Talasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan pertama kali ditemukan secara bersamaan di Amerika dan Iytali antara 1925-1927. Talasemia ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah, India sampai Asia Tenggara. Dalam 30 tahun terakhir ini, daerah tersebut telah mengalami perubahan pola penyakit bermakna. Peningkatan kebersihan dan pelayanan kesehatan menyebabkan penyakit infeksi dan malnutrisi berkurang. Dahulu, bayi yang lahir dengan kelainan darah, meninggal pada usia kurang dari setahun. Tapi saat ini sebagian besar dapat selamat dan memerlukan diagnosis serta penatalaksanaan yang lanjut. Karena penatalaksanaan talasemia cukup mahal, perubahan ini akan menghabiskan dana yang cukup besar di Negara denagn frekuensi talasemia tinggi.

Genetik dan KlasifikasiTalasemia adalah kelainan sintesis hemoglobin yang diturunkan. Diperlukan pemahaman sintesis hemoglobin secara genetic.

Kontrol Genetik Sintesis HemoglobinAda beberapa jenis hemoglobin yang disesuaikan dengan kebutuhan oksigen selama masa pertumbuhan, mulai embrio kemudian fetus hingga dewasa. Hb memiliki bentuk tetrametrik yang sama, terdiri dari 2 pasang rantai globin yang terikat dengan heme. Hemoglobin fetus dan dewasa memiliki raintai (HbA, 2), rantai dan rantai , yang menjadi Hb Portland atau dnegan rantai menjadi Hb Gower, sedangkan rantai membentuk Hb Gower 2. HbF sendiri ada bermacam-macam, ada 2 macam rantai pada asam amino nomer 136, glisin atau alanine. Disebut rantai dan rantai , keduanya diproduksi oleh lokus gen yang berbeda. Macam-macam rantai globin tersebut diatur oleh 2 gen globin. Gen globin mirip , berada di kromosom 11, terdiri dari 60 kb. Gen globin mirip , berada di kromosm 16. Tiap gen globin terdiri dari rantai nukleotida basa yang terdiri coding sekuen atau ekson dan non coding atau intervening sekuen ( IVS ) atau intron. Ada 3 bagian promotor yang mengatur transkripsi gen structural. Gen globin memiliki bagian yang mengatur ekspresi gen eritroid yang sesuai dengan masa perkembangan. Termasuk enhancer, bagian yang meningkatkan ekspresi gen meski tempatnya jauh dan bagian utama dari egn pengatur, atau locus control region ( LCR ) pada keluarga gen globin dan HS pada komplek gen yang terletak diatas kelompok gen globin yang bertanggung jawab atas aktivasi jaringan eritroid. Setiap sekuen pengatur ini memiliki struktur nukleotida yang merupakan bagian reseptor untuk memulai transkripsi molekul activator dan repressor. Molekul tersebut ikut mengatur ekspresi gen globin yang sesuai dengan fase perkembangan. Tiap bagian pengatur ini terikat pada factor eritroid khusus, GATA-1 dan NF-E2 yang mengaktifkan LCR yang kemudian akan mengaktifkan keluarga gen globin . Nampaknya LCR dan HS40 terletak berhadapan dengan bagian promotor gen globin, bersama factor transkripsi serta protein lain, memulai transkripsi gen. Pada saat satu gen globin di tarnskripsi, mRNA disintesis dari salah satu rantainya dengan RNA polymerase. Awalnay mengahsilkan mRNA precursor termasuk intron dan ekson. Di dalam nucleus mRNA awal ini mengalami modifikasi lagi, bagian intron dan ekson dipisahkan. Proses ini dipengaruhi oleh susunan mRNA perkusor. Mutasi pada bagian ini menyebabkan berbagai tipe talasemia, mRNA yang sudah dimodifikasi ini pindah ke sitoplasma perkursor eritrosit dan menjadi template pembuatan rantai globin.Perkembangan dari embrio, fetus dan dewasa mengubah produksi hemoglobin sesuai dengan organ hemopoesis saat itu. Regulasi dari perubahan tersebut masih belum diketahui, diduga LCR secara bergantian mempengaruhi dan rantai pada waktu yang berbeda sesuai masa pertumbuhan. Bagaimana ini terjadi masih belum jelas, diduga DNA-binding protein tertentu yangmempengaruhi aktivasi dan represi gen tertentu sesuai masa pertumbuhan.

