SKRIPSI

PUTRI ASTUTIK

SINTESIS SENYAWA ASAM O-(4-METOKSI BENZOIL)-5-METILSALISILAT DAN UJI

AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2018

ii

iii

iv

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepda Allah SWT atas rahmat, taufik, dan hidayah-Nya,

sehingga penyusunan naskah skripsi yang berjudul “SINTESIS SENYAWA

ASAM O-(4-METOKSIBENZOIL)-5-METILSALISILAT DAN UJI

AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (MUS musculus)” dapat

diselesaikan dengan baik dan tepat waktu.

Penulis menyadari bahwa dalam proses penulisan skripsi banyak

mengalami kendala, namun berkat pertolongan Allah SWT, dukungan, doa,

bimbingan, dan kerjasama dari berbagai pihak sehingga kendala dapat diatasi.

Penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada orang tua yang

selalu memberikan dukungan, bimbingan, arahan, doa, dan motivasi agar penulisan

naskah skripsi berjalan dengan lancar.

Selanjutnya ucapan terimakasih penulis sampaikan kepada :

1. Dr. Bambang Tri Purwanto.MS.,Apt. selaku pembimbing I dan Sovia

Aprina B. S.Farm, M.Si,Apt. selaku pembimbing II yang telah sabar, dan

ikhlas meluangkan waktu, tenaga dan fikiran untuk memberikan

bimbingan, motivasi, arahan, dan saran-saran yang sangat berharga kepada

penulis selama menyusun skripsi ini.

2. Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt. dan Drs. H Achmad Inoni,Apt.

selaku tim penguji yang memberikan kritik, saran, dan masukan yang

membangun terhadap skripsi yang telah penulis kerjakan.

3. Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang,

Faqih Ruhyanuddin, M.Kep., Sp.Kep., MB., atas kesempatan yang

diberikan untuk mengikuti program sarjana.

4. Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang atas

kesempatan mengikuti Pendidikan di Program Studi Farmasi kepada

penulis untuk menamatkan program Pendidikan sarjana.

5. Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis untuk melakukan penelitian dan pengamatan

data guna terselesaikannya penelitian ini.

v

6. Laboratorium Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas

Muhammadiyah Malang yang telah memberikan kesempatan kepada

penulis untuk melakukan penelitian dan pengamatan data guna

terselesaikannya penelitian ini.

7. Bapak dan Ibu dosen dan seluruh staf pengajar Program Studi Farmasi atas

ilmu yang telah diberikan selama mengikuti perkuliahan di Fakultas Ilmu

Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

8. Terimakasih kepada teman-teman skripsi KIMIA MEDISINAL yang

penuh sabar: Rima, Fira, Agus, Peni, dan Yulinda yang telah memberikan

semangat kepada penulis selama menyelesaikan skripsi.

9. Nashruddin Rusyda yang selalu membantu dan mengingatkan dalam

mengerjakan naskah skripsi dari awal pengerjaan hingga selesai, juga

menerima segala curhatan selama ini.

10. Teman yang setia Inge, Charedys, Fahri, dan Mega yang selalu

memberikan semangat dan dukungan selama ini, juga membantu penulis

selama proses belajar dan pengerjaan skrispsi.

11. Vera, Thias, Rida temen super cerewet yang membantu menyemangati

penulis selama mengerjakan skripsi.

12. Rima, Nisa’, Agus Geng Kos 400 yang selalu menghibur, memberikan

masukan, dan menampung segala curhatan selama 3 tahun ini

13. Temen-temen farmasi 2014 yang selalu memberikan dukungan, masukan,

semangat, info-info kepada penulis dalam menyelesaikan perkuliahan dan

penulisan naskah skrispsi.

14. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang telah

membantu dalam penyelesaian penulisan skripsi ini.

Akhirnya, dengan segala kerendahan hati penulis menyadari masih

banyaknya terdapat kekurangan-kekurangan, sehingga penulis mengharapkan

adanya saran dan kritik yang bersifat membangun demi kesempurnaan skripsi ini.

