Tamoxifen untuk perempuan risiko tinggi kanker payudara

Safia A Nazarali; Steven A Naro

Abstrak: Tamoxifen telah digunakan sebagai pengobatan untuk wanita yang telah didiagnosa

dengan kanker payudara selama kira-kira empat dekade dan telah disetujui sebagai

chemoprevention selama sepuluh tahun. Meskipun tamoxifen telah terbukti bermanfaat dalam

mencegah kanker payudara pada wanita yang berisiko tinggi, penggunaannya telah dianut

secara luas. Namun hanya sampai batas tertentu, dikarenakan beberapa efek samping,

termasuk peningkatan risiko kanker endometrium dan emboli paru, tetapi efek samping yang

serius jarang ditemukan. Risiko dan manfaat dari tamoxifen sebagai chemoprevention harus

dipertimbangkan untuk setiap pasien.

Kata kunci: tamoxifen, kanker payudara, perempuan, chemoprevention.

Pendahuluan

Sebagian besar kanker payudara mengekspresikan reseptor estrogen (ER), dan perkembangan

kanker ini tergantung pada sinyal estrogen utuh. Pengobatan kanker payudara ER-positif

biasanya meliputi terapi yang dirancang untuk memblokir sinyal estrogen. Tamoxifen adalah

antagonis ER yang telah digunakan sebagai pengobatan untuk pasien dengan kanker payudara

sejak tahun 1970.

Sebuah meta-analisis kolaboratif yang dilakukan oleh Early Breast Cancer Trialists Collaborative

Group menemukan bahwa, untuk wanita dengan kanker payudara ER-positif, 5 tahun terapi

tamoxifen mengurangi terkena kanker payudara dengan angka kematian tahunan sebesar 31%.

Selain itu, tamoxifen menurunkan risiko mengembangkan kanker payudara kontralateral

sebanyak satu setengah persen. Pengamatan ini menyebabkan para ilmuwan untuk percaya

bahwa tamoxifen mungkin efektif sebagai agen kemopreventif pada wanita sehat yang memiliki

resiko kanker payudara.

Beberapa penelitian secara acak telah dilakukan untuk menguji hipotesis ini dan ini mendukung

penggunaan tamoxifen sebagai agen kemopreventif pada wanita berisiko tinggi. Akibatnya,

Institut Nasional untuk Kesehatan dan Perawatan Excellence; National Institute for Health and

Care Excellence (NICE) di Inggris baru-baru ini memperbarui pedoman pencegahan kanker bagi

perempuan yang berisiko tinggi terkena penyakit kanker payudara, mereka merekomendasikan

bahwa perempuan yang memiliki sejarah keluarga yang kuat dari kanker payudara, tetapi yang

belum didiagnosis dengan penyakit ditawarkan 5 tahun kemoprevensi dengan tamoxifen atau

raloxifene. NICE juga melakukan advokasi untuk lebih banyak perempuan untuk diuji untuk

mutasi genetik yang diketahui menyebabkan kanker (BRCA1 dan BRCA2) dan mengusulkan

kriteria inklusif untuk percobaan. Pembaruan kebijakan ini di Inggris adalah karena sebagian

besar untuk penerimaan nilai kemoprevensi pada wanita berisiko tinggi, termasuk orang-orang

yang membawa mutasi BRCA.

Hal ini penting untuk mempertimbangkan risiko yang terkait dengan penggunaan tamoxifen

dan untuk mencegah risiko dan untuk manfaat pada setiap kelompok perempuan. Empat

kelompok wanita yang beresiko tinggi terkena kanker payudara dibahas di sini, termasuk wanita

dengan riwayat keluarga penyakit, perempuan dengan BRCA1 atau BRCA2 mutasi, wanita

dengan hiperplasia atipikal dalam jaringan payudara mereka, dan wanita dengan mammogram

kepadatan tinggi.

Metabolisme tamoxifen

Estrogen mengikat reseptor hormon dan menyebabkan proliferasi sel meningkat dalam

jaringan payudara. Tamoxifen blok estrogen dengan mengikat reseptor ini, dan karena itu

diklasifikasikan sebagai ER antagonis terhadap jaringan payudara. Tamoxifen sendiri memiliki

afinitas yang lemah untuk ER. Hal ini diubah menjadi metabolit yang aktif dan tidak aktif, yang

memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk menjadi seperti reseptor. N-dimetil-tamoxifen adalah

metabolit primer, yang kemudian dimetabolisme menjadi α-hidroksi-tamoxifen, N-didesmethyl

tamoxifen, dan 4-hidroksi-N-desmethyl-tamoxifen (juga dikenal sebagai endoxifen). Tamoxifen

juga dikonversi ke 4-hydroxy-tamoxifen; reaksi dikatalisis oleh banyak enzim, termasuk

sitokrom P450 2D6, seperti dapat dilihat pada Gambar 1.

