Annisa Aprilia Athira1102014029

1

LI 1. Memahami&Menjelaskan Hemoglobin1.1 Struktur1.2 Rantai1.3 Sintesis1.4 Katabolisme

LI 2. Memahami&Menjelaskan Thalasemia2.1 Definisi2.2 Etiologi2.3 Epidemiologi2.4 Klasifikasi2.5 Patofisiologi2.6 Manifestasi Klinis2.7 Diagnosis & Diagnosis Banding2.8 Penatalaksanaan2.9 Pencegahan2.10 Komplikasi2.11 Prognosis

LI 1. Memahami&Menjelaskan Hb

1.1 StrukturMolekul hemoglobin terdiri dari globin (polipeptida), apoprotein, dan empat gugus non protein-heme, suatu

molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan thalasemia.

Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. (Murray, 2009)

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg

Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin tergantung pada tahap perkembangan individu.1. Hb Embrionik.Sintesa Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari, berlanjut dalam hati pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum tulang pada kehamilan 4-5 bulan. 2. Hb Fetal

Hemoglobin janin (Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin utama dalam aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari kehamilan 8-35 minggu sampaipertukaran dari HbF ke Hb dewasa.

3. Hb Dewasa Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aãglobin dan 2 rantai ßãglobin, danmenyebabkan 96%-98% Hb dewasa. Hb A2 (a¨2d‘2) terdiri dari 2 rantai a¨globin dan 2 rantai dqglobin, dan menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang kecil (0,5-1%) juga masih dijumpai pada orang dewasa. lain yang merupakan pengganti e globin.

1.2 RantaiSuatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme,

rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau mirip-α) dan dua rantai globin non-α.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ (rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai γ membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1 (ζ2ε2).Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai ε (α2ε2).Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari α2β2.Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

1.3 Sintesis

Sintesis hemoglobin membutuhkan produksi dari heme dan globin yang terkoordinasi. Heme adalah kelompok prostetik yang menjembatani pengikatan oksigen melalui hemoglobin. Globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul heme

Sintesis Heme

Gambar 1 Sintesis heme

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html

Sintesis heme adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak langkah-langkah enzimatik. Proses ini dimulai di mitokondria dengan kondensasi dari suksinil-CoA dan glisin membentuk 5-aminolevulinic acid. Serangkaian langkah-langkah di dalam sitoplasma menghasilkan coproporphrynohen III yang akan masuk kembali ke dalam mitokondria. Langkah-langkah enzimatik akhir menghasilkan heme.

Sintesis globin

Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai α dan non α yang terdiri dari β, γ, δ, ε, ζ. Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), dan Hb Portland (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

Sintesa globin Chromosome 11 (b- cluster) :

Urutannya e-Gg-Ag- yb-d-b Chromosome 16 (a-cluster):

Urutannya x2-yx1-ya2-ya1-a2-a1-q

50

30

10

6 18 30 6 18 30 42prenata l age (wks)

% of to ta lg lobinsynthesis

birth

postnata l age (w ks)

Annisa Aprilia Athira1102014029

3

Perkembangan sintesa globin

Tabel 1 Hemoglobin manusia

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html

Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), Hb Portland 1 ( ζ2 ε2 ), dan Hb Portland 2 (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

1.4. KatabolismeDestruksi eritrosit dapat melalui 2 cara yaitu :

Hemolisis Ekstravaskular Hemolisis Intravaskular

Hemolisis Ekstravaskular

http://higheredbcs.wiley.com/legacy/college/tortora/0470565101/hearthis_ill/pap13e_ch19_illustr_audio _mp3_am/simulations/hear/rbc_formation.html

Hemolisis Intravaskular

http://eclinpath.com/wp-content/uploads/intravascular-hemolysis-new.jpg?02c884

Waktu sel darah merah menua, sel ini menjadi kaku dan rapuh, akhirnya pecah (120 hari). Hemoglobin difagositosis terutama di limpa, hati dan sumsum tulang. Kemudian direduksi menjadi globin dan hem, globin masuk kembali ke dalam sumber asam amino. Besi dibebaskan dari hem dan sebagian besar diangkut oleh protein plasma transferin ke sumsum tulang untuk pembentukan sel darah merah baru. Sisa besi disimpan dalam hati dan jaringan tubuh lainnya dalam bentuk feritin dan hemosiderin yang akan digunakan kembali. Sisa hem direduksi menjadi karbon monoksida (CO) dan biliverdin. CO diangkut dalam bentuk karboksi hemoglobin dan dikeluarkan melalui paru-paru. Biliverdin direduksi menjadi bilirubin bebas, yang secara perlahan-lahan dikeluarkan ke dalam plasma,dimana bilirubin bergabung dengan albumin plasma kemudian diangkut ke dalam sel-sel hati untuk diekskresi ke dalam kanalikuli empedu.

