STABILITAS OBAT

Disampaikan oleh :

Gressy Novita, M.Farm, Apt

Data tentang stabilitas obatData tentang stabilitas obat

Berkaitan erat denganBerkaitan erat dengan

Kualitas obatKualitas obat

Tanggung jawab dariTanggung jawab dari

Industri farmasiIndustri farmasi

((terutama terutama Apoteker Apoteker sebagai penanggung sebagai penanggung jawab produksijawab produksi))

Stabilitas obat

dalam rangka menjamin kualitas sediaan farmasi setelah diproduksi hingga sediaan tersebut sampai ditangan konsumennya

Kualitas dari suatu sediaan farmasi dapat diartikan Kualitas dari suatu sediaan farmasi dapat diartikan sebagai:sebagai:

Mengandung masing-masing bahan aktif seperti yang Mengandung masing-masing bahan aktif seperti yang tertera pada etiket sediaan dalam batas spesifikasi yang tertera pada etiket sediaan dalam batas spesifikasi yang sudah ditetapkan secara resmi (seperti Farmakope)sudah ditetapkan secara resmi (seperti Farmakope)

Mengandung jumlah bahan aktif yang sama antara suatu Mengandung jumlah bahan aktif yang sama antara suatu satuan dosis dengan satuan dosis berikutnyasatuan dosis dengan satuan dosis berikutnya

Bebas dari zat asing, terjaga potensinya, ketersediaan Bebas dari zat asing, terjaga potensinya, ketersediaan terapetik dan penampilannya sampai saat digunakan oleh terapetik dan penampilannya sampai saat digunakan oleh pasienpasien

Pada saat digunakan akan melepaskan bahan aktif untuk Pada saat digunakan akan melepaskan bahan aktif untuk mencapai ketersediaan secara hayatimencapai ketersediaan secara hayati

Jenis stabilitas menurut Jenis stabilitas menurut Farmakope Indonesia IVFarmakope Indonesia IV

Stabilitas KimiaStabilitas Kimia

Stabilitas FisikaStabilitas Fisika

Stabilitas MikrobiologiStabilitas Mikrobiologi

Stabilitas TerapiStabilitas Terapi

Stabilitas ToksikologiStabilitas Toksikologi

Stabilitas KimiaStabilitas KimiaSetiap zat aktif mempertahankan Setiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi yang keutuhan kimiawi dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasidinyatakan dalam spesifikasi

Stabilitas FisikaStabilitas FisikaMempertahankan sifat fisika awal Mempertahankan sifat fisika awal termasuk penampilan, kesesuaian, termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman, dissolusi dan keseragaman, dissolusi dan kemampuan untuk disuspensikankemampuan untuk disuspensikan

Stabilitas MikrobiologiStabilitas MikrobiologiSterilitas atau resistensi terhadap Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang sesuai dengan persyaratan yang dinyatakan. Zat antimikroba yang ada dinyatakan. Zat antimikroba yang ada mempertahankan efektivitas dalam mempertahankan efektivitas dalam batas yang ditetapkanbatas yang ditetapkan

Stabilitas TerapiStabilitas TerapiEfek terapi tidak berubah selama usia Efek terapi tidak berubah selama usia guna (shelf life) sediaanguna (shelf life) sediaan

Stabilitas ToksikologiStabilitas Toksikologi

Tidak terjadi peningkatan bermakna Tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna. dalam toksisitas selama usia guna. Misal: pembentukan senyawa Misal: pembentukan senyawa epitetrasiklin dan anhidrotetrasiklin epitetrasiklin dan anhidrotetrasiklin dalam suspensi tetrasiklin.dalam suspensi tetrasiklin.

STABILITAS FARMASETIKSTABILITAS FARMASETIK

bermakna luasbermakna luas

interpretasi paling umum adalah interpretasi paling umum adalah stabilitas kimia suatu senyawa obat stabilitas kimia suatu senyawa obat di dalam suatu sediaan.di dalam suatu sediaan.

