Sindrom Lesch-NyhanSindrom Lesch-Nyhan (LNS), juga dikenal sebagai sindrom Nyhan, sindrom Kelley-Seegmiller, dan asam urat remaja, [1] adalah penyakit keturunan yang jarang disebabkan oleh kekurangan enzim hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT), yang diproduksi oleh mutasi pada gen HPRT terletak pada kromosom X. LNS mempengaruhi sekitar satu dari 380.000 kelahiran hidup. [2] Gangguan ini pertama kali diakui dan secara klinis ditandai oleh mahasiswa kedokteran Michael Lesch dan mentornya, dokter anak William Nyhan, yang menerbitkan temuan mereka pada tahun 1964. [3]Kekurangan HGPRT menyebabkan penumpukan asam urat dalam semua cairan tubuh. Hal ini menyebabkan kedua hyperuricemia dan hiperurikosuria, terkait dengan gout dan ginjal yang parah. Tanda-tanda neurologis termasuk kontrol otot miskin dan cacat intelektual moderat. Komplikasi ini biasanya muncul pada tahun pertama kehidupan. Dimulai pada tahun kedua kehidupan, sebuah fitur yang sangat mencolok dari LNS adalah perilaku diri memutilasi, ditandai dengan bibir dan jari menggigit. Gejala neurologis termasuk wajah meringis, menggeliat tak sadar, dan gerakan berulang pada lengan dan kaki yang sama dengan yang terlihat pada penyakit Huntington. Etiologi kelainan neurologis masih belum diketahui. Karena kurangnya HGPRT menyebabkan tubuh kurang memanfaatkan vitamin B12, beberapa anak laki-laki dapat mengembangkan anemia megaloblastik. [4]LNS adalah penyakit resesif terkait-X; mutasi gen biasanya dilakukan oleh ibu dan diteruskan kepada anaknya, meskipun satu-sepertiga dari semua kasus muncul de novo (dari mutasi baru) dan tidak memiliki riwayat keluarga. LNS hadir pada saat lahir bayi laki-laki dalam. Kebanyakan, tetapi tidak semua, orang dengan kekurangan ini memiliki masalah mental dan fisik yang parah sepanjang hidup. Ada beberapa kasus yang jarang dalam dunia perempuan yang terkena dampak. [5]Gejala-gejala yang disebabkan oleh penumpukan asam urat (gout dan gejala ginjal) merespon dengan baik terhadap pengobatan dengan obat-obatan seperti allopurinol yang mengurangi kadar asam urat dalam darah. Defisit mental dan perilaku diri memutilasi tidak merespon dengan baik terhadap pengobatan. Tidak ada obat, tetapi banyak pasien hidup sampai dewasa. Beberapa pengobatan eksperimental baru dapat mengurangi gejala.Tanda dan gejalaLNS ditandai oleh tiga keunggulan utama: disfungsi neurologis, kognitif dan gangguan perilaku termasuk melukai diri sendiri, dan kelebihan asam urat (hiperurisemia). Kerusakan pada ganglia basalis menyebabkan penderita untuk mengadopsi sikap pagar karakteristik karena sifat dari lesi. Beberapa juga dapat menderita anemia makrositik. Hampir semua pasien adalah laki-laki; laki-laki menderita tertunda pertumbuhan dan pubertas, dan sebagian mengembangkan testis menyusut atau atrofi testis. Operator perempuan berada pada peningkatan risiko untuk arthritis gout tapi biasanya jika tidak terpengaruh.Kelebihan asam uratSalah satu gejala pertama dari penyakit adalah adanya kristal pasir seperti asam urat dalam popok dari bayi yang terkena. Kelebihan asam urat dapat menyebabkan perkembangan kristal asam urat atau batu pada ginjal, ureter, atau kandung kemih. Kristal tersebut disimpan di sendi di kemudian penyakit ini dapat menghasilkan gout seperti arthritis, dengan pembengkakan dan