KlasifikasiTalasemia adalah grup kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen akibat pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin. Hal ini menyebabkan ketidakseimbangan produksi rantai globin. Ada 3 tingkat klasifikasi talasemia. Secara klinis dibagi menjadi 3 grup yaitu :1. Talasemia mayor sangat bergantung pada transfuse2. Talasemia minor / karier tanpa gejala3. Talasemia intermediaTalasemia juga bisa dikalsifikasikan secara genetic menjadi , , atau talasemia sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada beberapa talasemia sama sekali tidak terbentuk rantai globin disebut o atau talasemia, bila produksinya rendah + atau + talasemia. Sedangkan talasemia bisa dibedakan menjadi ()o dan () + dimana terajdi gangguan pada rantai dan .Bila talasemia timbul pada populasi dimana variasi hemoglobin structural ada. Seringkali diturunkan gen talasemia dari satu orang tua dan gen varian hemoglobin dari orang tua lainnya. Leboh jauh lagi, mungkin pula didapatkan talasemia- dan bersamaan. Interaksi dari beberapa gen ini menghasilkan gambaran klinis yang bercariasi mulai dari kematian dalam rahim sampai sangat ringan.Talasemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya lebih berat dari talasemia atau .

PatofisiologiAdapun beberapa perjalanan talasemia ini sendiri yaitu, patologi molecular, ketidakseimbangan rantai globin memperngaruhi kegagalan eritropoesis dan kecepatan pengerusakan eritrosit.

Talasemia BetaLebih dari 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia , sebagian besar disebabkan perubahan pada satu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron, ekson ataupun diluar gen pengkode.Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada ekson yang mengkode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain yang disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan kodon stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya, menggangu pelepasan ekson dari precursor mRNA. Misalnya, satu substitusi pada GT atau AGG pada intron-ekson junction mengganggu pemisahan, beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan penurunan produksi b globin. Mutasi pada sekuen ekson menyerupai intron-ekson junction mengaktivasi terjadinya pemisahan. Misalnya, sekuen menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globinmutasi pada kodon 19 (A_G), 26 (G-A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan jumlah mRNA karena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang diterjemahkan menjadi protein. Hemoglobin abnormal yang dihasilkan adalah hemoglobin Malay,E dan Knossos yang memberikan fenotip talasemia minor.Substitusi satu basa juga terjadi pada bagian kosong gen globin. Bila mengenai bagian promoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin dan menyebabkan talasemia minor. Mutasi pada bagian akhir ( 31) mempengaruhi proses pembentukan mRNA dan menyebabkan talasemia mayor.Karena banyaknya mutasi pada talasemia , pasien yang nampaknya homozigot mungkin merupakan heterozigot dari 2 lesi molekuler yang berbeda. Jarang sekali pasien dengan talasemia memiliki HbA2 normal, biasanya hal ini terjadi pada gabungan talasemia dan .

Talasemia Alfapatologi molecular dan genetika pada talasemia lebih komplek daripada talasemia , karena adanya 2 gen a globin pada setiap kromosom 16. Genotip normal a globulin digambarkan . Talasemia , disebabkan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan dengan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan -/- dan -/. Jarang sekali talasemia disebabkan oleh delesi bagian yang mirip LCR -globin, 40 kb diatas kumpulan gen globin. Atau pemutusan lengan pendek kromosom 16.Pada beberapa kasus terjadi delesi pada 1 bagian dari pasangan gen globulin, sedangkan yang lain utuh. Lainnya memiliki 2 gen globin tapi salah satu mengalami mutasi sehingga menyebabkan inaktivasi sebagian atau seluruhnya.Delesi pada talasemia + diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 variasi umum yang menyebabkan hilangnya 3,7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai 3,7 atau 4,2. Diketahui kemudian bahwa bentuk tersebut sangat heterogen tergantung dari kelainan genetic yang mendasari delesi. Delesi ini diduga dari penggabungan dan crossing over pasangan gen tersebut saat meiosis. Menghasilkan kromosom dengan satu dan kromosom lain dengan triple Bentuk lain talasemia yang disebabkan oleh mutasi, mirip talasemia . Beberapa disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai yang sangat tidak stabil dan tidak dapat membentuk tetramer. Bentuk lain yang sering di Asia Tenggara, mutasi satu basa kodon terminasi UAA CAA. Sehingga diterjemahkan menjadi glutamin dan mRNA akan dibaca terus sampai tercapai kodon stop yang lain. Sehingga dihasilkan globin yang lebih panjang tapi dalam jumlah sedikit, disebut Hb constant spring. Mutasi kodon terminasi bisa bermacam-macam. Satu mutasi pada sekuen 3 gen globin, AATAAA- AATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasi globin mRNA. Ssuatu proses yang menstabilkan mRNA saat berpinah ke sitoplasma. Mutasi menghasilkan penurunan produksi rantai yang bermakna.

Patologi SelulerMeskipun dasarnya ketidakseimbangan rantai globin, konsekuensi kelebihan rantai dan berbeda. Kelebihan rantai pada talasemia , tidak dapat membentuk tetramer dan mengendap pada precursor eritrosit. Sedangkan kelebihan rantai dan mampu membentuk tetramer yang viable dan membentuk hemoglobin Barts ( ) dan H ( ) . perbedaan ini mempengaruhi patologi seluler kelainan ini.