Demam Berdarah DengueDonald Arinanda Manuain10.2009.191 (C1)Mahasiswa Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Krida WacanaJl. Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat

PENDAHULUANLatar BelakangDemam berdarah dengue merupakan penyakit yang kerap kali kita temukan terjadi di Indonesia. Beberapa daerah di Indonesia, seperti Jawa, Kalimantan dan Sumatra merupakan daerah endemik penyakit ini. Angka kematian di Indonesia akibat penyakit ini, khususnya pada balita dan anak pun masih dalam level yang tinggi. Bahkan demam berdarah merupakan salah satu penyakit utama yang rentan pada anak dan balita maupun orang dewasa.1Oleh karena itu, penting bagi seorang calon dokter dalam memahami cara menangani kasus demam berdarah. Berdasarkan hal tersebut, maka penulis ingin memaparkan tentang apa itu demam berdarah dengue baik gejala maupun pemeriksaan yang mendukung, vektor dan siklus penyakit ini, serta bagaimana cara penanganan demam berdarah dengue serta pencegahannya.2Dalam makalah ini penulis akan berusaha memaparkan permasalahan ini serinci mungkin namun dalam bahasa yang sederhana sehingga memudahkan pembaca untuk mengerti. Harapan penulis adalah agar setelah membaca makalah ini, pembaca dapat mengerti dan mencegah sehingga tidak ada orang di sekitarnya maupun dirinya sendiri yang tertular demam berdarah dengue, serta mengerti bagaimana cara menangani pasien demam berdarah.

TujuanAdapun tujuan pembuatan makalah ini adalah:1. Memahami gejala klinis penyakit demam berdarah.2. Memahami patofisiologi dari penyakit damam berdarah.3. Mengerti siklus hidup vektor dan virus yang berperan didalamnya.4. Mengetahui cara penanganan pasien demam berdarah.5. Mengetahui cara mencegah penularan penyakit demam berdarah.

PEMBAHASANA. AnamnesisJenis anamnesis yang dapat dilakukan ialah autoanamnesis dan alloanamnesis. Autoanamnesis dapat dilakukan jika pasien masih berada dalam keadaan sadar. Sedangkan bila pasien tidak sadar, maka dapat dilakukan alloanamnesis yang menyertakan kerabat terdekatnya yang mengikuti perjalanan penyakitnya.1 Pada setiap anamnesis selalu ditanyakan identitas pasien terlebih dahulu. Indentitas pasien meliputi nama, tanggal lahir, umur, suku, agama, alamat, pendidikan dan pekerjaan. Setelah itu dapat ditanyakan pada pasien apa keluhan utama dia datang. Kemungkinan arah working diagnosis pada demam berdarah ditinjau bila pasien manyatakan ia demam yang disertai dengan salah satu gejala demam dengue seperti perdarahan intradermal (petikie dan ekimosis) ataupun nyeri pada otot. Untuk menguatkan kemungkinan ke arah diagnosis terhadap penyakit demam berdarah maka ada beberapa pertanyaan yang bisa diajukan pada pasien. Kemungkinan pertanyaan yang diajukan ialah sebagai berikut :1. Jenis demam yang dialami. Apakah demamnya menetap atau naik-turun secara tiba-tiba. Seperti yang diketahui kurva suhu pada demam berdarah ialah bifasik.2. Apabila pasien datang dengan suhu tubuh yang menurun, tanyakan apakah saat panas ia mengalami ruam (kemerah-merahan) pada kulit dan apakah ruam itu hilang pada saat suhu tubuhnya turun. Selain ruam juga dapat timbul bintik pada tempat tersebut. 3. Apakah pasien mengalami myalgia (nyeri pada otot), terutama nyeri pada otot perut dan matanya.4. Apakah pasien mengalami gambaran klinis lain seperti sakit kepala yang menyeluruh, mual ataupun muntah.5. Apakah pasien pernah melakukan perjalanan ke tempat endemik penyakit demam berdarah dalam kurun waktu masa inkubasi demam berdarah (5-8 hari). Riwayat keluarga dan kerabat yang berhubungan juga perlu ditanyakan untuk menguatkan dugaan. Misalnya apakah ada kerabat yang dalam kurun waktu belakangan ini mengalami penyakit demam berdarah dan apakah ada kontak antara pasien dengan kerbabatnya tersebut. Jika data-data dari pasien sudah lengkap untuk anamnesi, maka dapat dilakukan pemeriksaan fisik untuk menunjang anamnesis tadi.1

B. Pemeriksaan FisikPada pemeriksaan nadi didapatkan nadi yang lebih cepat pada awal demam, kemudian menjadi normal bahkan semakin melambat pada hari keempat dan hari kelima. Denyut nadi yang melambat ini dapat menetap selama beberapa hari selama masa penyembuhan. Selain itu kerapkali pasien mengalami susah buang air besar.2Denyut nadi yang melemah tentu saja akan menyebabkan penurunan tekanan darah. Tekanan darah yang sangat rendah menyebabkan kadang tidak terdengar melalui stetoskop, sehingga hanya dapat dilakukan palpasi. Pada palpasi hanya dapat terasa denyut sistolik. Pada matanya sering ditemukan pembengkakan, mata sering berair/lakrimasi dan silau bila dikenai cahaya/fotofobia. Sedangkan pada kulitnya ditemukan eksantem pada beberapa jam awal demam yang kemudian akan menghilang dan muncul kembali pada hari ke 3-6 yang berupa bercak di lengan dan kaki hingga seluruh tubuh.1,2Penyakit ini awalnya akan menyerang organ hati. Pada pembuluh darah di hati seperti v. hepatika dapat terjadi dilatasi akibat kebocoran plasma. Selain itu pada organ hati sendiri dapat terjadi pembesaran yang disebut sebagai hepatomegali. Pemeriksaan palpasi dapat membuktikan adanya hal ini.3Bila terjadi komplikasi hingga menyerang paru, bisa didapatkan penurunan kemampuan pernapasan. Hal ini bisa diketahui dengan melakukan fremitus taktil pada paru melemah dan terdengar redup saat diperkusi. Selain itu, bila dilakukan auskultasi akan didapatkan suara vesikular yang melemah.1,3

C. Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan penunjang diperlukan untuk melengkapi anamnesis dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk mendekatkan ke arah diagnosis penyakit demam berdarah ialah pemeriksaan kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah trombosit serta hapusan darah tepi untuk melihat gambaran limfosit serta untuk menghitung jumlah leukosit.2Selain pemeriksaan darah juga dapat dilakukan pemeriksaan serologis. Deteksi pastinya ialah menggunakan teknik deteksi antigen virus RNA dengue menggunakan teknik PCR, namun teknik ini cukup rumit. Teknik lain yang dapat digunakan ialah mendeteksi antobodi total, IgG maupun IgM. Selain pemeriksaan darah, dapat pula dilakukan rontgen untuk melihat adanya kemungkinan dilatasi pada pembuluh darah paru, efusi pleura, kardiomegali, serta efusi perikard. Cairan dalam rongga peritonium yang timbul sebagai akibat bocornya plasma juga dapat dilihat dengan menggunakan USG.3

1.Pemeriksaan hematokritInfeksi sekunder pada kasus demam berdarah dengue dapat menyebabkan terjadinya perubahan yang sangat kompleks dalam tubuh manusia. Kompleks antibodi virus yang terjadi dapat mengaktifkan sistem koagulasi yang akan menghasilkan benang-benang fibrin, namun pada saat yang bersamaan akan mengaktifkan sistem fibrinolisis yang menyebabkan pemcehan benang fibrin menjadi FDP. Hal ini dapat memicu terjadinya pendarahan dan dapat menyebabkan terjadinya tingkatan lanjutan dari demam berdarah yaitu demam berdarah dengan renjatan (shock). Hal ini akan berpengaruh pada peningkatan hematokrit darah. Sebenarnya yang meningkat bukanlah jumlah sel darah merah melainkan terjadi penurunan plasma. Dan hal ini ternyata menyebabkan peningkatan hematokrit dalam kadar yang cukup signifikan, yang dapat menjadi 20% dari keadaan normal.4Pemeriksaan hematokrit menggunakan prinsip sentrifugasi untuk mendapatkan endapan sel darah merah dalam jumlah yang besar. Pemeriksaan ini dapat menggunakan cara makro dan cara mikro. Pada cara makro tinggi kolom sel darah merah dibaca dengan menggunakan skala yang tertera pada tabung pengukur yang disebut dengan tabung Wintrobe. Tinggi kolom sel darah merah tersebut menyatakan persentasi dari eritrosit. Sedangkan cara mikro menggunakan tabung yang lebih kecil yang tidak memiliki skala. Pembacaan skala menggunakan skala tersendiri yang dicocokan dengan tinggi kolom eritrosit dalam darah.2,3Nilai normal hematokrit ialah 40-48 volume % bagi pria dan 37-43 volume % bagi wanita. Pada demam berdarah dapat terjadi peningkatan hematokrit dalam jumlah yang cukup berarti (60-70 volume %).

2.LeukositLeukosit secara normal terdapat dalam jumlah 5.000 10.000/L darah. Penderita demam berdarah dapat mengalami leukopenia ringan, namun hal ini umumnya dijumpai pada hari pertama hingga hari ketiga dan bila dilakukan hitung jenis masih bisa digolongkan dalam batas yang normal. Akan tetapi, pada dengue shock fever dapat dijumpai neutropenia yang absolut.4Lalu bagaimana cara menghitung jumlah leukosit tersebut? Ada cara yang dapat digunakan dalam perhitungan sel darah tepi dengan cara mengambil sampel darah. Pada perhitungan ini alat bantu yang disebut dengan pipet Thoma. Prinsipnya ialah sel darah diambil dalam jumlah tertentu kemudian diambil cairan pengencer, dalam hal ini ialah larutan Turk. Larutan ini dapat melisiskan sel darah merah sehingga yang terlihat pada mikroskop hanya sel darah putih/leukosit. Cairan pengencer ini dicampur dengan darah.Bila darah diambil hingga skala 1 sedangkan pengencer diisi hingga angka 11, maka pengenceran yang terjadi ialah sebesar 10 kali. Sedangkan bila darah yang terambil jumlahnya hanya mencapai skala 0,5 sedangkan pengencer diisi hingga angka 11, maka pengenceran terjadi sebanyak 20 kali. Setelah itu darah akan diteteskan pada alat bantu pembaca yang disebut sebagai kamar hitung Improved Neubauer.4

Gambar 1 : Kamar Hitung Improver NeubauerPada kamar ini yang digunakan adalah empat kotak besar 1 x 1 mm yang terdapat pada keempat sudut kamar hitung. Setelah meletakkan sampel darah, maka dapat dibaca jumlah leukosit di bawah mikroskop. Hasil pembacaan pada keempat kamar hitung dijumlahkan. Jumlah leukosit dalam tiap mikroliter darah ialah jumlah leukosit pada keempat kamar hitung dikalikan dengan faktor. Yang disebut dengan faktor ialah 1/volume kamar hitung x jumlah pengenceran.3Contoh : Pada pemeriksaan hitung leukosit yang diisi dengan skala 0,5 dan pengencer yang ditambah hingga skala 11, didapati bahwa jumlah leukosit pada keempat kotak besar ialah 200. Maka berapakah kadar leukosit darah?Jawab : Besar pengenceran ialah 20 kali. Dengan volume keempat kamar 0,4 mm3 maka didapatkan :Faktor = 1/0,4 x 20 = 50Kadar leukosit= jumlah sel x faktor= 200 x 50= 10.000/L darah.Selain menggunakan pipet thoma, dapat pula digunakan pipet sahli yang memiliki prinsip yang hampir mirip dengan pipet thoma.2,3Gambaran yang khas pada demam berdarah lainnya adalah secara mikroskopis ditemukan cukup banyak limfosit yang mengalami transformasi / limfosit atipik (20-50% total limfosit). Limfosit ini berinti sel satu, dengan struktur kromatin inti halus dan padat serta sitoplasma yang berwarna biru tua. Oleh karena itu, gambaran ini disebut sebagai limfosit plasma biru.1