Endoxifen dan 4-hydroxy-tamoxifen memiliki setidaknya 10 kali lipat afinitas yang lebih

tinggi untuk ERs dari tamoxifen. Bahkan, pada pasien yang menerima terapi tamoxifen,

endoxifen ditemukan dalam konsentrasi serum 6-12 kali lipat lebih tinggi dari 4-hydroxy-

tamoxifen. Dengan demikian, endoxifen kemungkinan metabolit yang paling penting yang

diperlukan untuk kegiatan tamoxifen.

Kelompok berisiko tinggi menurut The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel

Project (NSABP) dirancang untuk mengamati efektivitas tamoxifen sebagai agen kemopreventif

pada wanita berisiko tinggi. Kelayakan didasarkan pada tingkat risiko dan diperlukan bahwa

peserta memiliki sebuah sejarah karsinoma lobular in situ, akan berusia 60 tahun atau lebih tua,

atau memiliki risiko 1,66% dari kanker payudara selama 5 tahun ke depan. Sebanyak 13.338

wanita berisiko tinggi kanker payudara secara acak menerima baik tamoxifen lisan atau plasebo

selama 5 tahun.

Penggunaan tamoxifen menghasilkan pengurangan 43% pada kanker payudara invasif (bahaya

rasio [HR] 0,57, 95% confidence interval [CI 0,46-0,70). Penurunan itu hanya terlihat untuk ER-

positif kanker (HR 0,38, 95% CI 0,28-0,50). Besarnya pengurangan risiko bervariasi oleh

subkelompok: wanita dengan riwayat hiperplasia atipikal mengalami pengurangan risiko 75%

(HR 0,25, 95% CI 10-,52). Para peneliti berencana untuk mengevaluasi efek perlindungan secara

terpisah untuk perempuan kulit putih dan hitam tapi di sini adalah perempuan kulit hitam

terlalu sedikit yang terdaftar dalam penelitian untuk menghasilkan perkiraan untuk

subkelompok ini.

Riwayat Keluarga

Sekitar 8% pasien kanker payudara berpengaruh pada tingkat pertama. Wanita dengan

riwayat keluarga kanker payudara adalah kelompok alami untuk digunakan dalam mempelajari

agen kemopreventif karena beberapa alasan. Para wanita ini akhirnya termotivasi untuk

berpartisipasi karena mereka memiliki peningkatan risiko mengembangkan penyakit dan

pengalaman pribadi kanker payudara di anggota keluarga. Kedua, studi perempuan berisiko

tinggi lebih efisien berkaitan dengan biaya. Jika ada efek samping yang berhubungan dengan

kemoprevensi, menggunakan wanita berisiko tinggi akan mengoptimalkan rasio risiko /

manfaat. Tiga studi utama yang telah dilakukan untuk mempelajari pengaruh tamoxifen

kemopreventif pada wanita dengan riwayat keluarga yang kuat dari kanker payudara adalah

The Royal Marsden Trial, The International Kanker Payudara Intervensi studi, dan studi Milan.

The Royal Marsden masih harus menggunakan 2.494 perempuan berusia antara 30 dan 70

tahun yang memiliki peningkatan risiko terkena kanker payudara karena riwayat keluarga yang

kuat.

Peserta secara acak diberikan tamoxifen 20 mg/hari atau plasebo selama 8 tahun dan

diikuti untuk tambahan 8 tahun. Setelah pasien follow-up selama 16 tahun, risiko kanker

payudara invasif ER-positif secara signifikan lebih rendah pada kelompok tamoxifen

dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR 0,61, 95% CI 0,43-0,86, P = 0,005); risiko kanker

payudara ER-negatif tidak signifikan lebih rendah pada kelompok tamoxifen (HR 1,4, 95% CI 0,7-

2,6, P = 0,3). HR untuk kanker invasif adalah 0,78 (95% CI 0,58-1,04) dan secara statistik tidak

signifikan (P = 0,1).