Kinerja suatu obat bila diberikan Kinerja suatu obat bila diberikan sebagai tablet, kapsul, sirup atau sebagai tablet, kapsul, sirup atau injeksi tidak hanya ditentukan oleh “isi injeksi tidak hanya ditentukan oleh “isi atau content” dari sediaan tersebut atau content” dari sediaan tersebut (yaitu bahan aktifnya), tetapi juga oleh (yaitu bahan aktifnya), tetapi juga oleh sifat farmasetiknya ( dissolusi, sifat farmasetiknya ( dissolusi, disintegrasi, kekerasan dll). disintegrasi, kekerasan dll).

Oleh karena itu semua aspek tersebut Oleh karena itu semua aspek tersebut harus menjadi bagian dalam program harus menjadi bagian dalam program uji stabilitas.uji stabilitas.

Bagian yang terlibat dalam monitoring stabilitas Bagian yang terlibat dalam monitoring stabilitas dalam suatu industri yaitu :dalam suatu industri yaitu :

Stabilitas PreklinikStabilitas Preklinik (kompatibilitas, stabilitas dalam makanan dan bentuk-(kompatibilitas, stabilitas dalam makanan dan bentuk-bentuk lain untuk toksikologi)bentuk lain untuk toksikologi)

Stabilitas EksperimentalStabilitas Eksperimental (stabilitas dari batch pertama yang dikembangkan)(stabilitas dari batch pertama yang dikembangkan)

data kimia dari hasil uraian belum diketahui (untuk suatu obat baru).data kimia dari hasil uraian belum diketahui (untuk suatu obat baru).

Stabilitas Post-eksperimentalStabilitas Post-eksperimental (uji klinis dari batch pertama skala pilot yang (uji klinis dari batch pertama skala pilot yang menjadi dasar dalam mengajukan NDA untuk menjadi dasar dalam mengajukan NDA untuk menetapkan masa daluwarsa sementara)menetapkan masa daluwarsa sementara)

uji stabilitas dilakukan untuk mendapatkan usia guna sementara, uji stabilitas dilakukan untuk mendapatkan usia guna sementara, biasanya dilakukan dalam bentuk uji dipercepat (accelerated biasanya dilakukan dalam bentuk uji dipercepat (accelerated

testing)testing)

Stabilitas Batch ProduksiStabilitas Batch Produksi (pemantauan rutin)(pemantauan rutin)

Merupakan pemantauan stabilitas produk untuk mendapatkan Merupakan pemantauan stabilitas produk untuk mendapatkan data statistik. data statistik.

Laporan tahunan pertama akan digunakan untuk penilaian usia Laporan tahunan pertama akan digunakan untuk penilaian usia guna sementara atau masa daluwarsa yang sudah diberikan. guna sementara atau masa daluwarsa yang sudah diberikan.

Merupakan jaminan bahwa produk atau proses produksi yang Merupakan jaminan bahwa produk atau proses produksi yang

dilaksanakan terkendali dan digunakan “control charts”.dilaksanakan terkendali dan digunakan “control charts”.

Stabilitas PilotStabilitas Pilot

(menyangkut stabilitas karena perubahan formula atau (menyangkut stabilitas karena perubahan formula atau proses formulasi produk yang sudah ada)proses formulasi produk yang sudah ada)

diperlukan apabila karena alasan tertentu dilakukan perubahan diperlukan apabila karena alasan tertentu dilakukan perubahan prosedur, formula atau bahan baku. prosedur, formula atau bahan baku.

Perubahan ini harus dilaporkan untuk melengkapi atau Perubahan ini harus dilaporkan untuk melengkapi atau mengajukan amandemen registrasi obat dan data stabilitas mengajukan amandemen registrasi obat dan data stabilitas terakhir ini harus dilampirkan. terakhir ini harus dilampirkan.

