5/18/2009

1

SIKLUS SEL DAN APOPTOSIS

1

Organisme multisellular

• berdasarkan pada keaktifan pembelahan sel terdapat 3 tipe selsel , terdapat 3 tipe sel

– sel yang sudah sangat terspesialisasi dan tidak mengalami pembelahan pada individu dewasa, misalnya saraf

– sel yang secara normal tidak dapat membelah lagi, tetapi jika diinduksi maka akan terjadi pembelahan misalnya sel hati

2

pembelahan, misalnya sel hati– sel yang memiliki aktivitas mitosis yang tinggi.

5/18/2009

2

SIKLUS SEL • suatu seri kejadian untuk replikasi

sel 1 arah, irreversible

Sel postmitotikSel-sel keluar dari siklus

3

Sel sel keluar dari siklus sel masuk Go tidak berdiferensiasi lanjut dan atau masuk ke Go untuk berdiferensiasi GT. Sel Go dapat masuk kembali ke siklus sel dan masuk ke fase G1 S.

Telur Invertebrate dan Xenopussea urchin, starfish

hanya punya fase S dan Mtidak ada fase G1 or G2

M

S

4

5/18/2009

3

SIKLUS SEL EUKARIOTSiklus sel dibagi menjadi 4 faseSiklus sel dibagi menjadi 4 fase

•• Fase S (sintesis)Fase S (sintesis)•• Fase G2 Fase G2 •• Fase M (mitosis) Fase M (mitosis) Mitosis diikuti Mitosis diikuti SitokinesisSitokinesis

•• Fase G1Fase G1

Lama siklus sel eukariotTipe sel Lama siklus

selEmbrio katak tahap awal 30 menit

5

p

Ragi 1,5-3 jam

Sel epitel usus ~ 12 jamSel fibloblast (dalam kultur) ~ 20 jam

Sel hati mamalia ~ 1 tahun

Fase M (mitosis) Fase M (mitosis) ::-- Profase Profase -- Metafase Metafase -- AnafaseAnafase-- TelofaseTelofase

Kromosom selama siklus sel

Mitosis setiap anak sel : 2CSintesis replikasi DNA 4C

6

5/18/2009

4

CHECKPOINT SELAMA SIKLUS SEL

3 Checkpoint sistem pengontrolan:• G1 checkpoint• G2 checkpoint• M checkpoint• M checkpoint

7

pada G1, ada daerah restriction point sesudah melewati titik R, sel menjadi independen dari mitogen dan masuk ke fase S

SISTEM PENGONTROLAN SIKLUS SEL Diatur oleh :• Dua protein utama :

– Cdk (Cyclin dependent protein kinases) protein aktif jikadifosforilasi

– Siklin (cyclin) berikatan dengan Cdk membentukgkompleks Cdk-siklin (heterodimer) akan mengontrol fosforilasi protein target tertentu dalam siklus sel

• Siklin mitotic/siklin B : berikatandengan Cdk selama G2 dandiperlukan sel untuk dapatmasuk ke mitosisKompleks Siklin M – CdkMPF (maturation promoting

8

( gfactor ; nama awal : M-phase-promoting factor)

• Siklin G1 : berikatan denganCdk selama G1dan diperlukansel untuk dapat masuk ke fase S

• Siklin S –diperlukan untukInisiasi replikasi DNA

• Pengaturan siklus sel dengan cara : fosforilasi dan defosforilasi MPF

5/18/2009

5

Pada sel mamalia• Siklin yang berperan : a, b, c, d, e, f

– Mitosis : cdc2-siklin B– G1 - : cdk2 – siklin E– S: cdk2 – siklin A

• Pada saat mitosis pengaturan oleh Anaphase promoting complex (APC)

• Faktor luar yang berperan dalam siklus sel:– mitogen– Faktor tumbuh : PDGF, EGF– Survival factors

9

Full aktivasi kompleks Cdk-siklin dilakukan oleh CAK

• Aktivitas Cdk dikendalikan oleh – Fosfatase– Fosfatase

– protein Cdk inhibitor p o e Cd b o

10

5/18/2009

6

Pengendalian sistem siklus sel• Proteolisis

• Pengaturan transkripsi– Siklus sel diatur oleh mekanisme posttranskripsi :

• Regulasi Cdk, ubiquitin ligase & protein target ubiquitinligase

11

12

5/18/2009

7

• Sistem pengontrol menentukanapakah sel terus melangsungkansiklusnya atau keluar dari siklusuntuk masuk ke Go pada R

• Terdapat faktor eksternal daninternal yang menentukan siklus sel

• Gangguan pada siklus sel dapatmenyebabkan sel masuk ke dalamtahapan kematian sel secaraterprogram (Apoptosis)

13

Gen-gen yang berperan dalammengatur pembelahan sel

• Protoonkogen : gen yang memproduksi

Oncogen= pedal gas

protein yang berperandalam menginduksipembelahan selmutasi padaprotoonkogen : onkogen