Pada tahun 2008, International Kanker Payudara Intervensi melakukan studi acak pada

7.145 wanita berusia 35-70 tahun yang memilik peningkatan risiko kanker payudara untuk

diberikan tamoxifen 20 mg/hari atau plasebo selama 5 tahun. Dari para wanita ini, 3.433

memiliki tingkat pertama relatif menderita kanker payudara awal dan 4410 memiliki dua atau

lebih, tingkat pertama atau tingkat dua kerabat dengan kanker payudara. Setelah tindak lanjut

median selama 96 bulan, 142 perempuan dalam kelompok tamoxifen didiagnosis dengan

kanker payudara dibandingkan dengan 195 perempuan pada kelompok plasebo (HR 0,73, 95%

CI 0,58-0,91, P = 0,004). Pengurangan ini dibatasi untuk ER-positif kanker (HR 0,66, 95% CI 0,50-

0,87).

Sebuah studi ketiga dimulai di Milan, Italia, pada tahun 1992 untuk menilai manfaat

tamoxifen sebagai agen kemopreventif pada wanita Italia yang memiliki riwayat keluarga

kanker payudara yang tinggi. Karena kepedulian terhadap kanker endometrium, hanya wanita

yang menjalani histerektomi dimasukkan. Perempuan acak untuk menerima tamoxifen 20 mg /

hari atau plasebo selama 5 tahun. Setelah 11 tahun masa tindak lanjut, total 136 wanita

menderita kanker payudara berkembang (74 pada kelompok plasebo dan 62 pada kelompok

tamoxifen). Hubungan keseluruhan dengan tamoxifen tidak signifikan (HR 0,84, 95% CI 0,60-

1,17), juga tidak ada penurunan yang signifikan dalam risiko ER-positif kanker (HR 0,77, 95% CI

0,51-1,16).

Mutasi BRCA.

Risiko seumur hidup dari kanker payudara pada wanita adalah sekitar 70% untuk pembawa

mutasi BRCA1 dan 60% untuk pembawa mutasi BRCA2. Wanita yang menjalani tes genetik dan

ditemukan positif untuk mutasi memiliki beberapa pilihan untuk manajemen risiko, termasuk

operasi profilaksis (mastektomi dan / atau ooforektomi) atau obat kemopreventif seperti

tamoxifen.

The Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group melakukan studi kasus-kontrol

yang sesuai 285 wanita dengan kanker payudara bilateral dan dikenal mutasi BRCA to 751 BRCA

mutasi dengan kanker payudara unilateral.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan tamoxifen dikaitkan dengan

penurunan 50% dalam risiko perkembangan kanker payudara kontralateral dalam operator

mutasi (rasio odds 0,50, 95% CI 0,30-0,85). Para peneliti mengamati manfaat dari tamoxifen

sampai 4 tahun penggunaan tamoxifen.

Metcalfe et al melakukan penelitian kohort historis mengamati efek perlindungan dari

tamoxifen pada wanita dengan BRCA1 atau BRCA2 mutasi. Direkrut 491 wanita dengan stadium I

atau kanker payudara stadium II, untuk siapa BRCA1 atau BRCA2 mutasi diidentifikasi dalam

keluarga. Hasil menunjukkan penurunan moderat dalam risiko kanker payudara kontralateral

yang terkait dengan penggunaan tamoxifen (HR 0,59, 95% CI 0,35-1,01, P = 0,05).

Sebuah efek perlindungan yang lebih besar diamati untuk operator BRCA1 (HR 0.57)

dibandingkan operator BRCA2 (HR 0,73).

Namun, perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Sebuah studi baru-baru ini dilakukan oleh

Phillips et al untuk mencegah jika terapi tamoxifen adjuvant dikaitkan dengan penurunan risiko

kanker payudara kontralateral pada wanita dengan BRCA1 atau BRCA2 mutasi.

Secara total, 383 dari 1.583 operator mutasi BRCA1 dan 454 dari 881 operator BRCA2 mutasi

mengambil tamoxifen setelah didiagnosa menderita kanker payudara.

Analisis gabungan data historis dan prospektif menunjukkan penurunan yang signifikan dalam

risiko kanker payudara kontralateral dengan penggunaan tamoxifen dalam operator mutasi

BRCA1 (HR 0,38, P, 0,001) dan BRCA2 operator mutasi (HR 0,33, P, 0,001).