Malang, 16 April 2018

Putri Astutik

vi

RINGKASAN

SINTESIS SENYAWA ASAM O-(4-METOKSI BENZOIL)-5-METILSALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA

MENCIT (Mus musculus)

Dalam usaha meningkatkan aktivitas dari obat analgesik, penelitian ini akan melakukan modifikasi turunan asam salisilat yaitu reaksi antara asam 5-metilsalisilat dengan pereaksi 4-metoksibenzoil klorida yang menghasikan senyawa asam O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat dan diharapkan dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

Sintesis yang dilakukan menggunakan metode esterifikasi asil halida yang dihasilkan serbuk kristal, bewarna putih, tidak berbau sebesar 255 mg dengan persentase hasil 34.3 % dari berat senyawa teoritis 774 mg. Senyawa hasil sintesis diuji kemurniannya dengan penentuan titik lebur sebesar 128,7 – 130,7oC, sedangkan pada senyawa asam 5-metilsalisilat sebesar 144,3 – 146,3oC. Senyawa hasil sintesis dilakukan uji kemurniannya dengan uji kromatografi lapis tipis (KLT) dengan menggunakan 3 macam eluen dan dilakukan 3x replikasi yaitu etil asetat : kloroform (7:3), etil asetat : etanol (7:3), n-heksan : etil asetat : metanol (4:4:2) pada seitan eluen tersebut senyawa hasil sintesis menunjukkan 1 noda dengan harga Rf yang berbeda dari senyawa induk asam 5-metilsalisilat.

Identifikasi struktur senyawa hasil sintesis menggunakan Spektrofotometer UV-Vis dengan pelarut etanol diperoleh λmax = 206 nm dan 258 nm. Identifikasi struktur senyawa hasil sintesis menngunakan spektrofotometer IR, pada bilangan gelombang 3461,64 cm-1 (-OH); 2976,64 cm-1 (CH3); 1738,54 cm-1; 1685,52 cm-1 (C=O); 1606,57 cm-1 (C=C); 1259,50 cm-1 (COOC). Identifikasi struktur senyawa hasil sintesis dengan spektrometer resonansi magnet inti (1HNMR) didapatkan pergeseran kimia 2,342 δ (ppm), 3 atom H dari CH3 yang terikat pada benzena; 3,789-3,835 δ (ppm), 3 ataom H dari gugus OCH3 yang terikat pada benzena; 6,971-8,034 δ (ppm), 7 atom H, 3 atom H pada gugus benzena A dan 4 atom H pada gugus benzena B; 12,766 δ (ppm), 1 atom H dari gugus OH yang terikat pada benzena.

Sedangkan identifikasi struktur senyawa asam 5-metilsalisilat dilakukan dengan spektrofotometer UV-Vis (pelarut etanol) diperoleh λmax = 214 nm, 238 nm, dan 314 nm. Identifikasi struktur asam 5-metilsalisilat dengan spektrofotometer IR (pellet KBr), pada bilangan gelombang 3459,17 cm-1 (-OH); 2919,41 cm-1 (CH3); 1600,32 cm-1 (C=O); 1297,48 cm-1 (COOC). Identifikasi struktur asam 5-metilsalisilat dengan spektrometer resonansi magnet inti (1HNMR) didapatkan pergeseran kimia 2,255 ppm, 3 atom H dari gugus CH3 yang terikat pada gugus benzene; 7,264-7,301 ppm, 2 atom H dari gugus benzena nomor 2 dan 4; 7,563 ppm terdapat 1 atom H dari gugus benzena nomor 3

Setelah itu dilakukan uji aktivitas analgesik untuk mengetahui aktivitas analgesik senyawa hasil sintesis dengan menggunakan metode (writhing test) yakni mengamati geliat pada hewan coba. Senyawa uji dengan dosis 25 mg/Kg BB, 50

vii

mg/Kg BB, 100 mg/KgBB diberikan selama 20 menit sebelum hewan coba diinduksi dengan asam asetat. Respon nyeri yang ditunjukkan berupa geliat yang kemudian dihitung persentase hambatan nyeri.

