SIKLUS SELOleh:Prof. Dr. Dra. Yovita Harmijatun, M.S. AAnd*Siklus adalah suatu proses yang selalu berulang kembali, dengan tahapan dan cara yang sama.*Kemampuan untuk bereproduksi atau meng- gandakan diri, merupakan sifat dan fungsi dasar/fundamental suatu sel-siklus sel.

SIKLUS SELJumlah besar multiplikasi sel dapat dipahami dari kenyataan bahwa pada orang dewasa dibentuk oleh 1014 sel, yang semuanya merupakan derivat dari sel tunggal, fertilized egg. Contoh: Setiap orang dewasa mengandung 5.000.000 sel darah merah/mm3, dan life spannya/rentang hidupnya 120 hari (107 detik). Oleh karena itu untuk mempertahankan supply darah konstan, 2,5 juta sel baru dibutuhkan tubuh per detik. Reproduksi sel diregulasi sedemikian tepat/akuratnya, sehingga produksi sel-sel baru dapat mengkompensasi secara akurat sel-sel yang hilang sebagai akibat apoptosis pada jaringan dewasa.

SIKLUS SELSel yang sedang dalam pertumbuhan mengalami siklus sel yang terdiri dari atas:***Periode interfase (periode persiapan mitosis)***Periode pembelahan. Pada sel somatik, pembelahan berupa mitosis. Pembelahan sel dapat diamati di bawah mikroskop cahaya, dan ternyata pembelahan sel tersebut merupakan perubahan yang dramatik.

Analisis regulasi siklus sel pada sel eukariotik Sel, memanfaatkan sebagian besar rentang hidupnya dalam interfase. Interfase: periode aktivitas biosintetik yang hebat; sel menggandakan DNA secara akurat, transkripsi RNA, dan sintesis protein; sel menjadi dua kali lebih besar ukurannya Jelas interfase bukan fase istirahat Siklus sel dapat dipertimbangkan sebagai seri phenomena kompleks, dimana material seluler dibagi pada dua sel anak. Jadi pembelahan sel dapat dipertimbangkan sebagai pemisahan akhir unit molekuler yang sudah diduplikasikan dua sel anak.

InterfaseReplikasi/sintesis DNA hanya terjadi pada periode tertentu dalam interfase yang disebut sebagai periode S (periode sintesis), yang didahului oleh periode G1 dan diikuti oleh G2. Pada periode G1 dan G2 tidak ada sintesis DNA. Hal ini mengarahkan Howard dan Pelc untuk membagi siklus sel menjadi 4 interval: G1, S, G2, dan M (mitosis). Pada G2 sel mengandung DNA dua kali lipat jumlahnya (4N) dari pada sel diploid asal (2N). Sesudah mitosis sel-sel anak memasuki periode G1 lagi dan sel mengandung DNA diploid (2N).

Periode G1 (periode yang paling variabel dari siklus sel)Lama siklus sel sangat bervariasi dari satu sel ke sel lain. Pada sel mamalia yang dikultur, waktu generasi sel adalah 16 jam, terdiri atas: G1= 5 jam, S=7 jam, G2 = 3 jam, dan M = 1 jam. Periode S, G2, dan M relatif konstan pada sel-sel dari organisme yang sama. Periode G1 sangat bervariasi lamanya, tergantung pada kondisi fisiologis sel: bisa berhari-hari, berbulan-bulan, atau bahkan bertahun-tahun atau puluhan tahun. Oosit I, dan sel jaringan yang jarang membelah seperti limfosit yang bersirkulasi, mengandung jumlah DNA yang berada pada periode G1.