LI 2. Memahami&Menjelaskan Thalasemia

2.1 Definisi

Annisa Aprilia Athira1102014029

5

Suatu kelainan genetic yang sangat beraneka ragam yang di tandai oleh penurunan sintess rantai α atau β dari globin. Secara bahasa: thalassa adalah laut, emia adalah darah, dikarenakan thalassemia merupakan penyakit dengan epidemiologi di daerah Mediteranea.

Thalassemia adalah penyakit genresesif autosom yang dapat diturunkan. Pada defek genetis thalassemia terjadi mutasi atau delesi pada kromosom, yang menyebabkan penurunan atau tidak terjadinya sintesis salah satu rantai globin yang menjadi bahan pembentuk hemoglobin, dan mengakibatkan pembentukan formasi abnormal dari molekul hemoglobin.

Thalassemia mempengaruhi salah satu atau kombinasi dari 2 rantai α, β, γ, dan δ, tetapi tidak dapat mempengaruhi rantai α dan β bersamaan. Hilangnya rantai α menyebabkan thalassemia-α, hilangnya rantai β menyebabkan thalassemia-β, dan hilangnya rantai δ menyebabkan thalassemia-δ. Hilangnya rantai asam amino dapat tunggal(minor atau heterozigot) ataupun ganda(mayor atau homozigot). Minor adalah orang orang yang sehat, namun memiliki potensi sebagai carrier. Mayor adalah orang yang memiliki penyakit thalassemia yang diturunkan dan bersifat serius, penderitanya tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup untuk darah sehingga oksigen yang disalurkan dalam tubuh tidak cukup dan dapat menyebabkan asfiksi jaringan, edema, gagal jantung kongestif, hingga kematian jaringan.

2.2. EtiologiThalassemia adalah hemoglobinopati yang disebabkan mutasi di gen globin. Dua gen mengkode

pembentukan globin-α dimana keduanya terletak di kromosom 16. Dengan demikian, sel diploid normal punya 4 salinan globin α, hanya 1 gen yang mengkode gen globin β.

Mutasi yang menyebabkannya telah diteliti. Mutasi gen globin-β terjadi dalam regio promotor dan tempat cap, dalam ekson-intron, dan di taut penyambungan yang terdapat di batas ekson-intron. Mutasi juga ditemukan di tempat poloadenilasi dan delesi besar pernah dijumpai di region 5’ dan 3’ pada gen.

Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.

Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara

anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita

Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

2.3 Epidemiologi

Kelainan hemoglobin pada awalnya endemik di 60% dari 229 negara, berpotensi mempengaruhi 75% kelahiran. Namun sekarang cukup umum di 71% dari negara-negara di antara 89% kelahiran. Tabel di bawah menunjukan perkiraan prevalensi konservatif oleh WHO regional. Setidaknya 5,2% dari populasi dunia (dan lebih dari 7% wanita hamil) membawa varian yang signifikan. S Hemoglobin membawa 40% carir namun lebih dari 80% kelainan dikarenakan prevalensi pembawa local sangat tinggi. Sekitar 85% dari gangguan sel sabil (sickle-cell disorders), dan lebih dari 70% seluruh kelahiran terjadi di afrika. Selain itu, setidaknya 20% dari populasi dunia membawa Thalassemia α +.

Diantara 1.1% pasangan suami istri mempunya resiko memiliki anak dengan kelainan hemoglobin dan 2.7 per 1000 konsepsi terganggu. Pencegahan hanya memberikan pengaruh yang kecil, pengaruh prevalensi kelahiran dikalkulasikan antara 2.55 per 1000. Sebagian besar anak anak yang lahir dinegara berpenghasilan tinggi dapat bertahan dengan kelainan kronik, sementara di Negara Negara yang berpengasilan rendah meninggal sebelum usia 5 tahun. Kelainan hemoglobin memberikan kontribusi setara dengan 3.4% kematian padan anak usia di bawah 5 tahun di seluruh dunia.

Indikator 1. Setiap tahun terdapat lebih dari 332.000 kelahiran atau konsepsi terpengaruh. Antara 275.000 memiliki kelainan sickle-cell disorder, dan membutuhkan diagnosis dini. Antara 56.000 memiliki mayor thalasemia, termaksud 30.000 yang membutujan tranfusi regular untuk bertahan dan 55.000 meninggal saat lahir karena α thalasemia mayor.

Indikator 2. Sebagian besar kelahiran, 75% terdapat pada Negara endemik kelainan hemoglobin dan 13% terjadi karena mereka bermigrasi. Jadi pada prinsip nya, 88% dari 128 juta wanita yang melahirkan sebaiknya di screening.

Indikator 3. Lebih dari 9 juta carir hamil setiap tahun. Resiko bahwa pasangan mereka juga karir sekitar 0.1-40% (rata rata 14%). Pada prinsipnya, semua membutuhkan informasi dan melakukan screening pasangan.

Indikator 4. Lebih dari 948.000 pasangan baru carir, dan lebih dari 1.7 juta kehamilan karena pasangan karir. Antara 75% memiliki resiko. Pada prinsipnya, semua membutuhkan penilaian handal dan

konseling genetic. Indikator 5. Terdapat 1.33 juta kehamila beresiko. Pada prinsipnya, semua membutuhkan diagnosis

saat lahir.