nyeri.Kelebihan asam urat hadir pada saat lahir, tetapi mungkin tidak diakui oleh metode pengujian laboratorium rutin klinis. Konsentrasi asam urat serum sering normal, karena purin kelebihan segera dieliminasi dalam urin. Kristal biasanya muncul sebagai bahan kasar oranye, atau mereka mungkin bergabung membentuk baik beberapa batu kecil atau batu-batu besar yang berbeda yang sulit untuk lulus. Batu-batu, atau kalkuli, biasanya menyebabkan hematuria (darah dalam urin) dan meningkatkan risiko infeksi saluran kemih. Beberapa korban mengalami kerusakan ginjal akibat batu ginjal tersebut. Batu mungkin fitur menyajikan penyakit, tetapi dapat tidak terdeteksi selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun.Gangguan sistem sarafPeriode sebelum dan sekitarnya lahir biasanya normal pada individu dengan LNS. Fitur menyajikan paling umum adalah normal penurunan tonus otot (hypotonia) dan keterlambatan perkembangan, yang terbukti dengan tiga sampai enam bulan usia. Individu yang terkena terlambat dalam duduk, sementara sebagian besar tidak pernah merangkak atau berjalan. Kurangnya berbicara juga merupakan sifat yang sangat umum yang terkait dengan LNS.Iritabilitas yang paling sering melihat bersama dengan tanda-tanda pertama gangguan sistem saraf. Dalam beberapa tahun pertama kehidupan, keterlibatan ekstrapiramidal menyebabkan kontraksi abnormal involuntary otot seperti kehilangan kontrol motorik (dystonia), menggeliat gerakan (choreoathetosis), dan melengkung dari tulang belakang (opisthotonus). Tanda-tanda keterlibatan sistem piramida, termasuk spastisitas, refleks terlalu aktif (hyperreflexia) dan refleks ekstensor plantar, juga terjadi. Kemiripan untuk Athetoid cerebral palsy jelas dalam aspek neurologis dari LNS. Akibatnya, sebagian besar individu yang awalnya didiagnosa sebagai memiliki cerebral palsy. Kecacatan motor begitu luas bahwa kebanyakan orang tidak pernah berjalan, dan menjadi pengguna kursi roda seumur hidup.Perilaku melukai diriOrang yang terkena dampak gangguan kognitif dan memiliki gangguan perilaku yang muncul antara dua dan tiga tahun. Tak terkendali melukai diri terkait dengan LNS juga biasanya dimulai pada usia tiga tahun. The cedera diri dimulai dengan menggigit bibir dan lidah; sebagai penyakit berkembang, individu yang terkena sering mengembangkan jari menggigit dan memukul kepala. The melukai diri dapat meningkatkan selama masa stres. Menyakiti diri merupakan karakteristik yang membedakan dari penyakit dan terlihat pada 85% laki-laki yang terkena. [Rujukan?]Mayoritas individu gangguan kognitif, yang kadang-kadang sulit dibedakan dengan gejala lain karena gangguan perilaku dan defisit motorik yang berhubungan dengan sindrom. Dalam banyak hal, perilaku dapat dilihat sebagai perpanjangan psikologis paksaan untuk menyebabkan cedera diri, dan termasuk menolak memperlakukan diinginkan atau perjalanan, membayar kebaikan dengan dingin atau marah, gagal untuk menjawab pertanyaan tes dengan benar meskipun studi dan keinginan untuk berhasil , memprovokasi kemarahan dari pengasuh ketika kasih sayang yang diinginkan [rujukan?].Perilaku kompulsif juga terjadi, termasuk agresivitas, muntah, meludah, dan coprolalia (sumpah tidak disengaja). Perkembangan jenis perilaku kadang-kadang terlihat dalam tahun pertama, atau pada anak usia dini, tetapi yang lain