Temuan Metcalfe et al dan Phillips et al menunjukkan bahwa terapi adjuvant tamoxifen

mengurangi risiko kanker payudara kontralateral pada wanita yang telah didiagnosis dengan

kanker payudara dan BRCA1 atau BRCA2 mutasi operator. Namun, sampai saat ini, belum ada

studi prospektif yang dirancang khusus untuk mempelajari kemoprevensi kanker payudara

primer BRCA1 atau BRCA2 operator. Sangat sedikit operator mutasi memilih untuk

menggunakan tamoxifen karena dirasakan efek samping yang berhubungan dengan

pengobatan. Seorang calon kecil studi kemoprevensi kanker payudara primer di BRCA

operator mutasi dilakukan pada tahun 2001. Raja et al menguji 288 wanita yang menderita

kanker payudara secara acak SABP Kanker Payudara Pencegahan Pengadilan mutasi BRCA. Dari

jumlah 288 wanita, delapan ditemukan memiliki mutasi BRCA1 dan sebelas ditemukan memiliki

mutasi BRCA2. Tamoxifen mengurangi risiko kanker payudara sebesar 62% pada operator

BRCA2, namun tidak mengurangi risiko kanker payudara pada wanita sehat dengan mutasi

BRCA1.

Singkatnya, hasil penelitian besar di BRCA1 dan BRCA2 operator berbeda secara substansial dari

orang-orang di noncar-riers, bahwa di antara operator mutasi efek perlindungan dari tamoxifen

tampaknya tidak terbatas pada pencegahan kanker ER-positif. Ini adalah pengamatan yang

konsisten di empat percobaan acak yang dilakukan di noncarriers (Tabel 1), termasuk di mana

sebagian besar subyek penelitian memiliki sejarah keluarga yang kuat dari kanker payudara.

Hiperplasia atipikal

Hiperplasia atipikal adalah akumulasi dari sel-sel yang abnormal pada jaringan payudara akibat

proliferasi peningkatan sel jaringan payudara. Hal ini dapat terjadi pada satu atau kedua

payudara dan biasanya ditemukan di biopsi payudara. Hal ini diklasifikasikan sebagai kondisi

jinak, tetapi meningkatkan risiko kanker payudara berikutnya 4-5 times. The NSABP P-1 studi

melaporkan penurunan 75% dalam kejadian kanker payudara pada wanita dengan hiperplasia

atipikal yang menerima tamoxifen lebih dibandingkan plasebo.

Tak lama setelah penutupan sidang NSABP P1, peneliti terus mengikuti perempuan yang

payudara jaringan menunjukkan hiperplasia atipikal atau karsinoma lobular in situ. Insiden

kanker payudara invasif pada 1.000 wanita dengan hiperplasia atipikal adalah 10,1 pada

kelompok plasebo, dibandingkan dengan 1,4 pada kelompok tamoxifen (risiko relatif [RR] 0,14,

95% CI 0,03-0,47). ini memperkirakan 5- tahun tingkat kanker payudara sekitar 5.0% . Demikian

pula, kejadian kanker payudara invasif per 1.000 wanita dengan karsinoma lobular in situ

adalah 13,0 pada kelompok plasebo dibandingkan dengan 5,7 pada kelompok tamoxifen (RR

0,44, 95% CI 0,16-1,06) . Temuan ini mengkonfirmasi bahwa tamoxifen secara signifikan

mengurangi risiko kanker payudara invasif pada wanita dengan hiperplasia atipikal atau

karsinoma lobular in situ.

Uji coba lain baru-baru ini mempelajari pengaruh tamoxifen pada wanita dengan hiperplasia

atipikal menghasilkan hasil yang serupa.

Coopey et al meninjau laporan patologi payudara 42.950 perempuan 1987-2010 untuk

menentukan kepentingan kemoprevensi pada pasien dengan lesi payudara atipikal.

Mereka mengidentifikasi 2,459 wanita dengan lesi payudara atipikal tanpa kanker payudara

sebelumnya atau bersamaan, dan wanita-wanita, 466 diobati dengan kemoprevensi, terutama

dengan tamoxifen, dan 1.472 tidak. Hasil penelitian menunjukkan

penurunan yang signifikan dalam risiko kanker payudara dengan tamoxifen

(P, 0,001).

Wanita yang berusia di atas 50 tahun dengan atypia ditemukan memiliki penurunan yang

signifikan dalam risiko kanker payudara dengan kemoprevensi (HR 0,34, P = 0,001).