3.TrombositSeperti yang telah dibahas diawal, terjadinya koagulasi merupakan salah satu akibat dari aktivitas kompleks virus antibodi demam berdarah. Hal ini tentu saja menyebabkan penurunan kadar trombosit / trombositopenia. Pada tiga hari pertama umumnya jumlah trombosit masih dalam kadar yang normal. Trombositopenia mulai tampak beberapa hari setelah panas, dan mencapai titik terendah pada fase renjatan / shock. Kadar trombosit normal dalam darah ialah 200.000-300.000/l. Penderita DBD umumnya mengalami penurunan hingga angka 100.000/l. Bahkan DBD dengan renjatan bisa mengalami trombositopenia lebih parah dari angka tadi.4Perhitungan kadar trombosit dapat dilakukan dengan pipet thoma maupun pipet sahli. Namun perhitungan ini memerlukan ketelitian yang lebih tinggi. hal ini disebabkan oleh sifat trombosit yang mudah rusak. Oleh karena itu sebelum pemeriksaan, pipet harus dibilas dengan larutan pengencer. Dalam pemeriksaan ini digunakan larutan amonium oksalat yang dapat melisis eritrosit ataupun larutan Rees Ecker yang tidak melisis eritrosit. Cara pengisian pada kamar hitung juga sama. Akan tetapi pada perhitungan trombosit yang digunakan hanya 1 kotak besar 1 x 1 mm yang terletak tepat di tengah kamar hitung.4

4.Pemeriksaan SerologiPemeriksaan yang dilakukan bisa meliputi uji HI, uji pengikatan komplemen, uji neutralisasi, uji Mac. Elisa dan uji IgG Elisa Indirek. Dari kelima jenis, uji HI (hemagglutination inhibition test) merupakan uji serologi yang paling banyak dipakai secara rutin karena lebih sederhana, mudah, murah serta sensitif. Antibodi HI ini dapat berada dalam kurun waktu yang sangat lama hingga lebih dari 50 tahun begitu seseorang mendapatkan infeksi demam berdarah.1 Antibodi ini timbal pada kadar yang terdeteksi yaitu titer 10 pada hari kelima hingga hari keenam dari jalannya penyakit. Kadarnya akan meningkat bila demam berdarah terus berlanjut (dapat mencapai 640 pada infeksi primer dan 10240 pada infeksi sekunder).Pada infeksi akut, kadar titer yang mencapai 1280 dapat mengarahkan diagnosis pada dugaan adanya infeksi baru. Titer HI yang tinggi ini akan bertahan hingga tiga bulan sesudah infeksi dengan gejala penurunan yang tampak mulai pada hari ke 30.5.RadiologiKebocoran plasma dapat diamati melalui radiologi. Dengan pemeriksaan rontgen, bisa terlihat dilatasi pada pembuluh darah paru di daerah sekitar hilus pulmonis. Biasanya hal ini akan terlihat jelas. Selain itu kemungkinan lainnya ialah terisi pleura oleh cairan yang disebut sebagai efusi pleura.1,2Selain itu organ yang kemungkinan terkena dampak ialah jantung. Perbesaran jantung dapat diukur dengan cardio thoraxic ratio pada hasil rontgen. Hasil CTR yang lebih dari 0,5 dianggap sebagai perbesaran jantung. Efusi perikardium juga mungkin terjadi. Di dalam gambaran hasil rontgen biasanya terlihat daerah hitam yang disertai bercak.1Hepatomegali dapat dilihat dengan menggunakan USG. Umumnya dianggap hepatomegali bila pada USG didapati posisi hepar yang melewati arcus costae. Dilatasi v. hepatika juga kemungkinan dapat mengikuti hepatomegali. Pada USG juga bisa terlihat cairan dalam rongga peritonium yang ditandai dengan gambaran usus yang terkumpul pada daerah medial abdomen. Kemungkinan terlihatnya asites ialah diantara hati dan ginjal kanan.

D. DiagnosisBerdasarkan kriteria WHO pada tahun 1997, diagnosis demam berdarah dengue (DBD) dapat ditegakkan bila kriteria dibawah ini dipenuhi, yaitu : Demam atau riwayat demam akut, yang berlangsung antara 2-7 hari yang biasanya bersifak bifasik. Terdapat minimal satu dari manifestasi pendarahan berikut : uji bendung positif, petekie, ekimosis, pendarahan mukosa (biasanya gusi) maupun hematemesis. Trombositopenia dengan jumlah trombosit dibawah 100.000/l. Terdapat tanda-tanda kebocoran plasma, yaitu : Peningkatan hematokrit >20% standar sesuai dengan umur dan jenis kelamin. Angka ini akan menurun >20% setelah diberi terapi cairan dibanding dengan nilai hematokrit sebelumnya. Terjadi efusi pleura, asites atau hipoproteinemia.Tanda berupa kebocoran plasma yang terjadi inilah yang dapat membedakan demam berdarah dari diagnosis deferensial lainnya.1-3

E. Diagnosis BandingKemungkinan diagnosis banding dari penyakit demam berdarah ialah terdapatnya kemiripan gejala klinis dengan demam tifoid, campak, influenza, dan leptospirosis.2Pada demam tifoid terdapat gejala yang mirip dengan demam berdarah yaitu adanya gejala demam, nyeri otot, mual, muntah, dan batuk. Selain itu juga dapat ditemukan hepatomegali dan gangguan kesadaran berupa berupa somnolen hingga koma. Namun ciri khas dari demam tifoid ialah ditemukan lidah tifoid yaitu lidah yang kotor di tengah, tepi dan ujung merah. Selain itu pada demam tifoid tidak ditemukan adanya bercak-bercak merah seperti pada demam berdarah. Pada demam tifoid tidak dapat ditemukan gejala panas yang naik turun yang sangat khas pada demam berdarah. Untuk lebih spesifiknya pada demam tifoid ditemukan biakan tinja positif Salmonella typhi.2Influenza merupakan penyakit dengan gejala demam, sakit kepala, sakit otot, batuk, pilek hingga suara serak. Hal ini sama dengan gejala demam yang lain pada umumnya. Tapi tentu saja pada influenza tidak ditemukan gambaran khas demam berdarah seperti petekie maupun ekimosis, adanya penumpukan cairan yang bisa menyebabkan asites dan hal lain yang mendukung ke arah diagnosis demam berdarah.1Chikungunya memiliki gejala yang khas berupa nyeri pada sendi lutut, pergelangan kaki serta persendian tangan dan kaki, demam mendadak yang dapat mencapai 39o C, ruam pada kulit seperti pada demam berdarah, sakit kepala dan sedikit fotofobia. Meskipun terjadi ruam, namun yang harus diperhatikan bahwa pasien tidak mengalami nyeri yang menusuk hingga tulang dan persendian pada demam berdarah. Selain itu pada chikungunya jarang dijumpai pendarahan sebagai manifestasi kebocoran plasma yang dapat terlihat pada penderita demam berdarah. Chikungunya biasanya tidak akan diikuti shock seperti akral yang tiba-tiba terasa dingin. Penyakit ini dapat sembuh dengan sendirinya tanpa harus menggunakan obat.1Leptospirosis merupakan penyakit yang disebabkan oleh Leptospira interrogans. Penderita yang terinfeksi leptospirosis biasanya akan mengalami meningitis, hepatitis, nefritis, maupun influenza. Gejala yang didapati ialah berupa demam yang muncul mendadak, sakit kepala bagian frontal, nyeri otot, mata merah, mual dan muntah. Gejala laboratorium yang mirip demam berdarah ialah didapatinya trombositopenia (pada 50% kasus leptospirosis) dan leukopenia yang relatif sedikit. Perbedaan utamanya ialah tidak ditemukannya manifestasi pendarahan seperti petekia maupun manifestasi kebocoran plasma (misalnya pada perut) pada penderita leptospirosis.3