mungkin tidak berkembang sampai di kemudian hari.LNS pada wanitaSementara perempuan pembawa umumnya kondisi tanpa gejala, mereka mengalami peningkatan ekskresi asam urat, dan beberapa mungkin mengembangkan gejala hyperuricemia, dan menderita gout pada tahun kemudian mereka. Pengujian dalam konteks ini tidak memiliki konsekuensi klinis, tetapi dapat mengungkapkan kemungkinan menularkan sifat anak-anak laki-laki. Perempuan juga mungkin memerlukan pengujian jika anak laki-laki mengembangkan LNS. Dalam hal ini, tes negatif berarti penyakit anak adalah hasil dari mutasi baru, dan risiko pada saudara kandung tidak meningkat.Wanita yang membawa satu salinan gen yang rusak adalah operator dengan peluang 50% lulus penyakit pada anak-anak mereka. Agar perempuan akan terpengaruh, ia akan perlu memiliki dua salinan dari mutasi gen, salah satu yang akan diwarisi dari ayahnya. Pria yang terkena dengan LNS biasanya tidak memiliki anak karena efek melemahkan penyakit. Hal ini dimungkinkan untuk perempuan mewarisi kromosom X dari ayah terpengaruh dia, yang membawa mutasi baru gen HGPRT. Dalam keadaan ini, seorang gadis bisa lahir dengan LNS, dan meskipun ada beberapa laporan tentang kejadian ini, sangat jarang. Mayoritas pasien dengan LNS adalah laki-laki.Bentuk yang lebih ringanA kurang parah, penyakit yang terkait, defisiensi HPRT parsial, dikenal sebagai Kelley-Seegmiller Syndrome (Lesch-Nyhan Sindrom melibatkan kekurangan HPRT total). Gejala umumnya melibatkan kurang keterlibatan neurologis tetapi penyakit ini masih menyebabkan asam urat dan batu ginjal. [6]diagnosaKetika seorang individu yang terkena telah sepenuhnya mengembangkan tiga unsur klinis kelebihan asam urat, disfungsi neurologis, dan gangguan kognitif dan perilaku, diagnosis LNS mudah dibuat. Diagnosis kurang mudah pada tahap awal, ketika tiga fitur belum jelas. Kecurigaan sering datang tentang kapan keterlambatan perkembangan individu terkait dengan hyperuricemia. Jika tidak, diagnosis harus dugaan bila keterlambatan perkembangan dikaitkan dengan batu ginjal (nefrolitiasis) atau darah dalam urin (hematuria), yang disebabkan oleh batu asam urat. Untuk sebagian besar, sindrom Lesch-Nyhan pertama dicurigai bila diri sendiri secara sengaja perilaku cedera berkembang. Namun, perilaku yang merugikan diri sendiri terjadi pada kondisi lain, termasuk cacat spesifik intelektual, autisme, sindrom Rett, sindrom Cornelia de Lange, sindrom Tourette, dysautonomia keluarga, choreoacanthocytosis, neuropati sensori termasuk keturunan neuropati sensorik tipe 1, dan beberapa kondisi kejiwaan. Dari jumlah tersebut, hanya individu dengan sindrom Lesch-Nyhan, sindrom de Lange, dan dysautonomia keluarga berulang menampilkan hilangnya jaringan sebagai konsekuensinya. Menggigit jari dan bibir adalah fitur definitif sindrom Lesch-Nyhan; dalam sindrom lain yang terkait dengan cedera diri, perilaku biasanya terdiri dari kepala membenturkan dan nonspesifik melukai diri sendiri, tapi tidak menggigit pipi, bibir dan jari. Sindrom Lesch-Nyhan harus secara jelas dipertimbangkan hanya jika perilaku yang merugikan diri sendiri berlangsung dalam hubungannya dengan hyperuricemia dan disfungsi neurologis.pendekatan diagnostikUrat kreatinin (produk pemecahan kreatin fosfat di dalam otot) rasio konsentrasi dalam urin meningkat. Ini adalah indikator