Bagi wanita di bawah usia 50 tahun, penurunan itu lebih kecil dan tidak signifikan secara

statistik (HR 0,70; P = 0,33). Temuan ini menunjukkan bahwa terapi tamoxifen sangat

bermanfaat dalam mengurangi risiko kanker payudara pada pasien dengan lesi payudara

atipikal.

Mammogram High-density

Luas jaringan payudara yang padat terlihat pada mammogram merupakan faktor risiko yang

kuat untuk kanker payudara. Mammogram High-density merupakan indikator proporsi yang

lebih tinggi dari jaringan kelenjar dan ikat pada payudara relatif terhadap lemak. Wanita

dengan mammogram high-density memiliki risiko kanker hingga enam kali lipat dari wanita

dengan mammogram low-density.

Penelitian telah menunjukkan bahwa tamoxifen mengurangi kepadatan payudara mamografi.

Internasional 2008 Kanker Payudara Intervensi Studi menunjukkan bahwa penurunan rata-rata

kepadatan payudara mamografi di antara perempuan dalam kelompok tamoxifen adalah 8,2%,

dan 48% wanita mengalami penurunan 10% pada kepadatan payudara pada mammogram

bulan 12-18 mereka.

Sebagai perbandingan, rata-rata penurunan densitas antara perempuan pada kelompok

plasebo adalah 3,8%, dan hanya 26% dari wanita-wanita ini mengalami pengurangan 10%

kepadatan payudara pada mammogram 12-18 bulan mereka.

Dibandingkan dengan wanita pada kelompok plasebo, mereka yang mengambil tamoxifen dan

mengalami pengurangan 10% kepadatan payudara mengalami penurunan RR risiko kanker

payudara dari 63% (rasio odds 0,37, 95% CI 0,20-0,69, P = 0,002).

Wanita yang memakai terapi penggantian hormon tidak mengalami penurunan risiko kanker

payudara dengan tamoxifen.

Pada tahun 2012, Chen et al melakukan penelitian dengan menggunakan tiga dimensi

pencitraan resonansi magnetik untuk menguji pengaruh terapi tamoxifen pada kepadatan

payudara. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi tamoxifen menyebabkan penurunan

yang signifikan dalam kepadatan payudara, dan penurunan ini berkorelasi positif dengan durasi

pengobatan dan kepadatan payudara dasar.

Temuan dari studi ini menunjukkan bahwa terapi tamoxifen yang bermanfaat dalam

mengurangi kepadatan payudara, dan mengurangi risiko kanker payudara invasif pada

kelompok risiko tinggi ini. Namun demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

mengkonfirmasi bahwa pengurangan kepadatan payudara karena tamoxifen disertai dengan

penurunan risiko kanker payudara dan bahwa tamoxifen tidak efektif karena tidak adanya

pengurangan kepadatan payudara

Risiko penggunaan tamoxifen

Meskipun tamoxifen telah menunjukkan manfaat yang jelas dalam pencegahan kanker

payudara pada wanita berisiko tinggi, banyak pasien yang khawatir tentang mengambil obat ini

karena profil efek samping.

Ada beberapa risiko yang terkait dengan penggunaan tamoxifen,

yang mungkin disebabkan aktivitas estrogenik dalam jaringan endometrium manusia.

Selama NSABP P-1 sidang, 51 INVA-sive kanker endometrium terjadi pada fase aktif

pengobatan, yaitu, 15 pada kelompok plasebo dan 36 pada kelompok tamoxifen (RR 1,13, 95%

CI 0,44-2,93, P = 0,003) .

Umur telah terbukti untuk memprediksi risiko kanker endometrium invasif. The NSABP uji coba

menunjukkan bahwa pada wanita $ 50 tahun, RR mengembangkan kanker endometrium adalah

3,86 (95% CI 1,69-8,86), sedangkan pada wanita, 50 tahun, RR kanker endometrium adalah 1,13

(95% CI 44 -2,93).

The NSABP sidang juga menemukan bahwa penggunaan tamoxifen pada pasien kanker

payudara mengakibatkan peningkatan risiko 7,5 kali lipat untuk tumor endometrium dan 1,4-5

kali lipat peningkatan risiko

kanker endometrium pada wanita sehat tanpa kanker payudara

yang mengonsumsi tamoxifen.