2.4 Klasifikasi

Berdasarkan rantai asam amino yang gagal terbentuk, thalassemia dibagi menjadi thalassemia alpha dan thalassemia β.

Thalassemia-αAnemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-α menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada individu normal, dan empat bentuk thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen iniThalassemia-α

Genotip Jumlah gen α Presentasi Klinis Hemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir > 6 bulanαα/αα 4 Normal N N

-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N

Annisa Aprilia Athira1102014029

7

--/αα atau–α/-α

2 Trait thal-α 2-10% Hb Barts N

--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart Hb H

--/-- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart -

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

Silent carrier thalassemia-αo Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan secara kebetulan diantara

populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak pada kromosom 16.

o Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang, menyisakan hanya 3 dari 4 gen

tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam beberapa pemeriksaan.

o Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb, sehingga harus

dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga ( misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalasemia.

Trait thalassemia-αo Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang rendah. Kondisi ini

disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu kromosom 16 atau satu gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.

o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat ditemukan pada elektroforesis Hb.

Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal. Penyakit Hb H

o Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan thalassemia-α intermedia, dengan

anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

Thalassemia-α mayoro Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-α, disertai dengan tidak

ada sintesis rantai αsama sekali. o Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka tidak satupun dari Hb ini

terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada bayi yang menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2), yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen.

o Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam

waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi.

Thalassemia βSama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-β; antara lain : Silent carrier thalassemia-β

o Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang rendah. Mutasi yang terjadi

sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalassemia-β+.o Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi pada individu

heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-β°, menghasilkan sindrom thalassemia intermedia.

Trait thalassemia-βo Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis Hb abnormal dimana

didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F, atau keduanyao Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi besi dan

mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalassemia-β mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil kasus,

yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalassemia tipe δβ.

Thalassemia-β yang terkait dengan variasi struktural rantai βo Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media hingga seberat thalassemia-β mayor

o Ekspresi gen homozigot thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia Cooley yang tidak terlalu

berat (thalassemia intermedia). Deformitas skelet dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.

o Kebanyakan bentuk thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan. Kadar Hb khas sekitar 2-3

gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.o Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan seringkali bintik-bintik

basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalassemia.

o MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan pada ketahanan hidup

eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

Thalassemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor)o bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua kehidupan. Transfusi

darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal

jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan.

o Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi pada waktu anemia

berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.

o Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan. Limpa dan hati

membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa

mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

o Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan

endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal.

o Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β° homozigot yang tidak ditransfusi adalah

ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai α, juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.

Deformitas tulang pada thalasemia beta mayor (Facies Cooley)

http://www.primehealthchannel.com/wp-content/uploads/2013/05/Thalassemia-Image.jpg

Penamaan Klinis Nomenklatur

Genotip Penyakit Genetika Molekuler

1. β-thalassemiaThalassemia mayor

- Homozigot β0-thalassemia (β0/β0)

- Homozigot β+-thalassemia (β+/β+)

Berat, membutuhkan transfusi darah secara teratur

Jarang delesi gen pada (β0/β0)

2. Thalassemia intermedia

β0/β

β+/β+

Berat, tetapi tidak perlu transfusi darah teratur

Defek pada transkripsi, pemrosesan, atau translasi mRNA β-globin

3. Thalassemia minor

β0/β

β+/β

Asimtomatik, dengan anemia ringan atau tanpa anemia; tampak kelainan eritrosit

Annisa Aprilia Athira1102014029

9

2.5 Patofisiologi

Thalasemia β

Delesi gen b

Ggn pembentukan satu atau lebih rantai globin

(rantai b)

Presipitasi dari rantai pasangannya

(rantaib kurang terjadi

presipitasi rantai a kelebihan

rantai a)

Pengendapan dari rantai pasangan di membran sel RBC dan prekursornya

RBC menjadi “non self” (RBC mudah rusak dan kelenturan ↓ akibat pelepasan heme dari denaturasi Hb dan penumpukan Fe pada RBC mengakibatkan oksidasi membran sel, & eritrosit peka thdp fagositosis RES)

Mudah dihancurkan oleh RES usia RBC >> pendek

Hemolisis Anemia Nafsu makan ↓ ,Pucat, lemah, lesu,

Anemia hemolitik kronis

Nb: Sebagian kecil prekursor RBC tetap memiliki kemampuan membuat rantai γ membentuk HbF ekstrauterin kelebihan rantai α lebih kecil HbF memiliki afinitas O2 tinggi hipoksia berat

↓

Kompensasi: Peningkatan aktivitas sistem ekstramedular dan produksi eritropoetin

Perluasan/hiperplasia sumsum tulang deformitas tlg kepala epicantus, zigoma, maksila menonjol facies Cooley/muka mongoloid, gambaran hair on end pada tlg kepala