Pengujian ini biasanya berupa pengujian dipercepat disertai Pengujian ini biasanya berupa pengujian dipercepat disertai tindak lanjut yang harus dilakukan (commitment stability), tindak lanjut yang harus dilakukan (commitment stability),

penekanannya terutama pada interpretasi dari data uji dipercepat penekanannya terutama pada interpretasi dari data uji dipercepat (baik secara statistik maupun kimia). (baik secara statistik maupun kimia).

pada titik ini order reaksi telah diketahui maka ekstrapolasi data pada titik ini order reaksi telah diketahui maka ekstrapolasi data dapat dilakukan dengan taraf kepercayaan yang lebih baik.dapat dilakukan dengan taraf kepercayaan yang lebih baik.

Usia guna (shelf life) Usia guna (shelf life)

• diperoleh dari data yang berasal dari diperoleh dari data yang berasal dari data penyimpanan pada suhu kamar, data penyimpanan pada suhu kamar, yang sangat ditentukan oleh yang sangat ditentukan oleh fluktuasi suhu, kelembapan dan fluktuasi suhu, kelembapan dan pencahayaan sepanjang tahun. pencahayaan sepanjang tahun.

Data dari uji dipercepat hanya Data dari uji dipercepat hanya digunakan untuk :digunakan untuk :

• memperoleh usia guna sementaramemperoleh usia guna sementara• memperoleh informasi bila sediaan memperoleh informasi bila sediaan

mengalami kondisi “stress” seperti mengalami kondisi “stress” seperti karena pengaruh suhu dan karena pengaruh suhu dan kelembapan selama transportasikelembapan selama transportasi

dalam pengembangan sediaan farmasi dalam pengembangan sediaan farmasi perlu diperhatikan “azas” dalam perlu diperhatikan “azas” dalam memformulasi obat, yaitu : memformulasi obat, yaitu :

hanya dengan komponen formulasi hanya dengan komponen formulasi yang memang diperlukan, karena yang memang diperlukan, karena setiap penambahan zat akan dapat setiap penambahan zat akan dapat menimbulkan masalah dalam menimbulkan masalah dalam formulasi dan mempengaruhi formulasi dan mempengaruhi stabilitas sediaan.stabilitas sediaan.

Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam pengembangan produk, karena tanpa data stabilitas akan dihasilkan sediaan yang tidak dapat diramalkan stabilitasnya selama usia guna.

BEBERAPA DEFINISI RESMI DARI FDA GUIDELINES

• STABILITAS:Kemampuan suatu produk obat untuk bertahan dalam batas spesifikasinya agar menjamin identitas, kadar (strength), kualitas dan kemurniannya

STRENGTH:Kadar zat aktif dan bahan-bahan tambahan lain yang perlu ditentukan, seperti alkohol, pengawet pada sediaan injeksi.

ACCELERATED TESTING (UJI DIPERCEPAT) atau STRESS TESTING

Suatu uji yang didisain untuk mempercepat penguraian kimia atau fisika suatu bahan obat atau produk obat dengan menggunakan kondisi penyimpanan yang berlebihan (exaggerated).

Tujuannya untuk menentukan parameter kinetika, untuk memperkirakan waktu daluwarsa tentatif (sementara).

EXPIRATION DATE (TANGGAL DALUWARSA)

Waktu yang tertera pada label kemasan suatu produk obat yang menunjukkan waktu dimana obat masih bertahan dalam batas spesifikasinya.

Jika memuat tanda dalam “bulan” dan “tahun” berarti produk diharapkan masih dalam batas spesifikasinya sampai hari terakhir bulan tersebut

• Proses penguraian yang menurunkan stabilitas obat dalam suatu formulasi berlangsung dengan laju tertentu.

• Laju degradasi tersebut dipengaruhi oleh konsentrasi reaktan, suhu, pH dan katalisator

Proses penguraian obat 1. Oksidasi2. Hidrólisis3. Isomerisasi4. Fotolisis5. Polimerisasi

Oksidasi

Proses oksidasi dapat terjadi melalui dua mekanisme, yaitu :

1. Mekanisme secara autooksidasi 2. Reaksi oksidasi yang terjadi

karena kehilangan elektron tanpa penambahan oksigen

Mekanisme secara autooksidasiMelibatkan reaksi dengan molekul oksigen, reaksi berantai dan pembentukan oksigen bebas.