Tamoxifen juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan kejadian trombosis vena, emboli paru,

dan katarak. Kedua trombosis vena dalam dan emboli paru menimbulkan risiko kesehatan yang

signifikan, dan dapat menyebabkan serangan jantung, stroke iskemik, dan kematian. Selama

persidangan NSABP-P1, 57 perempuan dilaporkan deep vein thrombosis; pada kelompok

plasebo dan 35 pada kelompok tamoxifen (RR 1,60, 95% CI 0,94-2,72, P = 0,1). Dua puluh empat

emboli paru dilaporkan, yaitu, enam di kelompok plasebo dan 18 pada kelompok tamoxifen (R

3.01, 95% CI 1,20-1,58, P = 0,02) .20 Kenaikan tingkat tahunan emboli paru secara statistik tidak

signifikan pada wanita, 50 tahun (P = 0,4), tetapi signifikan pada wanita berusia .50 tahun (P =

0,01), menunjukkan bahwa usia adalah faktor ketika menentukan risiko emboli paru pada

pasien ini.

Sikap perempuan dan dokter terhadap penggunaan tamoxifen

Meskipun tamoxifen telah digunakan sebagai pengobatan untuk kanker payudara sejak awal

1970-an, hanya ada antusiasme yang terbatas untuk obat dalam mengatur pencegahan. Hasil

studi multi-etnis terapi pengurangan risiko kanker payudara menunjukkan bahwa meskipun

54% wanita telah mendengar dari tamoxifen, hanya 4% telah mendiskusikannya dengan dokter

mereka.

studi ini menyarankan tamoxifen untuk pencegahan adalah 5 tahun; Namun, banyak wanita

berhenti lebih awal. Et al tanah melakukan penelitian untuk menilai kepatuhan tamoxifen

dalam sidang NSABP-P1. Mereka menemukan bahwa 75% dari peserta penelitian terus

mengambil dosis yang dianjurkan obat setelah satu bulan, tetapi hanya 41% dari peserta masih

mengambil dosis yang dianjurkan setelah 36 bulan.

Ketika ditanya mengapa mereka memilih untuk berhenti menjadi tamoxifen, sebagian besar

peserta melaporkan efek samping.

Studi ini juga menemukan bahwa peserta yang 60 tahun atau lebih tua lebih mungkin untuk

menyelesaikan pengobatan dibandingkan wanita yang lebih muda dari 60 tahun.

Dengan demikian, meskipun manfaat yang terkait dengan terapi tamoxifen untuk pencegahan

kanker payudara, pengetahuan luas dan kepatuhan terhadap penggunaan tersebut dari obat ini

tidak memadai.

Armstrong et al melakukan penelitian untuk menilai faktor yang mempengaruhi resep

tamoxifen sebagai kemopreventif antara dokter perawatan primer. Peneliti mengirim survei

untuk 350 dokter perawatan primer, termasuk yang mengkhususkan diri dalam praktek

keluarga, penyakit umum, dan kebidanan dan ginekologi. Tujuan dari survei ini adalah untuk

mengumpulkan informasi mengenai resep tamoxifen, niat untuk meresepkan tamoxifen dalam

situasi tertentu, dan faktor-faktor yang mempengaruhi kesediaan untuk meresepkan obat

untuk wanita yang beresiko tinggi terkena kanker payudara. Studi ini menemukan bahwa 27,4%

dari 350 dokter dilaporkan memiliki tamoxifen diresepkan sebagai agen kemopreventif kanker

payudara setidaknya sekali dalam satu tahun terakhir. Kemungkinan resep tamoxifen dikaitkan

dengan dokter memiliki anggota keluarga yang telah didiagnosis dengan kanker payudara,

keyakinan bahwa manfaat dari tamoxifen melebihi risiko, kelayakan yang mudah untuk

menentukan, dan pasien yang meminta informasi lebih lanjut tentang obat . Dengan demikian,

jelas bahwa beberapa dokter meresepkan tamoxifen sebagai agen kemopreventif pada wanita

yang berisiko tinggi kanker payudara, dan keputusan mereka untuk meresepkan obat

dipengaruhi oleh persepsi mereka tentang efektivitas obat, pengalaman pribadi mereka dengan

kanker payudara , bunga pasien, dan kemampuan mereka untuk menentukan kelayakan pasien

mereka.

alternatif yang mungkin

Obat generasi kedua Generasi kedua obat, seperti raloxifene dan exemestane, mungkin

alternatif untuk tamoxifen, khususnya jika mereka sama-sama atau lebih efektif dan / atau

memiliki efek samping yang lebih sedikit.