F. EpidemiologiDemam berdarah dengue merupakan penyakit yang tersebar di wilayah Asia Tenggara, Pasifik Barat dan Karibia. Indonesia merupakan wilayah endemik dengan sebaran di seluruh wilayah tanah air. Insidens demam berdarah dengue di Indonesia ialah sekitar 6 hingga 15 per 100.000 penduduk dan pernah mencapai angka 35 per 100.000 pada tahun 1998. Tingkat kematian penderita yang terakhir kali terpantau ialah sebesar 2%.1 Di Indonesia, kasus demam berdarah pertama ditemukan pada tahun 1968 di Surabaya. Sedangkan di Jakarta kasus ditemukan pada tahun 1969 . DBD secara berturut dilaporkan ada di Bandung dan Jogjakarta pada tahun 1972. Di luar Jawa, DBD awalnya dilaporkan di Sumatera Barat dan Lampung pada tahun 1972, lalu kemudian dilaporkan epidemi terjadi di di Kalimantan Selatan dan Nusa Tenggara Barat. Saat ini penyakit ini merupakan penyakit endemis di banyak kota besar bahkan telah menjangkiti warga pedesaan. Indonesia merupakan negara kedua dengan jumlah kasus demam berdarah terbanyak di wilayah Asia Tenggara setelah Thailand. Jumlah insidens per 100.000 penduduk juga terus meningkat dan mencapai puncaknya pada tahun 1998.Kasus demam berdarah banyak ditemukan pada kelompok usia 5-14 tahun dimana 60% penderita terdapat pada rentang usia ini pada tahun 1996 dan pada tahun 1997 telah bergeser menjadi usia diatas 15 tahun. Berdasarkan data ini dapat diketahui bahwa anak dan remaja lebih rentan terhadap penularan demam berdarah.Pengaruh musim terhadap demam berdarah di Indonesia belum begitu bisa tergambar dengan jelas. Akan tetapi berdasarkan data yang ada secara garis besar dikemukakan bahwa penderita meningkat pada bulan September hingga Februari yang mencapai puncaknya pada bulan Januari. Sedangkan pada daerah perkotaan dengan jumlah penduduk yang padat, dilaporkan bahwa bulan Juni dan Juli merupakan bulan puncak kasus demam berdarah yang bertepatan dengan musim kemarau.1,2Infeksi virus ini terjadi melalui vektor pembawa yaitu nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus. Insidens kasus ini meningkat karena tersedianya tempat perindukan bagi nyamuk betina berupa air jernih yang biasanya terdapat pada bekas kaleng, bak mandi dan tempat penampungan air lainnya. Tipe virus yang berperan dalam demam berdarah ada empat, yaitu tipe 1,2,3 dan 4. Diantara keempat tipe ini, virus dengue tipe 3 merupakan serotipe terbanyak yang mampu diisolasi, kemudian tipe 2, tipe 1 dan tipe 4 sebagai yang paling sedikit diisolasi. Virus tipe 3 juga memiliki kaitan yang sangat erat dengan demam berdarah yang disertai dengan renjatan.3

G. EtiologiVirus dengue yang dapat menyebabkan demam berdarah ialah virus yang termasuk dalam genus Flavivirus, famili Flaviviridae. Flavivirus merupakan virus dengan diameter 30 nm yang terdiri dari RNA rantai tunggal dengan berat molekul 4 x 106.Seperti yang telah dibahas dalam epidemiologi, terdapat 4 serotipe virus ini, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 yang semuanya dapat menyebabkan demam berdarah dengue. Untuk Indonesia, DEN-3 merupakan sterotipe yang paling banyak ditemukan. Serotipe virus ini memiliki kemampuan untuk saling silang dengan virus lain seperti Yellow fever dan West Nile virus.3Virus dengue umumnya dapat bereplikasi pada hewan mamalia seperti tikus, kelinci, anjing, kelelawar dan primata. Sedangkan pada arthropoda, virus ini dapat bereplikasi pada nyamuk genus Aedes dan Toxoryhnchites. Jenis yang leibh berperan dalam penyebaran demam berdarah diantara keduanya ialah genus Aedes, yang terdiri atas Aedes aegypti dan Aedes albopictus. Vektor yang lebih utama ialah Aedes aegypti, sedangkan Aedes albopictus merupakan vektor potensial.5Jika dibandingkan dengan nyamuk rumah, umumnya Aedes aegypti berukuran lebih besar, memiliki warna dasar hitam dengan bintik putih pada kakinya. Morfologi yang khas adalah adanya gambaran lira yang putih pada punggungnya. Telurnya mempunyai dinding yang bergaris dan menyerupai gambaran yang menyerupai kain kassa. Larvanya mempunyai pelana yang terbuka dan gigi sisir yang berduri lateral.Nyamuk betina meletakkan telur di dinding tempat perindukannya 1-2 cm di atas permukaan air. Yang dimaksud dengan tempat perindukan ialah air jernih, yang biasanya tidak berjarak jauh dari rumah penduduk. Tempat perindukan yang memungkinkan ialah tempat penyimpanan air minum, bak mandi, pot bunga, kaleng, botol, ban bekas dan segala jenis tempat yang dapat menampung air hujan.Dalam setiap kali proses bertelur, seekor nyamuk betina dapat meletakkan rata-rata 100 butir telur setiap kali bertelur. Umumnya 2 hari kemudian telur-telur tersebut menetas menjadi larva untuk kemudian mengadakan pengelupasan kulit sebanyak 4 kali dan kemudian menjadi pupa. Pupa akan berkembang menjadi dewasa. Total siklus ini biasanya terjadi dalam selang waktu 9 hari.Hal yang menarik dari tempat perindukan Aedes aegypti ialah juga ditemukannya telur Aedes albopictus bersama telur Aedes aegypti didalamnya. 5Gambar 2: dari kiri atas sesuai arah jarum jam; telur, larva, pupa dan nyamuk Aedes aegyptiNyamuk jantan dan betina memiliki kekhasan masing-masing dalam objek yang dimakan. Nyamuk jantan umumnya lebih senang pada sari-sari tumbuhan. Sedangkan nyamuk betina sering mengisap darah binatang dan manusia. Pengisapan darah dilakukan dari pagi hingga petang dengan dua puncak yaitu setelah matahari terbit (jam 08.00 10.00) dan sebelum matahari terbenam (15.00 17.00). Nyamuk Aedes aegypti sangat senang beristirahat adalah pada pekarangan/halaman/kebun rumah. Selain itu nayamuk ini juga senang beristirahat pada benda-benda yang tergantung di dalam rumah seperti pakaian, sarung, dan kain gorden. Umur nyamuk di alam bebas dapat mencapai 10 hari. Nyamuk ini juga tidak dapat terbang terlalu jauh. Kemampuan terbang maksimalnya hanya mencapai 2 kilometer dengan rata-rata kemampuan setiap kali terbang hanya mencapai 40 meter.5Nyamuk Aedes aegypti dapat membawa virus dengue yang memiliki masa inkubasi antara 3-10 hari. Virus ini ditularkan melalui liur nyamuk saat ia menusuk daerah kulit manusia dan hewan dengan probosisnya untuk mengambil darah yang menjadi sumber makanannya.