G1/G0 Regulasi lamanya siklus sel terjadi terutama oleh pemberhentian siklus sel pada suatu titik spesifik di G1, dan sel dalam kondisi berhenti tersebut dikatakan berada dalam status G0. Dalam status G0 sel dipertimbangkan menarik diri dari siklus sel; dan jika kondisi berubah dan pertumbuhan mulai kembali, sel akan kembali memasuki periode G1 untuk aktif (Gb 1). Sel dalam status G0 atau memasuki kembali G1 untuk aktif kembali meneruskan siklus, diatur oleh berbagai gen regulator pertumbuhan dan pembelahan sel.Gen regulator pertumbuhan dan pembelahan sel dapat berupa gen protein pertumbuhan, gen pembelahan sel, gen protein reseptor pertumbuhan, gen reseptor pembelahan sel, dll.

Setiap sel organisme multiseluler terekspos oleh signal ekstraseluler dan diprogram untuk merespons berbagai kombinasi signal ekstraseluler.Signal ekstraseluler tersebut dapat berupa: larutan, senyawa yang terikat matriks ekstraseluler, terikat pada permukaan membran plasma tetangga, dan zat tersebut dapat membentuk berbagai kombinasi. Sel dapat merespons kombinasi signal-signal tersebut untuk berbagai keperluan hidupnya: diferensiasi, pertumbuhan, mitosis, sekresi, kontraksi, apoptosis, dll.

Berbagai agen yang berkorelasi kuat mutasi gen kanker Agen kimia perubahan sequence nukleotidaAgen fisika, mis radiasi sinar Xpatahnya kromosom dan translokasi 9q+, 22q-Agen biologik, virus menyisip ke dalam DNA mengubah aktivitas gen

Contoh gen pengatur pertumbuhan dan pembelahan sel:Gen ras menghasilkan protein yang meneruskan signal pertumbuhan dari luar, yang ditangkap reseptor tirosin kinase di membran plasma ke protein yang lain di dalam sel nukleus gen protein untuk proliferasi sel. Bila gen ras bermutasi menjadi overaktif proliferasi tidak terkendali kanker (30% tumor manusia mengandung gen mutan ras.Gen lainnya: gen TGF, gen myc, gen p53, dll

Konsep:- perkembangan suatu kanker membutuhkan mutasi dari banyak gen, sepuluh atau lebih, dan kanker berkembang lambat dari sel aberant ringan.-kanker seringkali disebabkan oleh gen defektif apoptosis dan diferensiasi sel-telah ditemukan > 100 cancer critical genes (proto-oncogen dan tumor suppressor genes) yang apabila bermutasi menyebabkan terjadinya kanker.Proto-onkogen bila mengalami mutasi, mutannya disebut onkogen. Onkogen overaktif mengarahkan sel menjadi kanker. Tumor suppressor genes dalam kondisi normal mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel, serta menekan/mencegah terjadinya kanker, sebaliknya bila mengalami mutasi, akan kehilangan aktivitasnya untuk mengontrol pertumbuhan dan pembelahan normal sel, sehingga menyebabkan sel menjadi kanker, tumbuh dan membelah tanpa kendali. Gen p53 adalah salah satu di antara tumor suppressor genes. Dalam kondisi normal menghasilkan protein p53 yang berfungsi mengontrol siklus sel, apoptosis, dan maintenance stabilitas genetik sel. Gen suppressor tumor (gen p53) ini bermutasi pada sekitar separuh dari semua kanker manusia.

***Mutasi tunggal, tidak cukup sebagai penyebab terjadinya kanker Pada manusia selama hidupnya, rata-rata terjadi 1016 kali mitosis. Walau di lingkungan bebas dari mutagen, mutasi spontan tetap terjadi: 10-6 mutasi/gen/ per/mitosis.Jadi setiap gen manusia sepanjang hidupnya akan mengalami mutasi sebanyak 1010. Pertanyaannya bukanlah kenapa terjadi kanker, tetapi dibalik, kenapa tidak sering terjadi kanker. Hal ini karena mutasi tunggal belum cukup untuk mengubah sel sehat menjadi sel kanker yang breproliferasi tanpa kendali; seandainya cukup, maka kita tidak akan sempat hidup. Selain itu juga terdapat mekanisme reparasi bagi kesalahan dalam replikasi DNA. Penelitian epidemiologi membuktikan: kanker adalah fungsi dari umur. Jadi kanker disebabkan oleh akumulasi perlahan-lahan mutasi random dalam suatu sel tunggal.