Setelah dilakukan penelitian menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis asam O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat memiliki persentase hambatan nyeri pada dosis 25 mg/Kg BB 35,94% pada dosis 50 mg/Kg BB 54,60% 100 mg/Kg BB 63,78% . sedangkan pada senyawa aspirin pada dosis 25 mg/Kg BB memiliki persense hambatan nyeri 22,26% pada dosis 50 mg/Kg BB 32,32% dan pada dosis 100 mg/Kg BB 45,41%.Berdasarkan hal tersebut didapatkan ED50 aspirin 135,68 mg/kgBB sedangkan ED50 asam O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat 46,54 mg/kgBB.

Berdasarkan dari hasil uji kemurnian dan uji identifikasi struktur dapat disimpulkan bahwa senyawa asam O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat berhasil disintesis dan memiliki aktivitas lebih tinggi dari pada aspirin dapat dilihat dari hasil uji aktivitas yakni hasil ED50 dan persentase hambatan.

Dari hasil penelitian ini diharapkan senyawa asam O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat yang di modifikasi dari 4-metoksibenzoil dan asam 5-metilsalislat dengan menggunakan metode esterifikasi asil halida, semyawa hasil sintesis dapat mempunyai aktivitas analgesic lebih tinggi dibandingkan dengan aspirin. sehingga nantinya dapat digunakan sebagai alternatif obat analgesik setelah melalui uji praklinik dan klinik lebih lanjut.

x

DAFTAR ISI

Halaman

Lembar Pengesahan ...................................................................................... ii

Lembar Pengujian ......................................................................................... iii

KATA PENGANTAR .................................................................................. iv

RINGKASAN............................................................................................... vi

ABSTRAK ................................................................................................... viii

ABSTRACT ................................................................................................. ix

DAFTAR ISI ................................................................................................ x

DAFTAR GAMBAR .................................................................................... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. xiv

DAFTAR TABEL ........................................................................................ xv

BAB I PENDAHULUAN .......................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ................................................................................ 1

1.2. Rumusan Masalah ........................................................................... 3

1.3. Tujuan Penelitian ............................................................................ 4

1.4. Hipotesis Penelitian ......................................................................... 4

1.5. Manfaat Penelitian .......................................................................... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................. 5

2.1. Tinjauan Modifikasi Molekul .......................................................... 5

2.2. Tinjauan Nyeri ................................................................................ 6

2.2.1. Mediator Nyeri ................................................................................ 7

2.3. Tinjauan Analgesik ......................................................................... 7

2.3.1. Analgesik Non-Narkotik ................................................................. 7

2.4. Tinjauan Bahan Kimia Obat ............................................................ 8

2.4.1. Asam Salisilat ................................................................................. 8

2.4.2. Asam Asetil Salisilat ....................................................................... 9

2.4.3. Tinjauan Asam 5-Metilsalisilat ....................................................... 10

2.4.4. Tinjauan 4-Metoksibenzoil Klorida ................................................. 10

2.5. Tinjauan Uji Kemurnian .................................................................. 11

xi

2.5.1. Titik Lebur ...................................................................................... 11

2.5.2. Kromatografi Lapis Tipis ................................................................ 11

2.6. Tinjauan Karakterisasi Struktur ....................................................... 12

2.6.1. Spektrofotometri UV-Vis ................................................................ 12

2.6.2. Spektrofotometri Inframerah (IR) .................................................... 13

2.6.3. Spektrometri Resonansi Magnet Inti (1H-NMR) .............................. 14

2.7. Tinjauan Metode Pengujian Aktivitas Analgesik ............................. 14

2.7.1. Metode Stimulasi Panas .................................................................. 15

2.7.2. Metode Jentik Ekor (Tail Flick) ....................................................... 15

2.7.3. Metode Stimulasi Listrik ................................................................. 16

2.7.4. Metode Stimulasi Kimia .................................................................. 16

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ........................................................ 17