Penipisan & peningkatan trabekulasi tulang2 panjang Hepatosplenomegali destruksi sel darah Absorpsi Fe dari usus meningkat, kemampuan eksresi Fe tubuh terbatas (+ 5%). Kalau

diberikan transfusi berulang fraksi Fe tidak terikat transferin karena transferin sudah tersaturasi penuh hemosiderosis terbentuk hidroksil radikal bebas gangguan fungsi organ (misalnya miosit, hepatosit, kel.endokrin) kegagalan organ

Hipermetabolik demam dan gagal tumbuh

Thalasemia α

Pada homozigot tidak ada rantai α (--/--)

↓

Pembentukan Heme ↓ Mikrositik, Hipokrom

Bilirubin indirek Ikterik,

Mudah infeksi, Hepatosplenomegali

Terbentuk Hb Bart’s tinggi

↓

Hb cukup tetapi tidak bisa melepas O2 pada tekanan fisiologis

↓

Sangat hipoksik

Pada heterozigot (--/-α)

↓

Terbentuk HbH

↓

Anemia hemolitik

↓

Adaptasi sering tidak baik karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa O2

Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu (α,β,γ,δ) akan menghentikan sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi rantai globin lain yang normal.

Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara satu sama lain dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. Karena alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai hemoglobinopati karena pada tipe-tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai globin normal secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya produksi dari rantai globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete absence). Sebagai contoh, apabila rantai β hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya dinamakan sebagai thalassemia-β+, sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa pada tipe tersebut rantai β tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan produksi rantai globin mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah (hipokromatik).Defisiensi Hb menyebabkan sel darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah ke gambaran klasik thalassemia yaitu anemia hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir pada semua bentuk anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan

produksi dari salah satu atau kedua komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini tidak terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah merah berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2 (δ2/α2) biasanya meningkat.Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai δ oleh rantai α bebas yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai β adekuat untuk dijadikan pasangan. Gen δ, tidak seperti gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam kemampuannya untuk memproduksi rantai δ yang stabil; dengan berpasangan dengan rantai α, rantai δ memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total Hb). Sebagian dari rantai α yang berlebihan digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai α) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel, mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari rantai α pada thalassemia-β lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai β pada thalassemia-α).

Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β mayor atau anemia Cooley, berlaku patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan rantai α bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai βakan menyebabkan terjadinya pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai globin.Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-β, rantai α yang berlebihan, tidak mampu membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan, dengan berbagai cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma thalassemia-β; situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-α.

Rantai globin yang berlebihan pada thalassemia-α adalah rantai γ pada tahun-tahun pertama kehidupan, dan rantai β pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif bersifat larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil, mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb Bart (γ4) dan Hb H (β4).Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini.Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut ( insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan terjadinya destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion bodies (rantai yang berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun eritropoesis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-β.

Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai γ, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai α yang berlebihan untuk membentuk Hb F, adalah suatu hal yang menguntungkan.Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa oksigen.

Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap anemia berat, menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan thalassemia-β. Peningkatan level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan terjadinya hipoksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi produksi dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid yang inefektif akan menyebabkan ekspansi tulang berat dan deformitas. Baik penyerapan besi dan laju metabolisme akan meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah besar akan diproses di limpa, yang bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon dari anemia yang tidak diterapi, akan menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme.

Annisa Aprilia Athira1102014029

11

Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara teratur, maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis inefektif dapat dicegah atau dikembalikan seperti semula. Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya akan lebih merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya, karena penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis inefektif dan jumlah besi pada penderita yang bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan peningkatan absorpsi besi karena adanya downregulation dari gen HAMP, yang memproduksi hormon hepar yang dinamakan hepcidin, regulator utama pada absorpsi besi di usus dan resirkulasi besi oleh makrofag. Hal ini terjadi pada penderita dengan thalassemia intermedia.

Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki, dan terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan berkurang dan makrofag akan mempertahankan kadar besi.

Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis), absorpsi besi menurun akibat meningkatnya jumlah hepsidin.Namun, hal ini tidak terjadi pada penderita thalassemia-β berat karena diduga faktor plasma menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah terjadinya produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus berlangsung meskipun penderita dalam keadaan iron overload.

Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama ferroportin, yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma dan menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah penyimpanan besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita dengan thalassemia-β yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai contoh, penderita thalassemia-β intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang mendapatkan transfusi darah secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi yang sama.

Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan protein pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia berat, transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup berbahaya karena memiliki material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati, mengakibatkan terjadinya kerusakan pada organ-organ tersebut (organ damage). Stadium Thalassemia

Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu : Stadium I

o Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red Cells (PRC). Penderita

biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya ditemukan sedikit penebalan pada dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal.

Stadium IIo Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu.

Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24 jam

Stadium IIIo Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada

EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular.