Satu studi menunjukkan bahwa setelah 4 tahun pengobatan, raloxifene mengurangi risiko

kanker payudara ER-positif invasif sebesar 84%.

Selain itu, raloxifene tampaknya kurang estrogenik ke endometrium dibandingkan tamoxifen.

Namun, mungkin tidak efektif; pada tahun 2010, Vogel et al menilai hasil NSABP Studi

Tamoxifen dan Raloxifene (STAR) dan menemukan bahwa tingkat kanker payudara invasif

adalah sekitar 24% lebih tinggi pada pasien yang memakai raloxifene dibandingkan pada

mereka.

Viswanathan et al melakukan meta-analisis untuk membandingkan beberapa intervensi

farmakologis yang berbeda untuk pengurangan risiko kanker payudara. Analisis mereka

menegaskan bahwa hasil raloxifene lebih sedikit dan kurang parah efek samping dibandingkan

tamoxifen. Raloxifene telah ditemukan terkait dengan rendahnya risiko penyakit tromboemboli,

kanker rahim, rahim hiperplasia jinak, dan cataracts.26 ini juga dikaitkan dengan insiden lebih

rendah dari kista ovarium, polip endometrium, hot flashes, dan perdarahan per vaginam. Hal ini

jelas bahwa kedua raloxifene dan tamoxifen yang bermanfaat dalam mencegah kanker

payudara invasif pada wanita berisiko tinggi (dengan pengurangan risiko dari 38% dan 50%,

masing-masing).

Exemestane juga telah dipertimbangkan untuk pencegahan kanker payudara pada sehat,

wanita berisiko tinggi. Exemestane adalah inhibitor aromatase yang mengikat dan menghambat

enzim aromatase, yang mengarah ke penurunan kadar estrogen.

Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa exemestane mengakibatkan pengurangan relatif

65% dalam kejadian tahunan kanker payudara invasif dibandingkan dengan plasebo dan

dikaitkan dengan efek toksik yang serius setelah 3 tahun penggunaan. Namun, perempuan lebih

banyak pada kelompok exemestane dibandingkan kelompok tamoxifen sendiri melaporkan

bahwa mereka vasomotor-menopause terkait dan gejala seksual memburuk. Karena

exemestane menguras estrogen sepenuhnya, gejala menopause bisa lebih parah dan hilangnya

kepadatan mineral tulang dapat menyebabkan nyeri tulang. Efek samping yang lebih parah

terkait dengan exemestane termasuk hipertensi, hiperlipidemia, dan gagal jantung.

Dosis rendah tamoxifen

Para ilmuwan telah menyarankan bahwa pemberian dosis yang lebih rendah dari tamoxifen

dapat mencapai manfaat tetapi mengurangi efek samping yang terkait dengan obat. Data dari

studi hewan baru-baru ini menunjukkan bahwa penurunan dosis tamoxifen untuk setara

manusia 1 mg per hari tidak mengurangi efek antitumor pada jaringan payudara, karena efek ini

mencapai dataran tinggi sekali ERs jenuh.

Decensi et al membandingkan efek dosis yang berbeda dari tamoxifen pada beberapa

biomarker yang mencerminkan aktivitas tamoxifen pada jaringan target. Biomarker ini

termasuk kadar faktor pertumbuhan insulin-seperti lipid dan, serta biomarker jaringan seperti

Ki-67.

Mereka mempelajari 127 perempuan sehat berusia 35-70 tahun.

Peserta secara acak ditugaskan untuk plasebo, tamoxifen 20 mg / hari, tamoxifen 10 mg / hari,

atau tamoxifen 10 mg pada hari alternatif.

Penurunan dosis tamoxifen hingga 75% dari dosis konvensional tidak berdampak pada aktivitas

obat pada biomarker ini.

Pengamatan ini belum dikonfirmasi dalam pengaturan klinis. Penelitian tentang topik ini harus

dianggap prioritas. Penelitian telah dilakukan untuk mengamati efektivitas menggabungkan

dosis rendah tamoxifen dengan agen lain untuk mengurangi risiko kanker payudara pada

wanita yang sehat tetapi berisiko tinggi. Namun, penelitian ini telah menunjukkan bahwa

kombinasi tersebut tidak meningkatkan kemanjuran obat. Satu studi menunjukkan bahwa

kombinasi dari tamoxifen dosis rendah dan fenretinide tidak mengurangi kejadian payudara

neoplastik dibandingkan dengan plasebo, sedangkan agen secara single menunjukkan

penurunan yang signifikan dari neoplasma payudara.