H. Patofisiologi Ketika virus dengue memasuki tubuh, sebagai benda asing tentu saja akan timbul sistem respon imun dari tubuh manusia. Namun berdasarkan data yang tersedia, terdapat bukti yang cukup kuat untuk menyatakan bahwa mekanisme immunopatologis inilah yang berperan dalam terjadinya demam berdarah dengue bahkan shock akibat demam tersebut. Respon imun yang berperan dalam patogenesis DBD ialah respon humoral berupa proses pembentukan antibodi yang akan menetralisasi virus. Pada infeksi yang pertama kali terjadi, antibodi yang dikeluarkan disebut sebagai IgM. IgM dibuat sebagai respon primer terhadap virus. IgM merupakan pentamer yang mempunyai 10 binding site. IgM ini sangat efektif dalam aglutinasasi dan pertahanan tubuh.6 Antibodi yang dihasilkan ternyata memiliki peran dalam meningkatkan kecepatan replikasi virus. Mengapa? Ada jenis antibodi yang spesifik untuk jenis virus dengue tertentu. Tetapi bila terdapat jenis antibodi yang tidak dapat menetralisir virus tersebut, maka keadaan ini akan menyebabkan virus menggunakan makrofag sebagai tempat untuk melakukan replikasi. Hal ini terjadi karena kemungkinan antibodi non neutralisasi itu akan melingkupi sel makrofag yang beredar dan memungkinkan terjadinya opsonisasi, internalisasi dan memudahkan infeksi sel oleh virus pada akhirnya. Semakin banyak sel makrofag yang terinfeksi tentu saja akan semakin memperparah keadaan demam berdarah yang terjadi.7Bagaimana mekanisme yang terjadi sehingga virus bisa menggunakan makrofag sebagai tempat bereplikasi? Limfosit T-helper dan T-sitotoksik berperan dalam respon seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T helper akan menghasilkan inferferon gamma dan interleukin dan limfokin. Hal ini sebenarnya memudahkan proses fagositosis oleh monosit dan makrofag. Namun ketika ditangkap virus ini akan masuk ke dalam sel dan menggunakan sel sebagai tempat bereplikasi. Seperti kita ketahui bersama bahwa virus tidak dapat berkembang secara spontan, melainkan menggunakan sel hidup sebagai tempat replikasi RNA/DNA untuk proses duplikasinya.Pada tahun 1973, seorang ahli yang bernama Halstead mengajukan hipotesis secondary heterologus infection yang menyatakan bahwa DHF terjadi bila seseorang terinfeksi ulang virus dengue dengan tipe yang berbeda. Seperti diketahui bahwa ada empat tipe virus dengue dan menurut Halstead setidaknya perlu 2 kali infeksi dengan tipe berbeda untuk mencetuskan demam berdarah dengue. Kurane dan Ennis pada tahun 1994 menghubungkan penyataan ini dengan antibody dependent enhancement.6,7

Gambar 3: Secondary heterologous dengue infectionKesimpulannya adalah pada mekanisme patogenesis demam terjadi kompleks antibodi non netralisasi virus akan difagositosis oleh makrofag. Hal ini memudahkan virus bereplikasi didalam makrofag. Infeksi makrofag oleh virus menyebabkan aktivasi T-helper dan T-sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan inferferon gamma. Interferron gamma akan mengaktivasi monosit untuk menghasilkan berbagai mediator peradangan seperti TNF-, IL-1, PAF, IL-6 dan histamin yang menyebabkan disfungsi sel endotel sehingga akhirnya terjadi kebocoran plasma. Pada kasus demam berdarah dapat terjadi trombositopenia. Kemungkinan penurunan jumlah keping darah ini disebabkan oleh supresi pada sumsum tulang ataupun dektruksi dan pemendekan masa hidup trombosit. Koagulasi dapat terjadi akibat interaksi virus dengan endotel yang menyebabkan disfungsi endotel. Aktivasi koagulasi pada demam berdarah dapat terjadi melalui jalur ekstrinsik.7Adanya interleukin-1 sebagai mediator peradangan akan merangsang dikeluarkannya prostaglandin yang akan berperan dalam proses peningkatan suhu tubuh. Hal inilah yang memicu terjadinya demam. Demam yang terjadi dapat dibedakan menjadi demam berdarah dengue dan demam dengue. Pada demam dengue terjadi gejala yang mirip yaitu adanya nyeri kepala, mialgia, ruam kulit, manifestasi perdarahan seperti petekie dan juga terjadi leukopenia. Sedangkan demam berdarah dengue ialah demam dengan gejala yang mirip dengan demam dengue yang diikuti dengan adanya kebocoran plasma (hal ini yang membedakannya dengan demam dengue) yang dapat menyebabkan peningkatan hematokrit dan menimbulkan efusi paru.1Umumnya masa inkubasi demam berdarah memiliki rentang antara 3-15 hari, dengan rata-rata 5-8 hari. Pada penyakit ini terdapat peningkatan suhu secara tiba-tiba yang disertai dengan sakit kepala, nyeri pada otot dan tulang, batuk, mual bahkan muntah. Selain itu sakit kepala yang terjadi bersifat menyeluruh dan berpusat pada daerah supraorbital. Selain itu didapati gejala pegal disekitar otot mata.3Biasanya penyakit ini diikuti dengan kurva suhu yang bersifat bifasik (naik-turun). Gambar dibawah ini menunjukan hubungan suhu tubuh dengan lamanya demam dalam satuan hari hari.