MITOSISSemua organisme/makhluk hidup yang bereproduksi secara seksual merupakan hasil perkembangan dari sel tunggal, yaitu zigot, yang adalah diploid, yang dihasilkan oleh persatuan antara telur dan sperma pada saat fertilisasi. Zigot segera bermitosis berulang kali, menghasilkan sel-sel anak diploid yang terus berkembang dan berdiferensiasi menjadi berbagai jaringan dan organ tubuh kita. Jadi sel tubuh kita disusun oleh sel tubuh atau sel somatik yang diploid.Setiap sel somatik di dalam tubuh kita mengandung jumlah kromosom diploid. Kromosom tersebut berpasangan, satu dari ayah, satu dari ibu. Kedua anggota dari setiap pasangan adalah homolog/serupa

MitosisKontinuitas perangkat kromosom diploid sel dipertahankan oleh tipe pembelahan sel spesial yang disebut mitosis.Mitosis terjadi pada sel somatik dan pada immature germ cells (oogonium dan spermatogonium). Mitosis terdiri atas 4 stadium: profase, metafase, anafase, dan telofase.Sebelum mitosis, sel yang dalam interfase mengadakan persiapan dengan cara replikasi DNA (bahan penyusun utama kromosom). Replikasi DNA berlangsung secara semikonservatif, dan kemudian dibagikan ke kedua sel anaknya, sehingga setiap sel anak menerima jumlah dan macam kromosom yang persis sama dengan kromosom yang dimiliki oleh sel induknya.

MitosisPada interfase sel tampak mempunyai membran nukleus, kromosom tampak sebagai benang halus. Pada profase membran nukleus hilang, dan kromosom menggulung, tampak berbentuk batang, tebal. Pada metafase terbentuk spindel di antara 2 sentriol, dan kromosom berderet pada bidang equator, dan setiap kinetokor kromosom berikatan pada spindel. Pada saat ini kromosom homolog membentuk pasangan kromatid. Pada anafase setiap anggota pasangan kromatid memisahkan diri ke arah kutub yang berlawanan menjadi 2 kromosom anak. Pada telofase kromosom anak sampai pada kutub-kutub yang berlawanan, terbentuk 2 nuklei anak, dan sitoplasma terbagi 2, sehingga dihasilkan 2 sel anak dengan jumlah kromosom diploid yang sama.

MeiosisSetelah replikasi DNA, pada profase meiosis I, masing-masing kromosom homolog yang sudah berreplikasi membentuk pasangan (pairing), sehingga masing-masing bivalentersebut terdiri atas 4 kromatid. Pasangan seperti ini pada perempuan dapat dapat berlangsung selama puluhan tahun. Pairing kromatid memungkinkan terjadinya rekombinasi genetik, sehingga fragmen kromatid dari ibu dapat bertukar tempat dengan fragmen kromatid homolog dari ayah. Pada metafase bivalen berderet di equator spindel Pada anafase masing-masing kromosom yang berduplikasi memisahkan diri ke kutub yang berlawanan. Pada akhir telofase I pada meiosis I, terbentuk 2 sel anak dengan 23 kromosom yang berduplikasi (haploid).

MEIOSISPada profase MEIOSIS II 23 buah kromosom hasil meiosis I tetap dalam kondisi berduplikasi, dan pada metafase II kromosom tersebut berderet di daerah equator spindel. Pada anafase kromatid yang berpasangan berpisah, dan pada telofase terbentuk 2 sel anak, masing-masing dengan 23 buah kromosom (haploid). Jadi meiosis terdiri atas fase tunggal replikasi DNA pada interfase, yang kemudian diikuti oleh 2 kali pembelahan sel. Oleh karena itu setiap sel yang memasuki meiosis (oogonium atau spermatogonium), menghasilkan sel anak (gamet/ovum/ sperma) haploid. Kadang-kadang selama meiosis kromosom gagal untuk berpisah (non-disjunction).