2.6 Manifestasi Klinis

Semua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya bervariasi.  Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan, khusunya anemia hemolitik. Pada bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia β mayor, bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka terbuka di kulit (ulkus/ borok), batu empedu, serta pembesaran hati dan limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala dan wajah. Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan mudah patah. Anak-anak yang menderita thalassemia akan tumbuh lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih lambat dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena penyerapan zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi, maka kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung. (Tamam, 2009)

1. Thalassemia-β

Thalassemia β dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni :

- Thalassemia β minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik mikrositik hipokrom.

- Thalassemia β mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung pada transfusi darah.

- Thalassemia β intermedia : gejala diantara thalassemia mayor dan minor.

a. Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)

Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 – 6 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi.

- Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi.

- Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang mendapat transfusi darah. Deformitas tulang, disamping mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk. Facies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.

- Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.

b. Thalasemia intermedia

Keadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada Thalasemia mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 – 10,0 g/dl). Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.

c. Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)

Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.

2. Thalassemia-α

a. Hydrops Fetalis dengan Hb Bart’s

Hydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegali, asites, serta kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu.

b. Hb H disease

Gejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%, splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen-α pada kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-α. Krisis hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.

c. Thalassemia α Trait/ Minor

Anemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.

d. Sindrom Silent Carrier Thalassemia

Normal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/ gen.

(Atmakusuma, 2009)

2.7. Diagnosis dan Diagnosis Banding

Diagnosis :

a. Anamnesis Ditanyakan keluhan utama dan riwayat perkembangan penyakit pasien. Ditanyakan riwayat keluarga dan keturunan. Ditanyakan tentang masalah kesehatan lain yang dialami. Ditanyakan tentang test darah yang pernah diambil sebelumnya. Ditanyakan apakah nafsu makan berkurang

b. Pemeriksaan fisik Pada pemeriksaan fisik pasien tampak pucat, lemas dan lemah. Pemeriksaan tanda vital heart rate Pada palpasi biasanya ditemu kan hepatosplenomegali pada pasien

c. Pemeriksaan LaboratoriumHasil tes mengungkapkan informasi penting, seperti jenis thalassemia. Pengujian yang membantu menentukan diagnosis Thalassemia meliputi:

1. Hitung Darah Lengkap (CBC) dan SHDTSel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah Anda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes darah yang mengukur jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes).Sebuah tes darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin (elektroforesis hemoglobin). Hitung darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil menentukan apakah mereka telah thalassemia.Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's.Kadar Hb adalah 7 ± 10 g/ dL.Pada sediaan hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis, dan poikilositosis (target cell).

2. Elektroforesis HemoglobinElektroforesis hemoglobin adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul hemoglobin membentuk persentase hemoglobin total seperti berikut :

HbA : 95% sampai 98% HbA2 : 2% hingga 3%HbF : 0,8% sampai 2%HbS : 0%HbC : 0%

Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat.

Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb total)Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya.

3. Mean Corpuscular Values ( MCV)Pemeriksaan mean corpuscular values terdiri dari 3 jenis permeriksaan, yaitu Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini diperlukan data mengenai kadar Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan hitung eritrosit (juta/uL).

4. Pemeriksaan RontgenFoto Ro tulang kepala, gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.

Annisa Aprilia Athira1102014029

13

(Gambaran hair on end)http://www.gentili.net/signs/images/400/skullss.jpg

Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas.

5. Darah tepii. Hb rendah (dapat sampai 2-3%)ii. Gambaran morfologi eritrosit : mikroskopik hipokromatik, sel target, anisositosis berat dengan

makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi, basofilik stippling, benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas

iii. Retikulosit meningkativ. Complete Blood Count (CBC) : mengukur jumlah Hb dan jenis sel darah lain (eritrosit, leukosit, trombosit).

Penderita thalassemia mempunyai lebih sedikit eritrosit sehat dan Hb dari normal (menunjukkan anemia). Penderita thalassemia alfa atau beta minor sapat mempunyai eritrosit dengan lebih kecil dari normal

v. Badan inklusi Hb H : Untuk mendeteksi kemungkinan pembawa sifat thalassemia atau Hb H disease

vi. Ferritin : Untuk mengetahui apakah anemia disebabkan oleh defisiensi / kekurangan zat besi, penyakit kronik

atau thalassemia

vii. Test Hb : penderita mengukur tipe Hb dalam sampel darah. Penderita thalassemia mempunyai masalah pada

rantai protein globin alfa atau beta pada Hb

health.allrefer.com home.kku.ac.th

6. Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis)i. Hyperplasia system eritropoiesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofilii. Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat

7. Pemeriksaan khusus i. Hb F meningkat :20-90% Hb totalii. Elektroforesis Hb : Hemoglobinopaati lain dan mengukur kadar Hb Fiii. Pemeriksaan pedigree : kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan karier dengan Hb A 2 meningkat

(>3,5% dari Hb total)

Diagnosis Banding :