Gambar 4: Hubungan suhu tubuh dengan lamanya waktu demamBiasanya demam ini diikuti dengan ruam pada kulit yang akan berkurang pada saat suhu tubuh turun. Ruam ini bekasnya akan terasa gatal. Pada pertengahan demam (kurang lebih hari kelima) didapati penurunan suhu sebelum kembali lagi. Hal ini memberi gambaran yang khas pada kurva siklus demam berdarah sehingga sering disebut sebagai kurva pelana kuda.3Penurunan suhu tubuh di tengah perjalanan siklus tersebut bisa mengecoh pasien maupun keluarganya. Apalagi pada fase ini tidak segera diberi tindakan medis, maka kemungkinan dapat memperburuk keadaan pasien bahkan bukan tidak mungkin dapat menyebabkan kematian. Buruknya kondisi dari pasien dapat menyebabkan dengue shock syndrome, yaitu terjadinya demam berdarah yang disertai renjatan. Ynag dimaksud dengan renjatan ialah ialah rasa lembab dan dingin pada kulit, sianosis perifer pada ujung hidung, jari tangan dan kaki, serta penurunan tekanan darah. Kemungkinan terjadi renjatan paling besar ialah pada saat terjadi penurunan suhu tubuh dalam pertengahan siklus demam. Hal ini dapat menjadi gambaran klinis dari patogenesis penyakit demam berdarah yang terjadi dalam tubuh.

I. PenatalaksanaanSebelum mengetahui penatalaksanaan pada pasien penderita demam berdarah dengue, maka harus diketahui terlebih dahulu tingkatan demam dengue yang dialami pasien. Berdasari klasifikasi dari WHO, ada 5 tingkatan dengue, yaitu:1. Dengue Fever : demam yang disertai dengan dua atau lebih tanda berikut: sakit kepala, nyeri retro-orbital, mialgia dan atralgia.2. Demam Berdarah Dengue I : Gejala DD ditambah uji bendung positif3. Demam Berdarah Dengue II : Gejala DBD I ditambah pendarahan spontan4. Demam Berdarah Dengue III : Gejala DBD II ditambah kegagalan sirkulasi (kedinginan dan lembab serta gelisah)5. Demam Berdarah Dengue IV : Syok berat disertai tekanan darah dan nadi yang tidak terukurBerdasarkan tingkatan gejala yang dialami, Perhimpunan Dokter Ahli Penyakit Dalam Indonesia telah membuat protokol untuk menangangi pasien DBD dewasa.8 Ada 5 protokol yang dilakukan, yaitu : Protokol 1 : Penanganan tersangka DBD dewasa tanpa syokYang disebut sebagai tersangka penderita DBD ialah mereka dengan Hb, Ht dan trombosit normal namun memiliki gejala lain DBD atau dengan trombosit berkisar antara 100.000-150.000. Pasien seperti ini dapat berobat jalan ke Poliklinik dalam selang waktu 24 jam berikutnya atau bila keadaannya semakin memburuk segera kembali ke UGD.Bila trombosit telah mencapai angka kurang dari 100.000 maka segera dianjurkan untuk dirawat baik pada kadar hemoglobin dan hematokrit yang normal maupun meninggi.

Protokol 2 : Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawatPasien ini perlu diberikan cairan infus kristaloid dengan jumlah sesuai dengan rumus berikut :V (ml) = 1500 + {20 x (BB dalam kilogram 20)}Dalam pemberian infus kristaloid perlu diperhatikan kadar hematokritnya. Bila kadar hematokrit sudah meningkat lebih dari 20% yang perlu dilakukan adalah protokol yang ketiga.3 Protokol 3 : Penatalaksanaan DBD dengan meningkatnya hematokrit lebih dari 20%Mengalami peningkatan hematokrit 20% dari keadaan normal berarti pasien mengalami defisit cairan sebanyak 5%. Pada keadaan ini diperlukan infus cairan kristaloid 6-7 ml/kg berat badan/ jam. Kemudian diamati 3 jam. Ada dua kemungkinan yang dapat terjadi, yaitu membaik dan memburuk. Pasien yang membaik ditandai dengan hematokrit turun, frekuensi denyut nadi turun, tekanan darah yang stabil dan diuresis yang meningkat dari keadaan sebelum diinfus. Pada pasien ini jumlah cairan boleh diturunkan menjadi 5 ml/kg berat badan/jam dan bila dipantau stabil dalam dua jam boleh diturunkan lagi menjadi 3 ml/kg berat badan/jam.3Sebaliknya bila pasien tidak mengalami perbaikan kondisi, yang ditandai dengan hematokrit dan denyut nadi meningkat, tekanan nadi menurun kurang dari 20 mmHg, diuresis menurun, maka jumlah cairan infus sebaiknya ditingkatkan menjadi 10 ml/kg berat badan/jam. Bila kemudian kondisi ini tidak membaik maka jumlah cairan infus harus ditingkatkan dengan angka 15, bila membaik diturunkan menjadi 5 ml/kg berat badan/jam.4Pada pasien yang gejalanya semakin memburuk dapat ditangani sesuai dengan protokol tatalaksa syok dengue pada orang dewasa. Dan bila syok sudah mampu diatasi maka dapat kembali diberi perlakuan seperti saat terapi pemberian cairan awal.