yang baik dari kelebihan asam. Untuk anak-anak di bawah sepuluh tahun dengan LNS, sebuah urat rasio kreatinin atas dua biasanya ditemukan. Urat ekskresi dua puluh empat jam lebih dari 20 mg / kg juga khas tetapi tidak diagnostik. (Konsentrasi asam urat serum> 8 mg / dL) hiperurisemia sering hadir tetapi tidak cukup dapat diandalkan untuk diagnosis. Aktivitas enzim HGPRT dalam sel dari jenis jaringan (misalnya, darah, fibroblas berbudaya, atau limfoblas) yang kurang dari 1,5% dari aktivitas enzim yang normal menegaskan diagnosis sindrom Lesch-Nyhan. Studi genetik molekuler dari mutasi gen HPRT dapat mengkonfirmasi diagnosis, dan sangat membantu untuk selanjutnya 'pembawa pengujian dalam berisiko perempuan seperti kerabat keluarga dekat di sisi perempuan.pengujianPenggunaan pengujian biokimia untuk mendeteksi operator secara teknis menuntut dan tidak sering digunakan. Analisis biokimia yang telah dilakukan pada lampu rambut dari pada wanita berisiko memiliki sejumlah kecil dari kedua hasil negatif palsu positif dan palsu. Jika hanya diduga pembawa perempuan yang tersedia untuk pengujian mutasi, mungkin tepat untuk tumbuh limfosit dia di 6-thioguanine (analog purin), yang memungkinkan hanya sel HGPRT-kekurangan untuk bertahan hidup. Frekuensi mutan dari 0,5-5,0 10-2 ditemukan pada wanita carrier, sementara non-carrier wanita memiliki frekuensi 1-20 10-6. Frekuensi ini biasanya diagnostik dengan sendirinya.Pengujian genetika molekuler adalah metode yang paling efektif pengujian, seperti HPRT1 adalah satu-satunya gen yang diketahui terkait dengan LNS. Individu yang menampilkan penuh Lesch-Nyhan fenotipe semua memiliki mutasi pada gen HPRT1. Analisis urutan mRNA tersedia secara klinis dan dapat dimanfaatkan untuk mendeteksi mutasi HPRT1 pada laki-laki yang terkena sindrom Lesch-Nyhan. Teknik seperti RT-PCR, genomik PCR multipleks, dan analisis urutan (cDNA dan DNA genomik), yang digunakan untuk diagnosis penyakit genetik, dilakukan atas dasar penelitian. Jika tes RT-PCR menghasilkan cDNA menunjukkan adanya seluruh ekson atau ekson, maka multiplex pengujian PCR genom dilakukan. Multiplex tes PCR genomik menguatkan sembilan ekson gen HPRT1 delapan produk PCR. Jika ekson tersebut dihapus, band yang sesuai akan hilang dari multipleks PCR. Namun, jika ekson yang hadir, ekson tersebut diurutkan untuk mengidentifikasi mutasi, sehingga menyebabkan pengucilan dari ekson dari cDNA. Jika tidak ada cDNA dibuat oleh RT-PCR, maka multiplex PCR dilakukan pada gagasan bahwa sebagian besar atau semua gen yang dilenyapkan.genetikaLNS diwariskan dalam mode resesif terkait-X.LNS ini disebabkan mutasi pada gen HPRT1, [2] [7] dinamakan demikian karena kode untuk enzim hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase (HPRT atau HGPRT, EC 2.4.2.8). Enzim ini terlibat dalam jalur biokimia yang digunakan tubuh untuk menghasilkan purin, salah satu komponen dari DNA dan RNA. Cacat enzim ini menyebabkan peningkatan produksi asam urat. Karena gen HPRT terletak pada kromosom X, LNS adalah penyakit yang diturunkan terkait-X.Ayah dari seorang laki-laki yang terkena tidak akan menjadi pembawa alel mutan, dan tidak akan memiliki penyakit. Sebuah kapal wajib akan menjadi wanita yang memiliki anak yang terkena dampak dan satu relatif terdampak lainnya dalam garis ibu.Jika seorang wanita adalah