Gen Tumor Suppressor

= remDr Griend. 2004

14

• Gen tumor supresor: gen yang mengkodeprotein yang berperandalam menghambatpembelahan sel

5/18/2009

8

Faktor luar yang berperan dalam siklus sel

• Mitogen : stimulasi pembelahan sel induksi aktivitasG1/S-Cdk

• Faktor tumbuh : PDGF, EGF stimulasi pertumbuhansel (pertambahan massa sel) Stimulasi sintesis protein dan makromolekul lain dan menghambat degradasiprotein-protein tersebut

• Survival factors memungkinkan kelulushidupansel (survive) dan mencegah

15

sel (survive) dan mencegahapoptosis

Sapi Belgia – mutasi alamiah pada miostatin

Mitogen

• Mitogen stimulasiG1-Cdk dan G1/S-G1 Cdk dan G1/SCdk

16

5/18/2009

9

Kerusakan DNA menghambatpembelahan sel

• ATM/ATR(Ataxia telangiectasiakerusakan pada ATM)

P53 (tumor suppressor gen)• P53 (tumor suppressor gen) mengendalikan siklus sel denganbantuan p21

17

Koordinasi pertumbuhan sel danpembelahan– Kecepatan pembelahan sel dapat

diatur oleh kecepatan pertumbuhansel mis pada ragi – nutrisi

– Pertumbuhan dan pembelahan diaturoleh faktor lingkungan berbeda, ukuransel tergantung dari level kedua tipefaktor

– Faktor ekstrasel menstimulasipertumbuhan dan pembelahan sellewat jalur kaskade sinyal

5/18/2009

10

Survival factors yang berperan dalam siklus sel• Survival factors memungkinkan sel lulus hidup

(survive) dan mencegah apoptosisMiostatin hambat pertumbuhan dan proliferasi mioblastyang akan berfusi membentuk sel otot rangkaKelainan pada miostatin atau mutasi pada miostatin

19Sapi Belgia – mutasi alamiah pada miostatin

20

5/18/2009

11

• Dalam kondisi normal, apoptosis dan proliferasi sel harus berada dalam kondisi seimbang

• Terganggunya sistem pengontrolan siklus sel dapat menyebabkan sel tidak keluar dari siklus dan tidak berdiferensiasi dan terjadi proliferasi sel terus menerus sehingga terbentuk kanker

21

• Kanker terbentuk akibatterjadinya mutasi beberapa gen seperti pada gen tumor supresor, gen onkogenpembelahan sel tidak terkontrolp

22

5/18/2009

12

• Apoptosis perlu terjadi pada saat tahap perkembangan atau pada organisme dewasa untuk :– Pembentukan organ

• Contoh : Pembentukan jari tangan

– Keseimbangan jumlah selDi S l d U• Di Sumsum tulang dan Usus orang dewasa kematian sel terprogram setiap jam

23

• Sel dapat mengalami proses penuaan (senesens/senescense)• Dalam suatu jaringan, sel harus mempertahankan bentuk, ukuran

sel yaitu dengan melakukan pembelahan sel untuk mengganti sel yang sudah tua dan kematian sel secara terprogram (apoptosis)

• Apoptosis ≠ nekrosis• Nekrosis = kematian sel akibat adanya luka yang bersifat akut, yang

ditandai dengan lisis-nya sel

24Nekrosis Apoptosis

5/18/2009

13

Apoptosis

25

• Apoptosis ditandai dengan fragmentasi DNA dan terbentuknya badan apoptotik

• Apoptosis diatur oleh beberapa protein tertentu (protein tumorsuppresor)

26

5/18/2009

14

Senescence

• Penuaan sel • Diduga telomer (???) berperan

dalam proses senescence

27

MITOSIS• Fase M :

– Mitosis :• Profase• Prometafase• MetafaseMetafase• Anafase• Telofase

– Sitokinesis overlapping dengan mitosis sudah dimulai pada saat anafase

• Sentrosom – Pada sel hewan

• Pada fase S duplikasi • Pada pada saat mitosis

28

Pada pada saat mitosis masing-masing pasangan bergerak ke kutub masing-masing

– Pada sel hewan yang sentrosomnya dihilangkanmitosis masih dapat terjadi Sentrosom tidak menjadi prasyarat untuk pembelahan sel hewan

5/18/2009

15

sentromersentromer

• Kromosom mitosis membentuk sentromer urutan basa berulang tempat pelekatan spesifik bagi protein-protein tertentu.