Kriteria Anemia Defisiensi Besi

Anemia Penyakit Kronik

Trait Thalassemia Anemia Sideroblastik

MCV Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N

MCH Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N

Serum Iron (SI) Menurun Menurun Normal Normal

TIBC Meningkat Menurun Normal/Naik Normal/Naik

Saturasi Menurun Menurun/N meningkat Meningkat

Transferrin <15% 10-20% >20% >20%

Besi Sumsum Tulang

Negatif Positif Positif Kuat Positif frngan ring sideroblast

Protoporfirin Eritrosit

Meningkat Meningkat Normal Normal

Ferritin Menurun Normal Meningkat Meningkat

Serum <20 µg/dl 20-200 µg/dl >50 µg/dl >50 µg/dl

Elektroforesis Hb N N Hb A2 meningkat N

2.8. Penatalaksanaan

1. Medikamentosa1. Pemberian iron chelating agent (desferoxamine): diberikan setelah kadar feritin serum sudah mencapai

1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar 10-20 kali transfusi darah. Desferoxamine, dosis 25-50 mg/kg berat badan/hari subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam dengan minimal selama 5 hari berturut setiap selesai transfusi darah.

2. Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama dagangnya Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi masalah kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini tersedia di pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit (subkutan) dan obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat yang disebut “syringe driver.” Pemakaian alat ini diperlukan karena kerja obat ini hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan selama kurang lebih 10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan lima hari dalam seminggu seumur hidup.

3. Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan efek kelasi besi.4. Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat.5. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel darah merah

2. BedahSplenektomi, dengan indikasi:

1. Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur

2. Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi darah atau kebutuhan suspensi eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg berat badan dalam satu tahun. Imunisasi pada penderita ini dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.

3. Transplantasi sumsum tulang telah memberi harapan baru bagi penderita thalasemia dengan lebih dari seribu penderita thalasemia mayor berhasil tersembuhkan dengan tanpa ditemukannya akumulasi besi dan hepatosplenomegali. . Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya serta donor harus dalam keadaan sehat.

Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien dengan thalassemia.Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu, fungsi penyimpanan).Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan melakukan splenektomi..Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut.Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat membahayakan.

Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi hiperaktif, menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.

Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL / kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%.

Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur sekarang dilakukan dengan laparoskopi.Biasanya, prosedur ditunda bila memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah Aspirin® setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari 600.000 / μL pasca splenektomi.

Keberhasilannya lebih berarti pada anak usia dibawah 15 tahun. Seluruh anak anak yang memiliki HLA-spesifik dan cocok dengan saudara kandungnya di anjurkan untuk melakukan transplantasi ini

3. Suportif Transfusi darah

Transfusi yang dilakukan adalah transfusi sel darah merah. Terapi ini merupakan terapi utama bagi orang-orang yang menderita thalassemia sedang atau berat. Ttransfusi darah harus dilakukan secara teratur karena dalam waktu 120 hari sel darah merah akan mati dan untu mempertahankan kadar Hb selalu sama atau 12 g/dl. Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfusi darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan, untuk beta thalassemia mayor (Cooley’s Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali). Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.

Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250 mg zat besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya 1 – 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit dan

Annisa Aprilia Athira1102014029

15

lain-lain. Penumpukan zat besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati.

Penderita thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi. Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO). Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan Trimetoprim-Sulfametoksazol.

Terapi Khelasi (Pengikat Besi)Hemoglobin dalam sel darah merah adalah zat besi yang kaya protein. Apabila melakukan transfusi darah secara teratur dapat mengakibatkan penumpukan zat besi dalamdarah. Kondisi ini dapat merusak hati, jantung, dan organ-organ lainnya. Untuk mencegah kerusakan ini, terapi khelasi besi diperlukan untuk membuang kelebihan zat besi daritubuh. Terdapat dua obat-obatan yang digunakan dalam terapi khelasi besi, yaitu:

a) Deferoxamine Deferoxamine adalah obat cair yang diberikan melalui bawah kulit secara perlahan-lahan dan biasanya dengan bantuan pompa kecil yang digunakan dalam kurun waktusemalam. Terapi ini memakan waktu lama dan sedikit memberikan rasa sakit. Efek samping dari pengobatan ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan dan pendengaran.

b) DeferasiroxDeferasirox adalah pil yang dikonsumsi sekali sehari. Efek sampingnya adalah sakitkepala, mual, muntah, diare, sakit sendi, dan kelelahan (kelelahan). 

Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini diketahui.Prognosis

yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan.Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%.Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan.Waktu yang optimal untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca transplantasi , termasuk fertilitas, tidak diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya transplantasi.Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.

Pendonoran darah tali pusat (Cord Blood )Cord blood adalah darah yang ada di dalam tali pusat dan plasenta.Seperti tulang sumsum, itu adalah sumber kaya sel induk, bangunan blok dari sistemkekebalan tubuh manusia. Dibandingkan dengan pendonoran sumsum tulang, darahtali pusat non-invasif, tidak nyeri, lebih murah dan relatif sederhana.

