisi

Hasil didefinisikan a priori (Tabel 2). Hasil primer adalah pengobatan kegagalan hingga 48 jam. Hasil sekunder adalah pengobatan kumulatif. Kegagalan sampai dengan 5 dan 14 hari.

Perhitungan ukuran sample

Ukuran sampel diperkirakan dengan rumus umum untuk menilai keseimbangan uji coba. Hasil studi sebelumnya dari 15 mg/kg amoksisilin oral setiap 8 jam untuk pengobatan pneumonia yang tidak berat pada anak menunjukkan kegagalan klinis rata-rata 20%. Kesetaraan didefinisikan apabila perbedaan ≤9% proporsi kegagalan klinis antara treatment group pada 2 hari setelah pendaftaran. Dengan ukuran sampel dari 410 peserta di masing-masing lengan, tes pendekatan sampel besar dua kelompok proporsi dengan sepihak 2,5% tingkat signifikansi memiliki kekuatan 90% untuk menolak hipotesis nol bahwa ada perbedaan antara kelompok. Aturan berhenti secara resmi diresepkan bahwa analisis interim harus dilakukan jika intervensi dihentikan pada 0,30% dari pasien untuk menyelidiki apakah baru pengobatan adalah lebih buruk daripada yang standar.

Pengacakan dan masking

Pasien secara acak ditugaskan untuk menberikan amoksisilin oral tiga kali atau dua kali sehari, desain diblok dengan ukuran blok empat. Pengacakan Urutan diciptakan oleh seorang ahli statistik yang tidak memiliki keterlibatan klinis di sidang di University of Sao Paulo School of Public Health menggunakan Stata 10 (StataCorp 2007, College Station, TX, USA). Kode pengacakan yang disegel dalam amplop buram sesuai dengan urutan alokasi dan diberikan kepada apoteker, yang menyadari kelompok studi tugas pada saat mengeluarkan sepasang botol.

Pengacakan nomor kode ditugaskan untuk belajar peserta secara kronologis oleh apoteker. amplop yang disegel itu terus disimpan di daerah yang ketat di unit apotek selama pengumpulan dan analisis data. Selanjutnya amplop di urutan dibuka setelah pendaftaran dan segera sebelum meracik obat. Urutan pengacakan hanya dikenal oleh peneliti ketika database lengkap dengan primer dan sekunder hasil direkam untuk setiap pasien. Peserta dan masing-masing keluarga, penyedia layanan kesehatan, pengumpul data dan adjudicator hasil buta untuk alokasi intervensi. Itu tidak perlu Unblind peserta atau anggota tim peneliti selama persidangan.

Pemasukan data dan analisa statistik

Data dimasukkan dalam perangkat lunak EPI-INFO versi 6.04 dan analisis di Stata (versi 11.0). Analisis utama adalah niat untuk mengobati dan terlibat semua pasien yang secara acak ditugaskan. Peserta dikecualikan setelah pengacakan karena mereka ditemukan tidak memenuhi kriteria kelayakan (protocol pelanggar), orang-orang yang memiliki intervensi berhenti dan mereka yang hilang untuk menindaklanjuti (Gambar S2, tersedia sebagai Tambahan data di JAC Online) yang dikecualikan dari sekunder analisis per-protokol dan diasumsikan memiliki kegagalan pengobatan dalam analisis intention-to-treat. Kami menghitung perbedaan risiko dan dua sisi 95% CI dari hasil primer dan sekunder. Pendekatan yang sama digunakan dalam subkelompok pasien dengan sesuai radiologis dikonfirmasi pneumonia. Kami Data juga membandingkan antara keberhasilan pengobatan dan kelompok kegagalan pada 48 h menggunakan x2 Pearson analisis untuk variabel kategori dan Mann-Whitney U-test untuk terus menerus variabel. Analisis bivariat termasuk perkiraan OR dan 95% CI. Sebagai tujuan sekunder, kami membangun sebuah model multivariat untuk mencari faktor-faktor penentu kegagalan pengobatan dengan maju bertahap logistik regresi dikendalikan oleh pengacakan, pada semua pasien termasuk dalam analisis per-protokol. semua yang signifikan variabel dari analisis bivariat dimasukkan dalam model. Statistik signifikansi dipertimbangkan pada tingkat 5%. Melihat pasien Tambahan dan metode (tersedia sebagai Tambahan Data di JAC Online).

Hasil

Dari November 2006 sampai April 2011, 820 pasien yang terdaftar dan dialokasikan dalam dua kelompok: 412 ditugaskan untuk menerima amoksisilin tiga kali sehari dan 408 dua kali sehari, dari yang 9 (2.2%) dan 7 (1,7%) tidak menerima intervensi dialokasikan, masing-masing (Gambar S2). Baseline karakteristik dari dua kelompok ditunjukkan pada Tabel 3.

Median (IQR) panjang tinggal di rumah sakit adalah 2 (1-2) hari di kedua kelompok (P¼0.6). Sampai dengan 48 jam pengobatan, tingkat pengobatan Kegagalan itu dinilai setara di dua pengobatan senjata di maksud-to-treat (23%) dan per-protocol (21%) analisis (Tabel 4); juga, di antara peserta dengan sesuai radiologis dikonfirmasi pneumonia (19%) (Tabel 4). tingkat kegagalan pengobatan kumulatif hingga 5 dan 14 hari pengobatan dibandingkan pada Tabel 5. Sampai dengan 14 hari tindak lanjut Kunjungan, tidak mati atau disajikan ketidakmampuan untuk minum, mendengus, cuping hidung atau sianosis. Sesuai CXR membaca ditemukan pada 97% dari CAR, dari mana pneumonia (7%), normal CXR (89%) dan diagnosis radiologi lainnya (4%) didiagnosis tanpa perbedaan dalam kelompok dibandingkan (data tidak ditampilkan).