Radikal bebas adalah molekul atau atom yang mengandung satu atau lebih elektron tidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH dan molekul O2.

Radikal ini cenderung menarik elektron dari senyawa lain sehingga terjadi oksidasi.

Pada mekanisme ini terjadi tiga fase, yaitu inisiasi, propagasi dan terminasi.

Tahap inisiasi : RH → R* + H*

Tahap propagasi : R* + O2 → ROO* (radikal peroksida)ROO* + RH → ROOH (hidroperoksida) + R*

Tahap terminasi : ROO* + X → produk tidak reaktifR* + R* → RR

• Hasil utama reaksi autooksidasi adalah senyawa hiperperoksida yang putus membentuk aldehid, keton, dan asam.

• Hasil-hasil uraian ini menyebabkan tengiknya lemak dan minyak.

• Laju reaksi autoksidasi dipengaruhi oleh beberapa faktor

tingkat kejenuhan ikatan temperaturlogam-logam beratwujud zat yang teroksidasi oksigen

Reaksi oksidasi yang terjadi karena kehilangan elektron tanpa penambahan oksigen:

Pada mekanisme ini dengan adanya setengah sel oksidasi menyebabkan terjadinya setengah sel reduksi.

.

Menurut hukum Nernst :E = Eo – (RT/nF) ln (aox/ared)

Ket : E = potensial oksidasi setengah selEo = potensial standar oksidasiR = konstanta gasT = suhu absolutF = konstanta Faradayn = jumlah elektron yang terlibat dalam

reaksiaox/ared = aktifitas masing-masing bentuk

oksidasi dan reduksiReaksi akan berlangsung spontan bila potensial oksidasinya positif

Potensial standar sel dapat dinyatakan sebagai :

E sel = E ox - E redKet :

E sel = Potensial standar selE ox = Potensial oksidasi setengah selE red = Potensial reduksi setengah sel

Dengan meningkatnya potensial standar oksidasi, berarti semakin besar perbedaan antara potensial setengah sel oksidasi dan reduksi, sehingga terjadi reaksi oksidasi

Hidrolisis

Solvolisis : Obat dapat terurai karena bereaksi dengan pelarut.

Jika pelarut yang digunakan adalah air, maka disebut hidrolisis.

Hidrolisis merupakan mekanisme penguraian yang paling umum terjadi pada produk farmasi yang mengandung air.

Hidrolisis melibatkan interaksi obat dengan pelarut nukleofilik, biasanya air atau alkohol, yang dikatalisis oleh ion hidrogen (H+) dan atau ion hidroksida (OH-).

Reaksi kimia ini menyebabkan terjadinya pemutusan ikatan pada molekul obat yang mengandung gugus ester, amida, lakton dan inti laktam

IsomerisasiProses yang menyebabkan

terjadinya perubahan suatu obat menjadi isomer optiknya, hal ini dapat menjadikan obat non aktif secara biologis atau terjadi penurunan aktifitas

Fotolisis

Proses penguraian obat terjadi bila sediaan obat terkena paparan radiasi elektromagnetik dan disebabkan oleh energi yang diserap dari sumber radiasi

Ada dua mekanisme utama penguraian secara fotolisis:– Penguraian fotokimia primer– Reaksi fotokimia sekunder

Penguraian fotokimia primerMolekul obat itu sendiri menyerap energi dari sumber radiasi. Reaksi penguraian lebih mungkin terjadi bila radiasi yang diserap adalah sinar ultraviolet atau sinar tampak dengan panjang gelombang pendek.

Reaksi fotokimia sekunderYang menyerap energi radiasi adalah molekul lain di dalam sediaan yang kemudian akan mentransfernya ke molekul obat dan diikuti oleh terjadinya berbagai reaksi penguraian. Molekul lain yang menyerap energi radiasi tersebut disebut fotosensitizer dan berperan sebagai katalis.

Polimerisasi

Pada proses ini terjadi penggabungan dua atau lebih molekul obat menjadi molekul kompleks, yang dapat diikuti dengan penurunan aktivitas biologis