3.1. Kerangka Konseptual Penelitian ...................................................... 17

3.2. Bagan Kerangka Konseptual ........................................................... 19

BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 20

4.1. Bahan Penelitian ............................................................................. 20

4.1.1. Bahan untuk Sintesis ....................................................................... 20

4.1.2. Bahan untuk Kromatografi Lapis Tipis ............................................ 20

4.1.3. Bahan untuk Identifikasi Struktur .................................................... 20

4.1.4. Bahan untuk Uji Aktivitas ............................................................... 20

4.2. Hewan Coba.................................................................................... 21

4.3. Alat Penelitian ................................................................................. 22

4.3.1. Alat-alat untuk Sintesis ................................................................... 22

4.3.2. Alat-alat untuk Uji Kemurnian ........................................................ 22

4.3.3. Alat-alat untuk Karakterisasi Struktur.............................................. 22

4.3.4. Alat –alat untuk Uji Aktivitas .......................................................... 22

4.4. Tempat Penelitian ........................................................................... 23

4.5. Metode Penelitian ........................................................................... 23

4.5.1. Prosedur Modifikasi Senyawa Asam O-(4-Metoksibenzoil)-5-

Metilsalisilat ................................................................................... 24

4.6. Analisis Senyawa Hasil Sintesis ...................................................... 24

4.6.1. Pemeriksaan Organoleptis ............................................................... 24

xii

4.6.2. Penentuan Titik Lebur ..................................................................... 25

4.6.3. Uji Kemurnian Dengan Kromatografi Lapis Tipis ........................... 25

4.7. Karakterisasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ................................. 25

4.7.1. Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotometer UV-Vis .................. 25

4.7.2. Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotometer Inframerah ............. 26

4.7.3. Identifikasi Senyawa dengan Spektrometer Resonansi Magnet Inti

(1H-NMR) ....................................................................................... 26

4.8. Uji Aktivitas Analgesik ................................................................... 26

4.8.1. Metode Uji Aktivitas Analgesik ...................................................... 26

4.8.2. Persiapan Hewan Coba .................................................................... 26

4.8.3. Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% ............................................ 27

4.8.4. Pembuatan Suspensi Karboksi Metil Selulosa Natrium

(CMC-Na 0,5%) .............................................................................. 27

4.8.5. Perhitungan Dosis ........................................................................... 27

4.8.6. Pembuatan Sediaan Uji dan Sediaan Pembanding ............................ 28

4.8.7. Pemberian Sediaan Uji Pada Mencit ................................................ 28

4.8.8. Pelaksanaan Uji Aktivitas ................................................................ 28

4.9. Analisis Data ................................................................................... 30

4.9.1. Persentase Frekuensi Respon Nyeri ................................................. 30

4.9.2. Penentuan % Hambatan ................................................................... 30

4.9.3. Penentuan ED50 .............................................................................. 31

BAB V HASIL PENELITIAN ..................................................................... 32

5.1. Senyawa Hasil Sintesis .................................................................... 32

5.2. Hasil Analisis Kuantitatif Senyawa Hasil Sintesis ........................... 32

5.3. Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis .................................... 34

5.4. Hasil Uji Aktivitas Analgesik .......................................................... 39

BAB VI PEMBAHASAN ............................................................................. 45

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ...................................................... 53

7.1. Kesimpulan ..................................................................................... 53

7.2. Saran ............................................................................................... 53

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 54

LAMPIRAN ................................................................................................. 58

xiii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Reaksi Esterifikasi Asil Halida ............................................... 6

Gambar 2.2 Esterifikasi Fischer ................................................................. 6

Gambar 2.3 Struktur Kimia Asam salisilat ................................................. 8

Gambar 2.4 Struktur Kimia Asam Asetil Salisilat ...................................... 9

Gambar 2.5 Struktur Kimia Asam 5-Metil Salisilat.................................... 10

Gambar 2.6 Struktur Kimia 4-Metoksibenzoil Klorida .............................. 10