Pada kunjungan rawat jalan, reaksi samping yang dilaporkan oleh 23 (6.1%) di antara 376 peserta yang menerima amoksisilin tiga kali sehari dan oleh 28 (7,6%) di antara 369 menerima amoxicillin dua kali sehari (P¼0.5). Diare (n¼20), urtikaria (n¼1), mual (n¼1) dan

nyeri perut (n¼1) dilaporkan pada kelompok mantan dan diare (n¼27) dan urtikaria (n¼1) di kelompok kedua. Dua efek samping yang cukup serius untuk menghentikan intervensi (Satu diare dan satu urtikaria). Secara keseluruhan, reaksi yang merugikan tarif dilaporkan setiap saat adalah 27 (6,8%) di antara 400 peserta menerima amoksisilin tiga kali sehari dan 30 (7,5%) di antara 400 peserta yang menerima amoksisilin dua kali sehari (P¼0.7). efek samping yang serius yang menyebabkan gangguan intervensi terjadi pada lima pasien dari tiga kali kelompok dosis harian dan di tiga pasien dari kelompok dosis dua kali sehari (1,3% dibandingkan 0,8%; P¼0.7). Intervensi itu digantikan dalam 20 (5%) pasien dalam kelompok dosis tiga kali sehari dan dalam 14 (3,5%) di kelompok dosis dua kali sehari (P¼0.4) (Tabel S1, tersedia sebagai Tambahan data di JAC Online).

Dalam analisis regresi logistik karakteristik dasar, mengi, demam dan takipnea secara langsung terkait dengan kegagalan dan penyakit panjang ≥5 hari dan crackles yang terbalik terkait dengan kegagalan (Tabel 6). Lihat hasil Tambahan (tersedia sebagai Tambahan data di JAC Online).

Diskusi

Kami telah menunjukkan bahwa amoksisilin diberikan secara oral pada 50 mg / kg / hari ini sama berkhasiat tiga kali atau dua kali sehari pada 48 jam dan luar. 48 jam frekuensi kegagalan dekat dengan yang dilaporkan (21%) ketika anak-anak dengan pneumonia non-berat

diterima 15 mg / kg tiga kali daily.13 takipnea, demam dan mengi yang prediktor independen dari kegagalan dan temuan ini mirip dengan apa yang telah reported.14-16 Khususnya, frekuensi intervensi substitusi (5% dan 3,5%) jauh lebih rendah daripada frekuensi kegagalan seperti yang telah didefinisikan a priori dalam protokol dan tidak ada signifikansi statistik ditemukan dengan membandingkan lengan percobaan.

Terapi antibakteri di pneumonia bertujuan untuk membasmi menginfeksi organism.17 efek Amoksisilin tergantung waktu dan pemberantasan bakteri dicapai ketika konsentrasi serum terikat melebihi MIC dari patogen penyebab untuk 40% - 50% dari dosis yang interval.18 Berdasarkan breakpoints saat ini didirikan untuk menentukan kerentanan pneumokokus terhadap antimikroba 19 dan data dari strain pneumokokus invasive pulih dari kasus pneumonia antara tahun 2000 dan 2005 di Amerika Latin, kerentanan pneumokokus terhadap penisilin adalah 95,1% .20 Artinya, percobaan ini dilakukan di suatu wilayah dengan rendah prevalensi resistensi pneumokokus terhadap penisilin dan ini mungkin menjelaskan mengapa kesetaraan ditemukan.

Prediktor yang diidentifikasi kegagalan (takipnea, demam dan mengi) tidak novel.14 - 16 Temuan ini menunjukkan bahwa mereka harus waspada dokter anak untuk menindaklanjuti pasien mereka dengan lebih dekat perhatian. Dari catatan, tingkat intervensi substitusi (5% dan 3,5%) jauh lebih rendah daripada tingkat kegagalan didefinisikan a priori. Oleh karena itu, sebagian besar pasien yang digolongkan sebagai kegagalan terus menerima intervensi. Ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa sebagian besar kasus dinilai gagal memiliki kegigihan tanda-tanda hadir pada saat pendaftaran. Memang, hanya beberapa kasus yang dikembangkan tanda-tanda keparahan atau peristiwa buruk yang parah (Tabel S1), ketika intervensi diganti. Definisi konservatif untuk pengobatan. Kegagalan dipekerjakan sehingga data kita bisa dibandingkan dengan penelitian sebelumnya. Namun, telah terbukti bahwa alternatif definisi kegagalan terapi, yang menganggap hanya kasus yang memburuk, mengklasifikasikan sejumlah signifikan lebih rendah dari kasus sebagai failure.21 Selain itu, definisi tersebut telah bekerja cukup baik, tanpa menimbulkan risiko yang lebih tinggi untuk anak-anak dengan non-berat pneumonia.21 Temuan kami mendukung penggunaan alternatif ini kriteria. Temuan kami pada efek samping yang sesuai dengan penelitian sebelumnya saat, 10% pasien melaporkan apapun seperti Keluhan, 22 peristiwa yang parah jarang, 13 penghentian itu tidak diperlukan dalam sebagian besar pasien dan diare yang reaction.13 paling sering.

Kesimpulannya, amoksisilin dapat diberikan sebagai 25 mg / kg / dosis dua kali sehari untuk anak-anak dengan pneumonia non-parah karena tidak hanya berkhasiat tetapi juga aman. jumlah yang lebih tinggi dari amoksisilin yang tidak perlu dan uang dapat disimpan. Pasien dengan demam, takipnea dan mengi harus ditindaklanjuti erat karena mereka memiliki kesempatan lebih besar untuk gagal.