• Bagian luar dari sentromer gterdapat kinetokor terbentuk pada profase

• Kinetokor berperan untuk :– pengikatan kromosom pada

mikrotubul gelendong mitosis– Lokalisasi beberapa protein motor

dari mikrotubul– Sebagai salah satu

29

Sebagai salah satu komponen penting untuk mitotic checkpoint

Pembentukan gelendong mitosis

• Nukleasi pada ujung negatif mikrotubulg

• Ujung positif berikatan dengan kromosom

30

5/18/2009

16

MI

Profase1. kromosom mengalami pemampatan membentuk kromosom mitotic. Chromosom  memiliki 2 kromatid yang berikatan satu 

TOSI

y gdengan yang lainnya pada sentromer

2. sitoskelet terurai dan membentuk gelendong mitosis3. Kompleks Golgi, RE dan selaput inti terfragmentasi dan tersebar di inti

Prometafase:1. mikrotubul kromosom terikat pada kinetokor dari kromosom2. kromosom bergerak ke bidang ekuator

31

IS Metafase

1. kromosom tersusun di bidang ekuator dan terikat pada mikrotubul kromosom ke kedua kutub

Anafase1. sentromer terbagi menjadi 2 bagian; kromatid terpisah satu dengan yang lainnya

2. kromosom bergerak ke kutub yang berlawanan3. Kutub gelendong bergerak saling menjauhi

MITO

Telofase 1. kromosom berada pada kutubnya masing‐masing2. kromosom mulai kembali terurai membentuk kromatin3. selaput inti terbentuk kembali di sekitar kromosom4. Kompleks Golgi dan ER mulai terbentuk kembali5. anak sel terbentuk dengan adanya sitokinesis

OSIS

32

5/18/2009

17

Metafase• Kromosom tersusun

pada bidang ekuator

• 3 kelompok mikrotubul:– Mikrotubul astral keluar dari sentrosom /MTOC

• Diduga berperan untuk penempatan gelendong mitosis dan menentukan tempat sitokinesis

– Mikrotubul kromosomal • Memanjang dari sentrosom ke kinetokor• Berperan untuk

f

33

– menjaga posisi kromosom pada bidang ekuator selama metafase– pada anafase, mikrotubul berperan untuk penarikan kromosom ke kutub

masing-masing– mikrotubul polar (atau interpolar)

• memanjang dari sentrosom tanpa melalui kromosom• berperan untuk mempertahankan integritas gelendong

Dinamika mikrotubul pada mitosis

• Pada saat mitosis, mikrotubul tidak statis tetapi dinamis

• tekanan mekanis pada gelendong berperan dalam M checkpoint

34

5/18/2009

18

Gerakan pada saat mitosis

• dibantu oleh protein motor mikrotubul : kinesin & dinein

• Kedua protein motor berikatan dengan – kromosom vs mikrotubul

kromosomal – Mikrotubul polar vs

35

mikrotubul polar dari kutub berbeda

Selaput inti pada saat pembelahan sel

• Pada profase lamin inti difosforilasilamin inti difosforilasi

membran inti terfragmentasi

• Pada telofase – pori inti tersusun

kembali

36

– Lamin (IF) mengalami defosforilasi bentuk lamina inti

5/18/2009

19

Sitokinesis

• Pada sel hewan melibatkan aktin untuk pembentukan cincin kontraktil aktin dan miosin

37

Pembentukan dinding sel pada sel tumbuhan

38

5/18/2009

20

• Dinding sel dibentuk pada saat sitokinesis

• Pada sitokinesis, vesikula-vesikula yang berasal dari badan Golgi akan bergerak ke daerah g gyang sudah ditentukan untuk mengalami sitokinesis. Pergerakan vesikula dibantu oleh mikrotubul (fragmoplas).

• Vesikula-vesikula tersebut akan berfusi dan membentuk dinding

39

gsel

Pembelahan sel pada organisme lain

40

5/18/2009

21

Meiosis

• Terjadi pada sel gametgamet

• Menghasilkan 4 sel dengan– jumlah

kromosom (n) setengah jumlah kromosom sel somatik (2n)

41

– Semua sel anak memiliki kromosom yang tidak identik satu dengan yang lainnya

• Setiap sel anak diploid memiliki kromosom paternal dan maternal yang sama tetapi tidak identik secara genetik ( kromosom homolog) adanya berbagai variasi gen : alel

• Pada saat metafase meiosis I, kromosom yang homologPada saat metafase meiosis I, kromosom yang homolog berpasangan pada bidang ekuator

42

5/18/2009

22

• Profase I :– Kromosom homolog membentuk 4 bivalen tersusun

berdampingan dengan bantuan synaptonemal complexmemungkinkan terjadinya rekombinasi genetik

– Terjadi crossing over antara non-sister chromatid terbentuk chiasma

43

• Rekombinasi berperan :– Menghasilkan variasi kromosom– Rekombinasi dengan cara crossing over memungkinkan

segregasi kromosom dengan tepat pada kedua sel anak

44

5/18/2009

23

• Meiosis II menghasilkan 4 selmenghasilkan 4 sel anak dengan jumlah kromosom setengahnya.

45

• Variasi kromosom akibat pembelahan pmeiosis – Tanpa rekombinasi :

pada manusia 223 = 8,4 x 106

– Dengan rekombinasi ???

46

5/18/2009

24

• Kelainan pembelahan pada meiosis : nondisjunction – Contoh Down syndrome

47