HLA (HumanLeukocyte Antigens)Human Leukocyte Antigens(HLA) adalah protein yang terdapat pada sel di permukaan tubuh. Sistem kekebalan tubuh kita mengenali sel kita sendiri sebagai 'diri,'dan sel asing' sebagai lawan didasarkan pada protein HLA ditampilkan pada permukaan sel kita. Pada transplantasi sumsum tulang, HLA ini dapat mencegahterjadinya penolakan dari tubuh sertaGraft versus Host Disease(GVHD). HLA yangterbaik untuk mencegah penolakan adalah melakukan donor secara genetik  berhubungan dengan resipen (penerima).

2.9. Pencegahan

Pecegahan thalassemia dilakukan dengan:A. Penapisan pembawa sifat thalassemia dan diagnosis prenatalB. Penapisan pembawa thalassemia beta lebih berguna jika dikerjakan dengan indeks SDM, MCV dan MCH

turun dinilai konsentrasi HbA2nya. Masalah timbul pada penapisan individu dengan pembawa sifat thalassemia alfa bersamaan dengan thalassemia alfa

C. Di Indondesia, pencegahan Thalassemia beta mayor dikaji oleh Departemen Kesehatan melalui program “Health Technology Assesesment” beberapa butir rekomendasi, sebagai hasil kajian diusulkan dalam prevalensi thalassemia (termasuk uji saring, teknik, strategi pelaksanaan dan aspek medikolegal, psikososial dan agama).

Pencegahan thalassemia terutama ditujukan untuk menurunkan jumlah bayi lahir dengan thalassemia mayor. Ada 2 pendekatan target dalam pencegahan thalassemia yaitu secara retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif dilakukan dengan cara melakukan penelusuran terhadap anggota keluarga dengan riwayat keluarga menderita thalassemia mayor. Sementara pendekatan prospektif dilakukan dengan melakukan skrining untuk mengidentifikasi karier thalassemia pada populasi tertentu.Secara garis besar bentuk pencegahan thalassemia dapat berupa edukasi tentang penyakit thalassemia pada masyarakat, skrining (carrier testing), konseling genetika pranikah, dan diagnosis pranatal.

a. Edukasi Edukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang sangat penting dalam

program pencegahan.Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di masyarakat.Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. Media massa harus dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan cara pencegahannya. Program pencegahan thalassemia harus melibatkan banyak pihak terkait. Sekitar 10% dari total anggaran program harus dialokasikan untuk penyediaan materi edukasi dan pelatihan tenaga kesehatan.

b. Skrining Karier Skrining massal dan konseling genetika telah berhasil di Italia, Yunani dan tempat yang memiliki

fekuensi gen thalassemia tinggi.Skrining pada populasi (skrining prospektif) dikombinasikan dengan diagnostik pranatal telah menurunkan insidens thalassemia secara dramatis.Skrining thalassemia ditujukan untuk menjaring individu karier thalassemia pada suatu populasi, idealnya dilakukan sebelum memiliki anak.Skrining ini bertujuan untuk mengidentifikasi individu dan pasangan karier, dan menginformasikan kemungkinan mendapat anak dengan thalassemia dan pilihan yang dapat dilakukan untuk menghindarinya. Target utama skrining adalah penemuan β- dan αo thalassemia, serta Hb S, C, D, E. Skrining dapat dilakukan di sekolah, klinik dokter keluarga, klinik keluarga berencana, klinik antenatal, saat pranikah, atau pada saat bayi baru lahir. Pada daerah dengan risiko tinggi dapat dilakukan program skrining khusus pranikah atau sebelum memiliki anak.Pendekatan genetik klasik dalam mendeteksi karier berdasarkan penelusuran silsilah keluarga dianggap kurang efektif dibanding dengan skrining populasi. Bila ada individu yang teridentifikasi sebagai karier, maka skrining pada anggota keluarga yang lain dapat dilakukan. Skrining silsilah genetik khususnya efektif pada daerah yang sering terjadi perkawinan antar kerabat dekat.Metode pemeriksaan thalassemia yang definitif dan akurat meliputi pemeriksaan kualitatif HbA2, HbF, rasio sintesis rantai globin dan analisis DNA untuk mengetahui mutasi spesifik.Namun, semua pemeriksaan ini

mahal.Pasien thalassemia selalu mengalami anemia hipokrom (MCH < 26 pg) dan mikrositik (MCV < 75 fl), karenanya kedua kelainan ini tepat digunakan untuk pemeriksaan awal karier thalassemia. Kemungkinan anemia mikrositik akibat defisiensi besi harus disingkirkan melalui pemeriksaan porfirin bebas eritrosit, feritin serum atau kadar besi serum, dengan total iron-binding capacity.

c. Konseling genetika Informasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining karier dilakukan.Tenaga kesehatan

tidak boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus mampu menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi karier dan implikasinya.Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil, prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini sangat penting karena memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal.Pilihan yang tersedia tidak mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang berbeda-beda.Tanggung jawab utama seorang konselor adalah memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka jalani sesuai kondisi masing-masing.

d. Diagnosis Pranatal Diagnosis pranatal meliputi skrining karier thalassemia saat kunjungan pranatal pada wanita hamil, yang

dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila wanita hamil tersebut teridentifikasi karier.Bila keduanya adalah karier, maka ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot.Saat ini, program ini hanya ditujukan pada thalassemia β+ dan βO yang tergantung transfusi dan sindroma Hb Bart’s hydrops.