Studi lain menemukan bahwa kombinasi dari tamoxifen dan aromatase inhibitor hasil dalam

waktu kurang khasiat dari tamoxifen saja.

Penggunaan tamoxifen saja lebih efektif daripada kombinasi tamoxifen dengan agen lain,

seperti yang ditunjukkan dalam studi sampai saat ini.

Durasi pendek tamoxifen

Sementara tamoxifen telah terbukti mengurangi angka kematian pada wanita dengan kanker

payudara invasif dan untuk mengurangi kejadian kanker payudara pada sehat, wanita berisiko

tinggi, durasi optimal terapi tamoxifen dalam pengaturan pencegahan masih kontroversial.

Dosis yang dianjurkan dan durasi untuk pencegahan didasarkan pada studi tamoxifen adjuvant

dan titik akhir utama adalah kekambuhan kanker. Sebuah studi yang dilakukan oleh Walker et al

pada tahun 2009 dengan menggunakan 564 wanita premenopause dengan kanker payudara

stadium II untuk menganalisis pengaruh terapi tamoxifen adjuvant untuk jangka waktu 2 tahun.

Hasil penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan dari kanker payudara kontralateral

pada wanita premenopause dengan kanker invasif payudara (HR 0,5, P = 0,02). Gagasan bahwa

durasi pendek tamoxifen yang bermanfaat dalam mengurangi risiko terkena kanker payudara

kontralateral telah menyebabkan beberapa ilmuwan percaya bahwa 2 tahun terapi tamoxifen

mungkin cukup untuk mencegah kanker payudara invasif pada sehat, wanita berisiko tinggi.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi manfaat dari durasi pendek tamoxifen

untuk kemoprevensi.

tamoxifen topikal

Para ilmuwan telah menyarankan penggunaan tamoxifen topikal sebagai alternatif untuk

pemberian oral. Ketika disampaikan secara transdermal, tamoxifen topikal memiliki retensi

lebih lama di sekitar jaringan. Tamoxifen membutuhkan aktivasi hati, sehingga metabolit yang

lebih aktif harus digunakan bila diberikan secara transdermal. Metabolit tamoxifen 4-OHT dapat

terkonsentrasi secara langsung dalam jaringan payudara. Satu studi menunjukkan bahwa

konsentrasi maksimal baik tamoxifen dan 4-OHT dalam jaringan payudara mencapai 24 jam

setelah aplikasi topikal, dengan 4-OHT yang dipertahankan dalam jaringan payudara untuk

jangka waktu lebih lama daripada tamoxifen. Rouanet et al melakukan penelitian yang

menemukan bahwa ketika 1 mg atau 2 mg 4-OHT diaplikasikan pada kulit payudara sehari-hari,

konsentrasi cukup 4-OHT dicapai dalam jaringan payudara untuk mencapai tingkat yang sama

penghambatan sel tumor seperti yang terlihat dengan 20 mg / hari tamoxifen oral. Manfaat

transdermal 4-OHT adalah bahwa hal itu menghasilkan kadar plasma jauh lebih rendah

dibandingkan dengan tamoxifen oral, mungkin mengurangi toksisitas, sehingga mengakibatkan

efek samping yang lebih sedikit

kesimpulan

Tamoxifen telah terbukti menjadi agen kemopreventif yang efektif untuk wanita yang beresiko tinggi

terkena kanker payudara. Namun, rasio risiko dan manfaat harus dinilai untuk setiap wanita. Wanita

yang akan mendapat manfaat dari tamoxifen kemopreventif termasuk mereka dengan BRCA1 atau

BRCA2 mutasi, hiperplasia atipikal, dan / atau mammogram high-density. Wanita dengan riwayat

keluarga yang kuat dari kanker payudara tapi tanpa mutasi BRCA adalah kandidat untuk tamoxifen

tetapi sering enggan untuk menggunakan karena efek samping yang dirasakan. Alternatif yang mungkin

termasuk raloxifene, dosis rendah tamoxifen, tamoxifen jangka pendek, dan tamoxifen topikal.

Alternatif-alternatif ini dapat meminimalkan toksisitas sementara dengan tetap mempertahankan

aktivitas tamoxifen. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi efektivitas dari alternatif

tersebut.

penyingkapan

Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.