Protokol 4 : Penatalaksanaan pendarahan spontan pada DBD dewasaPasien yang ditangani dengan protokol 4 memiliki ciri pendarahan spontan dan masif pada hidung, saluran cerna, saluran kencing, maupun pendarahan otak dengan jumlah pendarahan mencapai 4-5 ml/kgBB/jam. Prinsip penanganannya sama dengan penatalaksanaan bagi penderita tanpa pendarahan. Namun yang perlu diperhatikan adalah pemeriksaan nadi, tekanan darah, pernafasan dan jumlah urin harus dilakukan sesering mungkin serta secara berkala selama beberapa jam. Pemberian heparin juga perlu disertakan bila terdapat gejala koagulasi intravaskular diseminata. Selain itu dapat diberi transfusi darah maupun transfusi trombosit.

Protokol 5 : Tatalaksana sindrom syok dengue pada dewasaPrinsip utama penanganannya ialah harus menghentika renjatannya terlebih dahulu. DBD yang disertai renjatan memiliki tingkat kematian 10 kali lebih besar dibanding yang biasa. Pilihan utama pengobatan tetap adalah cairan kristaloid. Pemberian cairan kristaloid juga disertai dengan pemberian oksigen 2-4 liter/menit. Cairan kristaloid awalnya bisa diberi 10 20 ml/kgBB/jam. Setelah terdapat tanda perbaikan (seperti akral teraba hangat, diuresis meningkat, frekuensi nadi dibawah 100 per menit, tekanan sistolik diatas 100 mmHg) maka jumlah cairan bisa diturunkan menjadi 7 ml/kgBB/jam.6Bila keadaan tidak membaik, maka nilai hematokrit perlu diperhatikan. Bila nilai hematokritnya meningkat maka kebocoran plasma masih terjadi. Pada kondisi ini dapat diberi cairan koloid dengan tetesan cepat 10-20 ml/kgBB/jam dan dievaluasi setelah 10-30 menit. Bila belum mencukupi juga, maka pemberian koloiD 30 ml/kgBB/jam menjadi pilihan. Keadaan yang juga belum teratasi membuat dokter harus berpikir ke arah gangguan asam basa, elektrolit, hipoglikemia, anemia, KID dan infeksi sekunder. Jalan tambahan ialah pemberian obat vasopressor untuk menaikan tekanan vena sentral tempat lewatnya koloid.

J. PencegahanSejauh ini belum ada vaksin untuk demam berdarah. Pencegahan utama yang dilakukan ialah berusaha mengurangi vektor virus dengue, yaitu nyamuk Aedes aegypti. Sperti telah dibahas dalam etiologinya, nyamuk ini senang hidup didalam segala macam jenis benda yang dapat menampung air yang jernih di sekitar rumah. Oleh karena itu sangat diperlukan bagi masyarakat untuk selalu membersihkan dan membuang barang-barang bekas seperti kaleng, plastik maupun ban yang dapat dijadikan tempat perindukan nyamuk tersebut.1Secara umum hal yang dapat dilakukan untuk mencegah berjangkitnya demam berdarh ialah sebagai berikut: Melakukan kebiasaan yang baik seperti makan, minum dan berolahraga secara teratur. Apabila memasuki musim pancaroba selalu perhatikan kebersihan lingkungan dan lakukan cara 3M, yaitu menguras bak mandi, menutup wadah tempat penampungan air serta mengubur barang bekas sehingga tempat-tempat tersebut tidak dijadikan tempat perkembangan jentik-jentik nyamuk. Sebenarnya penguburan barang bekas dapat menyebabkan polusi tanah sehingga bila masih ada barang bakas yang bisa didaur ulang tentu saja akan jauh lebih berguna dan tidak mengganggu ekosistem. Fogging atau pengasapan untuk mematikan nyamuk dewasa. Usahakan untuk melakukan fogging pada waktu aktif nyamuk Aedes aegypti yaitu pada selang waktu antara jam 08.00 10.00 ataupun pada 15.00 - 17.00. Tidak menggantung pakaian didalam rumah secara sembarangan karena dapat menjadi tempat peristirahatan nyamuk. Memberi obat penurun panas bila ada anggota keluarga yang demam dan segera membawa pasien ke rumah sakit maupun tempat praktek dokter bila didapati gejala panas yang naik turun dan kemerahan pada kulit.K. KomplikasiAda beberapa jenis komplikasi dan manifestasi klinis yang tidak lazim yang dapat terjadi pada pasien demam berdarah dengue.2,3 Antara lain: Enselopati denguePada umumnya ensefalopati terjadi sebagai komplikasi akibat perdarahan yang dialami oleh pasien. Gangguan seperti hipoksemia, hiponatremia atau pendarahan dapat mencetuskan terjadinya ensefalopati. Melihat enselopati yang bersifat sementara, maka dapat dilihat kemungkinan lain yaitu trmobosit pembuluh darah di otak akibat dari koagulasi intravaskular. Virus dengue merupakan jenis virus yang dapat menembus sawar darah otak namun sangat jarang menginfeksi jaringan otak.Pada ensefalopati kesadaran pasien menurun menjadi kesadaran somnolen yang dapat disertai dengan syok. Dalam keadaan seperti ini yang terutama ialah mengatasi syok yang dialami oleh pasien terlebih dahulu kemudian perhatikan kesadarannya. Jika syok teratasi namun kesadaran tetap menurun dapat dilakukan pungsi lumbal. Pada ensefalopati dijumpai peningkatan SGOT/SGPT, penurunan kadar gula darah serta alkalosis.2

Kelainan ginjalPada fase terminal dari penyakit demam berdarah dengue dapat terjadi gagal ginjal yang bersifat akut. Yang perlu diperhatikan bahwa ini dimungkinkan oleh karena terjadi syok yang dapat diatasi dengan penggantian volume cairan intravaskular dengan bantuan infus. Setelah diberi infus kristaloid yang perlu diperhatikan ialah diuresis pasien. Diusahakan agar diuresis dapat mencapai lebih dari 1ml/kgBB/jam.Keadaan syok yang berat dapat dijumpai acute tubular necrosis yang ditandai dengan penurunan jumlah urin dan peningkatan kadar ureum dan kreatinin.3