yang pertama dalam keluarganya dengan anak yang terkena dampak, aturan Haldane memprediksi 2/3 kemungkinan bahwa dia adalah pembawa dan 1/3 kemungkinan bahwa anak memiliki mutasi germline baru. Namun, dalam hal ini prediksi Haldane tidak benar karena peningkatan risiko mutasi yang timbul dari ayah bila dibandingkan dengan ibu.Risiko untuk saudara kandung dari seorang individu yang terkena tergantung pada status pembawa ibu sendiri. Sebuah kesempatan 50% diberikan kepada setiap wanita yang merupakan pembawa untuk mengirimkan mutasi HPRT1 di setiap kehamilan. Sons yang mewarisi mutasi akan terpengaruh sementara anak perempuan yang mewarisi mutasi adalah pembawa. Oleh karena itu, dengan setiap kehamilan, pembawa wanita memiliki kesempatan 25% memiliki laki-laki yang terpengaruh, kesempatan 25% memiliki seorang wanita yang pembawa, dan kesempatan 50% memiliki laki-laki normal atau wanita.Pria dengan LNS tidak mereproduksi karena karakteristik penyakit. Namun, jika laki-laki dengan fenotipe yang lebih ringan mereproduksi, semua anak-anaknya adalah pembawa, dan tidak ada anak-anaknya akan terpengaruh.patofisiologiMetabolisme purin.Seperti pada penyakit terkait-X lainnya, laki-laki yang terpengaruh karena mereka hanya memiliki satu salinan kromosom X. Dalam sindrom Lesch-Nyhan, gen yang rusak adalah bahwa untuk hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase (HPRT), peserta dalam 'daur ulang' nukleotida purin. Operator wanita memiliki kromosom X kedua, yang berisi "normal" salinan HPRT, mencegah penyakit dari berkembang, meskipun mereka mungkin telah meningkatkan risiko hiperurisemia.Sejumlah besar mutasi HPRT diketahui. Mutasi yang hanya sedikit menurunkan fungsi enzim biasanya tidak menyebabkan bentuk parah dari LNS, tetapi menghasilkan bentuk yang lebih ringan dari penyakit yang masih memiliki purin berlebih disertai dengan kerentanan terhadap asam urat dan nefrolitiasis asam urat.Pembentukan DNA (selama pembelahan sel) membutuhkan nukleotida, molekul yang merupakan blok bangunan untuk DNA. Basis purin (adenin dan guanin) dan basa pirimidin (timidin dan sitosin) terikat untuk deoksiribosa dan fosfat dan dimasukkan seperlunya. Biasanya, nukleotida yang disintesis de novo dari asam amino dan prekursor lain. Sebagian kecil, bagaimanapun, adalah 'daur ulang' dari DNA yang rusak sel yang rusak. Hal ini disebut "penyelamatan jalur".HGPRT adalah "enzim penyelamatan" untuk purin: itu saluran hipoksantin dan guanin kembali ke sintesis DNA. Kegagalan enzim ini memiliki dua hasil: produk Sel rincian tidak dapat digunakan kembali, dan karena itu terdegradasi. Hal ini menimbulkan peningkatan asam urat, produk purin kerusakan. The de novo jalur dirangsang karena kelebihan PRPP (5-phospho-D-ribosil-1-pirofosfat atau hanya phosphoribosyl-pirofosfat).Itu sebelumnya tidak jelas apakah kelainan neurologis pada LNS adalah karena neurotoksisitas asam urat atau kekurangan relatif "baru" nukleotida purin selama langkah sintesis penting. Mutasi genetik yang mempengaruhi enzim dari de novo sintesis jalur mungkin dapat berkontribusi terhadap penyakit, meskipun ini jarang terjadi atau tidak diketahui. Asam urat telah diusulkan sebagai kemungkinan penyebab neurotoksisitas tapi ini belum terbukti.Yang penting, bukti menunjukkan bahwa satu atau lebih lesi pada jalur dopaminergik