Gambar 2.7 Plat KLT ................................................................................ 12

Gambar 3.1 Bagan Kerangka Konseptual .................................................. 19

Gambar 4.1 Kerangka Prosedur Modifikasi ............................................... 23

Gambar 4.2 Skema Uji Aktivitas ............................................................... 29

Gambar 5.1 Spektrum Ultraviolet Senyawa 5-Metil Asam Salisilat dalam

Etanol .................................................................................... 34

Gambar 5.2 Spektrum Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis dalam Etanol .... 35

Gambar 5.3 Spektrum inframerah dari senyawa asam 5-metilsalisilat ........ 35

Gambar 5.4 Pola Spektra Inframerah dari Senyawa Hasil Sintesis ............. 36

Gambar 5.5 Spektra 1H-NMR Senyawa Asam 5-Metilsalisilat dalam

Pelarut DMSO-D6.................................................................. 37

Gambar 5.6 Pola Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis Asam

O-(4-Metoksibenzoil)-5-Metilsalisilat .................................... 38

Gambar 5.7 Perbandingan Jumlah Geliat Aspirin dan Senyawa Hasil

Sintesis .................................................................................. 42

Gambar 5.8 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri

Aspirin ................................................................................... 43

Gambar 5.9 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri

Senyawa Hasil Sintesis........................................................... 43

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Perhitungan Persentase Hasil Sintesis senyawa Asam

O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat ..................................... 57

Lampiran 2 Perhitungan Dosis Untuk Uji Aktivitas Senyawa Kontrol

Negatif, Pembanding dan Senyawa Hasil Sintesis .................. 58

Lampiran 3 Perhitungan % Hambatan Nyeri ............................................. 61

Lampiran 4 Perhutungan ED50 Aktivitas Senyawa Asam

O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat dan Senyawa

Pembanding Aspirin ............................................................... 63

Lampiran 5 Hasil Perhitungan ANOVA Kelompok Kontrol CMC-Na

dengan Kelompok Dosis Senyawa Pembanding

Aspirin dan Antar Kelompok Dosis Senyawa Uji Asam

O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat ..................................... 64

Lampiran 6 Tabel R .................................................................................. 67

Lampiran 7 Tabel F ................................................................................... 68

Lampiran 8 Gambar Hasil Penelitian ......................................................... 69

Lampiran 9 Daftar Riwayat Hidup ............................................................ 71

Lampiran 10 Surat Pernyataan Keaslian Penelitian...................................... 72

Lampiran 11 Surat Hasil Deteksi Plagiasi .................................................. 73

xv

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 5.1 Hasil Pemeriksaan Organoleptis ............................................. 32

Tabel 5.2 Hasil Pengamatan Titik Lebur ................................................ 33

Tabel 5.3 Nilai Rf Senyawa Hasil Sintesis dan Senyawa Asam

5-metilsalisilat ........................................................................ 33

Tabel 5.4 Hasil pembacaan spektra inframerah dari asam 5-metilsalisilat

dan asam O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat ...................... 36

Tabel 5.5 Karateristik Spektra 1H-NMR Senyawa Asam 5-metilsalisilat 38

Tabel 5.6 Karateristik Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis ............ 39

Tabel 5.7 Frekuensi Geliat ..................................................................... 39

Tabel 5.8 Frekuensi Geliat dan % Hambatan Nyeri Senyawa Asam

O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat dan Senyawa Aspirin

pada Dosis 25 mg/kgBB ......................................................... 40

Tabel 5.9 Frekuensi Geliat an % Hambatan Nyeri Senyawa Asam

O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat dan Senyawa Aspirin

pada Dosis 50 mg/kgBB ......................................................... 40

Tabel 5.10 Frekuensi Geliat dan % Hambatan Nyeri Senyawa Asam

O-(4-metoksibenzoil)-5-metilsalisilat dan Senyawa Aspirin

pada Dosis 100 mg/kgBB ....................................................... 41