Diagnosis pranatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan.Metode yang digunakan adalah identifkasi gen abnormal pada analisis DNA janin. Pengambilan sampel janin dilakukan melalui amniosentesis atau biopsi vili korialis (VCS/ villi chorealis sampling).

Biopsi vili korialis lebih disukai, karena bila dilakukan oleh tenaga ahli, pengambilan sampel dapat dilakukan pada usia kehamilan yang lebih dini, yaitu pada usia gestasi 9 minggu. Namun WHO menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi 10- 12 minggu, karena pada usia kurang dari 10 minggu ditemukan risiko malformasi janin. Seluruh prosedur pengambilan sampel janin harus dilakukan oleh ahli fetomaternal dengan panduan USG kualitas tinggi.Risiko terjadinya abortus pada biopsi villi korialis sekitar 1-2% bila dilakukan oleh tenaga ahli. Sedangkan tindakan amniosentesis, yaitu mengambil cairan amnion, umumnya efektif dilakukan pada usia kehamilan > 14 minggu. Hal ini dikarenakan untuk menjaring sel-sel janin yang baru lepas dalam jumlah cukup ke dalam cairan amnion. Teknik ini relatif lebih mudah, namun mempunyai kelemahan pada usia kehamilan yang lebih besar.

Teknik lain yang juga sudah dikembangkan adalah isolasi darah janin (fetal nucleated red blood cell) sebagai sumber DNA janin dari darah perifer ibu. DNA janin dianalisis dengan metode polymerase chain reaction (PCR). Untuk mutasi thalassemia, analisis dilakukan dengan Southern blot analysis, pemetaan gen (gene mapping), dan restriction fragmen length polymorphism (RFLP) analysis.Seiring dengan munculnya trauma akibat terminasi kehamilan pada ibu hamil dengan janin yang dicurigai mengidap thalassemia mayor, saat ini sedang dikembangkan diagnosis pranatal untuk thalassemia β sebelum terjadinya implantasi janin dengan polar body analysis.

Metode pengakhiran kehamilan yang digunakan tergantung dari usia gestasi. Pada umumnya dibedakan menjadi 2 metode: operatif dan medisinalis. Dengan standar prosedur yang sesuai, kedua metode ini, baik operatif maupun medisinalis, mempunyai efektivitas yang baik dalam pengakhiran kehamilan. Namun demikian beberapa

praktisi kebidanan seringkali mendasarkan pilihan metode pada usia kehamilan. Pada usia gestasi kurang dari 13 minggu, metode standar pengakhiran kehamilan adalah ―suction method ―. Setelah 14 minggu, aborsi dilakukan dengan induksi prostaglandin.15 Metode aborsi lainnya yang bisa dilakukan adalah kombinasi antara medisinalis dan cara operatif.

Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah:

(1) Bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2) Bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat

mahal dan sering diakhiri kematian; (3) Kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.

Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat :

(1) Ada saudara sedarah yang menderita thalassemia, (2) Kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah

seperti zat besi, (3) Ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.

2.10. Komplikasi

Jantung dan Penyakit HatiTransfusi darah secara teratur merupakan perawatan standar untuk thalassemia.Akibatnya, zat besi dapat

tertimbun dalam darah.Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati.Penyakit jantung yang disebabkan oleh kelebihan zat besi adalah penyebab utama kematian pada orang yang memiliki thalassemia.Penyakit jantung termasuk juga gagal jantung, aritmia (detak jantung tidak teratur), dan serangan jantung.

Infeksi Di antara orang yang memiliki thalassemia, infeksi adalah penyebab utama penyakit dan penyebab

paling umum kedua kematian.Orang yang telah dibuang limpa mereka berada pada risiko infeksi lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ untuk melawan infeksi ini.

OsteoporosisBanyak orang yang memiliki thalassemia memiliki masalah tulang, termasuk osteoporosis.Ini adalah suatu

kondisi di mana tulang menjadi lemah dan rapuh dan mudah patah.

2.11 Prognosis

Annisa Aprilia Athira1102014029

17

Tanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade pertama kehidupan, pada umur, 2-6 tahun, dan selama hidupnya mengalami kondisi kesehatan buruk. Dengan tranfusi saja penderita dapat mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan meninggal karena hemosiderosis, sedangkan dengan tranfusi dan iron chelating agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun kematangan fungsi reproduksi tetap terlambat. (Sunarto, 2000)Pasien yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat buruk. Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun, bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil. Mereka bisa meninggal dengan infeksi berulang-ulang bila berhasil mencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan besi, sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi khelasi.