Udem paruMerupakan komplikasi akibat pemberian cairan secara berlebih. Pemberian cairan sesuai panduan pada hari ketiga hingga kelima umumnya tidak menyebabkan udem pada paru oleh karena perembesan plasma masih terjadi. Namun bila terjadi reabsorbsi plasma dari ruang ekstravaskular sementara pemberian cairan tetap berlebih maka pasien dapat mengalami distress pada pernafasan disertai sembab pada kelopak mata yang bisa ditunjang pada pemeriksaan radiologi terdapat gambaran udem paru pada foto rontgen dada.3 L. PrognosisPrognosis bagi demam berdarah dengue umumnya bergantung dari tingkat kecepatan tanggap terhadap penyakit tersebut. Semakin cepat ditangani umumnya prognosis penyakit tersebut semakin membaik. Berdasarkan sumber dari WHO menyatakan bahwa bila trombosit sudah berada dibawah 100.000/l dapat segera dilakukan perawatan di rumah sakit. Berdasarkan pendapat beberapa dokter ahli yang bekerja di rumah sakit, angka dibawah 150.000/l pada saat berjangkitnya wabah demam berdarah di suatu daerah sudah dapat menjadi indikasi demam berdarah dan untuk itu pasien perlu segera dirawat di rumah sakit.3Namun bila pasien dibawa dalam keadaan memburuk terutama syok hal ini bisa menjadi sangat berbahaya. Tingkat kematian akibat demam berdarah dengan syok dapat mencapai 10 kali tingkat kematian pada demam berdarah yang tidak disertai dengan syok. Pada keadaan ini pemberian cairan kristaloid melalui infus menjadi pilihan dan lebih lanjut ialah menggunakan cairan koloid. Hal ini telah dibahas pada bagian penatalaksanaan.Dalam kondisi perawatan selalu perhatikan kadar trombosit dan hematokrit karena kedua hal ini dapat menjadi indikator untuk mengetahui seberapa banyak cairan infus yang diperlukan pasien dalam menangani kebocoran plasma yang terjadi.3

PENUTUPKesimpulan Pada anamnesis yang dapat ditanyakan dialah identitas pasien, keluhan utama dan riwayat penyakit keluarga. Berkaitan dengan demam berdarah maka pasien dapat diduga terkena penyakit ini bila yang bersangkutan menderita demam yang bifasik, dengan manifestasi pendarahan serta nyeri otot. Anamnesis dapat diperkuat oleh pemeriksaan fisik dan penunjang. Pemeriksaan fisik meliputi pemeriksaan tekanan darah, denyut nadi, tes sensitivitas cahaya, serta kemungkinan perbesaran pada hati melalui palpasi. Bila ada komplikasi paru dapat diperiksa fremitus pada paru serta bunyi vesikular melalui auskultasi. Pemeriksaan penunjang demam berdarah meliputi pemeriksaan kadar leukosit, trombosit, hematokrit, pemeriksaan serologi serta pemeriksaan radiologi dan USG. Diagnosis demam berdarah dapat ditegakkan bila didapati adanya demam dengan suhu naik-turun, manifestasi pendarahan, trombositopenia yang juga disertai dengan tanda kebocoran plasma seperti adanya efusi pleura dan peritonium. Kemungkinan diagnosis banding dari penyakit demam berdarah ialah terdapatnya kemiripan gejala klinis dengan demam tifoid, campak, influenza, dan leptospirosis. Demam berdarah ialah penyakit yang penyebarannya cukup luas di Asia Tenggara. Untuk Indonesia kasus demam berdarah tersebar cukup merata dengan konsentrasi pada daerah Jawa dan Sumatra. Kelompok umur yang rentan terhadap penyakit ini ialah anak-anak dan remaja. Virus yang menyebabkan demam berdarah ialah virus dengue. Virus ini dapat dibawa oleh vektor demam berdarah yaitu nyamuk Aedes aegypti. Nyamuk ini bermetamorfosis dari telur menjadi larva, pupa dan kemudian menjadi nyamuk dewasa. Nyamuk demam berdarah umumnya memilih air jernih dekat rumah sebagai tempat perindukannya. Mekanisme patogenesis demam terjadi kompleks antibodi non netralisasi virus akan difagositosis oleh makrofag. Hal ini memudahkan virus bereplikasi didalam makrofag. Infeksi makrofag oleh virus menyebabkan aktivasi T-helper dan T-sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan inferferon gamma. Interferron gamma akan mengaktivasi monosit untuk menghasilkan berbagai mediator peradangan sehingga terjadi demam dan kebocoran pada plasma. Penatalaksanaan terhadap demam berdarah dirumuskan dalam 5 protokol yang disusun sesuai dengan gejala klinis yang dialami oleh pasien untuk mempermudah penanganannya. Pencegahan terhadap demam berdarah dapat dilakukan dengan mengurangi tempat perindukan nyamuk yaitu benda yang dapat menampung air jernih disekitar rumah dan juga dapat dilakukan dengan pengasapan/fogging yang dapat membunuh nyamuk demam berdarah. Komplikasi yang mungkin terjadi pada demam berdarah ialah adanya ensefalopati dengue, udem paru dan gagal ginjal. Prognosis terhadap penyakit demam berdarah sangat bergantung pada tingkat gejala yang dialami pasien dan seberapa cepat tanggap perangkat kesehatan menanganinya. Semakin cepat pasien dengan gejala demam beradarah ditangani maka akan semakin baik prognosisnya.

DAFTAR PUSTAKA1. Tumbelaka AR, Darwis D, Gatot D, dkk. Demam berdarah dengue. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2005.2. Davey P, editors. At a glance medicine. Jakarta: EMS; 2002.h.298-300.3. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Buku Ajar ilmu penyakit dalam. edisi 5 jilid III. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.2773-79.4. Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UKRIDA. Penuntun patologi klinik hematologi. Jakarta: Biro Publikasi Fakultas Kedokteran UKRIDA; 2009.h.51-60.5. Departemen Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Parasitologi kedokteran edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2009.h.265-86. Brooks GF, Butel JS, Ornston LN. Mikrobiologi kedokteran. edisi 20. Jakarta : EGC; 2004.h.116-139.7. Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Buku ajar mikrobiologi kedokteran edisi revisi. Jakarta : Binarupa Aksara Publisher; 2009.h.107-115.8. Hardman GJ, Limbird LE, Gillman AG. Dasar farmakologi terapi. edisi 10. Jakarta : EGC; 2008; 2: h.312-23.

21