Tabel 5.11 Nilai ED50 Senyawa Aspirin dan Senyawa Hasil Sintesis ...... 44

xvi

DAFTAR SINGKATAN

% = Persentase oC = Celcius 1H-NMR = Hidrogen-Nuclear Molecul Resonance

254 nm = 254 nanometer

cm = Centimeter

C = Carbon

CMC-Na = Carboxil Metil Celulose- Natrium

Dkk = Dan Kawan-Kawan

ED50 = Effective Dose 50

g = gram

H = Hidrogen

H2SO4 = Asam Sulfat

i.p = Intraperitoneal

IR = Infra Red

Kbr = Kalium Bromida

KLT = Kromatografi Lapis Tipis

mg = Milligram

mL = Mililiter

mmHg = Milimeter Hidrargyrum

MR = Molecul Refraction

NaCl = Natrium Chloride

nm = Nanometer

P.a = Pro Analysis

Phg = Pharmaceutical Grade

TEA = Trietanolamin

THF = Tetrahydrofuran

Rf = Retardation Factor

Rp = Rupiah

xvii

UMM = Universitas Muhammadiyah Malang

UV-Vis = Ultraviolet-Visibel

λ = Lambda

54

DAFTAR PUSTAKA

Bloch, D.R., 2013. Menyingkap Tabir Kimia Organik. Jakarta : Penerbit Buku

Kedokteran EGC.

Cambridgesoft, 2012. Chemdraw Aplications Version 12.0. Cambridge:

Cambridgesoft Corporation.

Chandra, C., Tjitrosasonto, H., dan Lolo, W.A., 2016. Studi Penggunaan Obat

Analgesik Pada Pasien Cedera Kepala (Concussion) di RSUP PROF. Dr.

R. D. Kandou Manado Periode Januari-Desember 2014. Pharmakon.

Jurnal Ilmiah Farmasi. Vol. 5, No. 2.

Dachriyanus, 2014. Analisis Struktur Senyawa Organik Secara

Spektrofotometri. Padang : Andalas University Press.

Deeb, O., 2012. Recent Applications of Quantitative Structure-Activity

Relationships in Drug Design. Medicinal Chemistry and Drug Design.

Croatia: InTech. Pp 55-82.

Ekowati, J., dan Diyah, N.W., 2013. Aktivitas Antinociceptv dan Uji In Silico

Terhadap Cyclooxygenase Dari Asam P-Metoksinamat dan Asam M-

Metoksinamat. Berkala Ilmiah Kimia Farmasi, Vol.2 No. 1 Juni 2013

Elena, N.A., 2016. Sintesis Senyawa Asam 2-(3’,4’-Diklorobenzoiloksi)Benzoat

dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit (Mus musculus). Surabaya :

Skripsi Program Sarjana.

Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Jilid 1. Edisi ke-3,

Jakarta: Penerbit Erlangga.

Gilman, A.G., 2012. Goodman and Gilman Dasar Farmakologi Terapi. Vol 2.

Edisi 10. Jakarta : EGC 2012.

Handayani, S., Sunarto., dan Kristianingrum, S., 2005. Kromatografi Lapis Tipis

untuk Penentuan Kadar Hesperidin dalam Kulit Buah Jeruk. Jurnal

Penelitian Saintek. Vol.10, No. 1, April 2005: 53-68, Hal 53-68.

Harvey, R.A., dan Champe, P.C., 2013. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi

4. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

55

Immelia, R., 2015. Sintesis Senyawa O-Benzoil-5-Kloro Asam Salisilat dan Uji

Aktivitas Analgesik Terhadap Mencit (Mus musculus). Malang : Skripsi

Program Sarjana.

Irawati, K., 2015. Uji Analgesik Dekokta Daun Macaranga tanarius L. Pada Mencit

Betina Galur Swiss. Yogyakarta : Skripsi Program Sarjana.