Gagal pisah (non-disjunction)Sebagai akibat dari peristiwa non-disjunction dalam pembelahan meiosis atau pada mitosis pada oogonium atau spermatogonium, mengakibatkan sel gamet menjadi kekurangan atau kelebihan kromosom. Gamet-gamet tersebut bila bersatu dalam fertilisasi akan menghasilkan embrio abnormal dengan kelainan jumlah kromosom, yang kebanyakan mati. Dan di antara yang bertahan hidup, pada yang kelebihan 1 kromosom nomor 21, disebut sebagai penderita sindroma Down. Kesalahan segregasi tersebut mayoritas terjadi pada perempuan sejalan dengan bertambahnya umur. Makin tua, kromosom makin lama berpasangan, makin lengket, sehingga makin lamban untuk berpisah.

Penjelasan non-disjunction Oogonium berproliferasi (menggandakan diri dalam bentuk pembelahan mitosis pada fetus), kemudian memasuki meiosis I pada bulan ketiga gestasi, dan berhenti pada stadium profase meiotik I, sebagai oosit I. Stok oosit I tersebut tetap dalam kondisi seperti itu, sampai tiba saatnya untuk diovulasikan satu demi satu setiap bulan. Pada saat bayi lahir stok oosit I sekitar 1 juta buah Ovulasi pertama kali pada salah satu oosit I yang mengalami pematangan I dalam oogenesisnya terjadi pada saat pubertas. Oosit I yang lain secara berurutan mengalami pematangan satu demi satu rata-rata sebulan sekali. Dan oosit I yang terakhir baru mendapatkan giliran pematangan pada saat perempuan yang bersangkutan berumur sekitar 50 tahun

Teori Proses menua sel:1. Teori intrinsik *Terjadi perubahan yang berkaitan dengan usia. Penyebab di dalam sel sendiri, dapat dijelaskan: Teori Genetik Teori ini merupakan teori intrinsik yang menjelaskan bahwa di dalam sel terdapat gen yang menentukan jalannya proses penuaan sel. *Teori genetik mengakui adanya mutasi somatik, yang mengakibatkan kegagalan atau kesalahan di dalam replikasi DNA. *Sejalan dengan bertambahnya umur, pola laju reparasi kerusakan DNA menurun *Setiap sel membelah, telomer semakin pendek. Akhirnya telomer tidak dapat memendek lagi - proses menua - kematian selSetiap sel tubuh mempunyai kemampuan membagi diri maksimal 50 kali (Hayflick limit)

Teori ekstrinsik/teori non genetik menjelaskan bahwa perubahan yang terjadi karena pengaruh lingkungan. *Radikal bebas yang terdapat di lingkungan seperti asap kendaraan bermotor, asap rokok, zat pengawet makanan, radiasi sinar sangat aktif, sehingga zat ini mudah terikat pada molekul lain, terikat pada DNA, RNA pada inti sel, sehingga terbentuk protein yang abnormal dan menimbulkan gangguan fungsi sel, degenerasi sel serta mempercepat proses penuaan sel. Radikal bebas : senyawa kimia yg mengandung elektron yg tidak berpasangan, dapat berupa produk sampingan berbagai proses selular atau metabolisme normal Bersifat merusak, sangat reaktif, dapat bereaksi dengan DNA, protein, dan asam lemak tak jenuhContoh : superoksida (O2), hidroksil (OH), hidrogen peroksida (H2O2).

Ciri histologis sel menuaInti piknotis (terwarnai lebih gelap)Volume sel mengecil atau sel mengkerutKandungan air sel berkurangDi dalam sitoplasma terdapat banyak vakuola dan akumulasi pigmen

Daftar Referensi1. De Robertis EDP, De Robertis EMF. Cell and Molecular Biology. Lea & Febiger. Philadelphia. 2007. 2. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of the Cell . Garland Science. New York. 2008.