striatal mungkin menjadi pusat defisit neurologis, terutama dyskinesia choreoathetoid dan melukai diri sendiri. [8] [9] toksisitas 6-hydroxydopamine pada hewan pengerat dapat menjadi model hewan yang berguna untuk syndrome, meskipun hal ini tidak terbukti. [10] Namun, hubungan antara dopamin dan sintesis purin adalah nukleotida guanosin trifosfat atau disebut 'GTP'. Langkah pertama sintesis dopamin adalah GTP cyclohydrolase, dan secara signifikan kekurangan langkah ini menghasilkan sindrom yang memiliki neuropatologi mirip dengan LNS. Jadi kurangnya HGPRT dapat menghasilkan kekurangan nukleotida. (Khusus: defisiensi GTP) gangguan, sehingga defisiensi dopamin [11]Hewan model lain untuk LNS telah diusulkan timbul dari kerusakan oksidatif, yang disebabkan oleh hiperurisemia menyertai LNS. Hal ini didasarkan pada teori bahwa asam urat adalah reduktor kuat dan kemungkinan antioksidan manusia yang penting, dalam konsentrasi tinggi dalam darah. Dengan demikian, telah menyarankan bahwa radikal bebas, stres oksidatif, dan spesies oksigen reaktif dapat memainkan beberapa peran dalam neuropatologi dari LNS. [12] [9] [13]Namun, beberapa bukti berpendapat terhadap peran asam urat dalam neuropatologi dari Lesch-Nyhans: Hiperurikemia terkait dengan gout primer klasik, yang disebabkan oleh asam urat klirens ginjal rendah daripada kelebihan asam urat, tidak terkait dengan neuropatologi. Hypouricaemia terjadi di sejumlah gangguan purin, dalam xanthinuria tertentu. Meskipun memiliki tidak lengkap asam urat darah, pasien xanthinuria tidak memiliki neuropatologi, maupun penyakit lainnya -. Selain batu ginjal yang disebabkan oleh akumulasi xanthine larut sebagai pengganti asam urat [14]Demikian pula, asam urat tidak menembus penghalang darah-otak dengan baik. Namun, stres oksidatif akibat asam urat sekarang dianggap tokoh dalam sindrom metabolik, aterosklerosis, dan stroke, semua sindrom yang berhubungan dengan kadar asam urat tinggi. Demikian pula, Superoksida dismutase ("SOD") dan SOD-mimetics seperti TEMPOL memperbaiki efek dari hyperuricemia. Demikian juga, 6-hydroxydopamine (model hewan diduga untuk neuropati Lesch-Nyhan itu) tampaknya bertindak sebagai neurotoksin oleh generasi spesies oksigen aktif. Mungkin bahwa stres oksidatif yang disebabkan oleh beberapa oxypurine lain seperti xanthine menyebabkan penyakit. Lihat Barrasco et al. di atas.pengobatanPengobatan untuk LNS adalah gejala. Gout dapat diobati dengan allopurinol untuk mengontrol jumlah yang berlebihan asam urat. Batu ginjal dapat diobati dengan lithotripsy, suatu teknik untuk memecah batu ginjal dengan menggunakan gelombang kejut atau sinar laser. Tidak ada pengobatan standar untuk gejala neurologis LNS. Beberapa mungkin lega dengan obat carbidopa / levodopa, diazepam, fenobarbital, atau haloperidol. [4]Sangat penting bahwa kelebihan asam urat dikontrol untuk mengurangi risiko nefropati, nefrolitiasis, dan arthritis gout. The allopurinol obat digunakan untuk menghentikan konversi oxypurines menjadi asam urat, dan mencegah perkembangan tophi rematik berikutnya (diproduksi setelah gout kronis), batu ginjal, dan nefropati, penyakit ginjal yang dihasilkan. Allopurinol diambil secara lisan, dengan dosis khas 3-20 mg / kg per hari. Dosis tersebut kemudian disesuaikan untuk membawa tingkat asam urat turun ke kisaran normal (