Ishak, M., Manan, S., dan Hotmaida, L., 2015. Hubungan Antara Tingkat Nyeri

Dengan Tingkat Kecemasan Pasien Post Operasi Di Ruang Filipus Dan

Elisabet Rumah Sakit Immanuel Bandung. Jurnal Ilmu Kesehatan

Volume 9, Nomor 1, Juni 2015.

Katzung, B.G., Masters, S.B., dan Trevor, A.J., 2012. Farmakologi Dasar dan

Klinik. Volume 2. Edisi 12. Jakarta : EGC

Lucia, E.M., 2008. Eksperimen Farmakologik Orientasi Preklinik Pada

Hewan. Surabaya: Pengajar Farmakologi Klinis Fakultas Farmasi

Universitas Surabaya.

Martin, A.N., 2003. Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika Edisi 5. Jakarta :

Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Mukti, A.G., 2017. Uji Efek Analgetik Perasan Temulawak (Curcuma xanthorrhiza

Roxb.) Pada Mencit Dengan Metode Geliat. Yogyakarta: Skripsi

Program Sarjana.

Nindita, L.D., dan Sanjaya, I.G.M., 2014. Modeling Hubungan Kuantitatif Struktur

Dan Aktivitas (HKSA) Pinocembrin Dan Turunannya Sebagai Anti

Kanker. UNESA Journal Of Chemistry. Vol. 3, No. 2.

Nuraeni, D., 2007. Pengaruh Pemberian Aspirin Dosis Toksik Per Oral Terhadap

Gambaran Histopatologi Gaster, Duodenum, dan Jejenum Tikus Wistar.

Semarang : Artikel Karya Tulis Ilmiah.

O’ Brien, Richard., 2009. Fats and Oils Formulating and Processing for

Applications. Taylor and Francis Group. United State : CRS Press.

Permenkes, 2010. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor

1799/MENKES/PER/XII/2010 Tentang Industri Farmasi. Jakarta.

Purwanto, B.T., 2013. Modifikasi Struktur N-Fenilurea Menjadi Senyawa Baru N-

Benzoilfenilurea dan 4-Fluorobenzoilfenilurea Serta Uji Aktivitasnya

56

Sebagai Penekan Susunan Saraf Pusat. Berkala Ilmiah Kimia Farmasi.

Vol.2 No. 1 Juni 2013.

Putri, S.K.D., 2015. Sintesis Senyawa O-4-Trifluorometilbenzoil-5-Bromo Asam

Salisilat dan Uji Aktivitas Analgesik Terhadap Mencit (Mus musculus).

Malang : Skripsi Program Sarjana.

Sari, S.M., 2006. Sintesis Asam O-(4-Metoksibenzoil) Salisilat dan Uji Aktivitas

Analgesik Pada Mencit (Mus musculus). Surabaya: Skripsi Program

Sarjana.

Setiawati, A., Suyatna, F.D., dan Gan, S., 2008. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5.

Bagian Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Hal 1.

Siswandono dan Soekardjo, B., 2008. Kimia Medisinal 1. Edisi 2. Surabaya:

Airlangga University Press.

Siswandono dan Soekardjo, B., 2008. Kimia Medisinal 2. Edisi 2. Surabaya:

Airlangga University Press.

Silverstein, R.M., Bassler, G.C., and Morril, T.C., 2005. Spectrometric

Identification of Organic Compounds, Seventh Edition. New York :

John Willey and Sons, hal 898-809.

Srivastava, M., 2011. High-Performance Thin-Layer Chromatography

(HPTLC). London: Springer Heidelberg Dordrecht.

Tjay, T.H., dan Rahardja, K., 2007. Obat-obat Penting. Edisi 6. Jakarta: Elex

Media Komputindo.

Tuhu, P.F.S., 2008. Efek Analgesika Ekstrak Etanol Daun Kayu Putih (Melaleuca

leucadendron L) Pada Mencit Jantan. Surakarta: Skripsi Program

Sarjana.

Wilmana, F., dan Gan, S., 2008. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Bagian

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Hal 234.

Wulandari, L., 2011. Kromatografi Lapis Tipis. Jember: Taman Kampus

Presindo.