Siklus KrebsByFebrika Wediasari, drMarisa Anggraini, dr

Siklus KrebsMerupakan reaksi berantai membentuk siklus.Nama lain: siklus asam sitrat/siklus asam trikarboksilat Peran utama: penghasil energiBerlangsung di mitokondriaSubstrat yang berperan: Asetil-KOA

Peran lain siklus krebs Sintesis beberapa senyawa, melalui transaminasi & deaminasi, sptGlukosa (Glukoneogenesis)Asam lemak (Lipogenesis)Asam aminoKolesterolSenyawa yg perlu inti steroid

Peran siklus krebs berkaitan dgn produksi energi (ATP) penyedia reducing equivalent rantai respirasi (mitokondria)Reaksi rantai respirasi perlu oksigen membentuk air & CO2.Oksidasi sempurna 1 molekul glukosa menghasilkan energi total 38 ATPOksidasi glukosa anaerob menghasilkan 2 ATP.1 putaran siklus krebs menghasilkan 12 ATP

Reaksi tertentu dalam Siklus Krebs menghasilkan reducing equivalent (ion H) dgn potensial energi tinggi, selanjutnya rantai respirasi & fosforilasi oksidatif energi1 molekul NADH dioksidasi dlm rantai respirasi berlanjut ke fosforilasi oksidatif mghslkan 2 molekul ATP

Kecepatan reaksi Siklus Krebs dipengaruhi kebutuhan energi yg tercermin pada rasio ATP/ADP atau rasio NAD/NADP.

Rantai Respirasi & Fosforilasi OksidatifNADHFMN, FeSQSit b, FeS, Sit c1Sit cSit a Sit a3 Cu CuO2SuksinatFADFeSKompleks IKompleks IIKompleks IIIADP+PiATPADP+PiADP+PiATPATPKompleks IV

Langkah 1: Sintesis SitratReaksi awal :Kondensasi asetil-KOA + oksaloasetat sitratEnzim: Sitrat sintetase & H2OAsetil-KOA + oksaloasetat + H2O sitrat + KOA-SHBila kadar asetil-KOA tinggi allosterik memacu aktivitas enzim piruvat karboksilase.Piruvat oksaloasetat

Langkah 2: Reaksi sitrat IsositratReaksi berlangsung bertahap, melalui perubahan cis-akonitat.Enzim akonitase, Fe dan H2OReaksi dapat dihambat fluoroasetat Fluoroasetat + asetil-KOA fluoroasetil-KOA. Fluoroasetil-KOA + oksaloasetat fluorositrat menghambat enzim akonitase.

Langkah 2: Reaksi sitrat IsositratSitrat tertimbun pH darah menurun asidosisSitrat cis-akonitat isositrat

H2OH2O

Langkah 3:Isositrat AlfaketoglutaratIsositrat dehidrogenasi oksalosuksinat.Reaksi ini melepas ion H dg isositrat dehidrogenase & perlu NAD (sbg akseptor hidrogen) oksalosuksinat & NADH. NADH rantai respirasi

Langkah 3:Isositrat AlfaketoglutaratIsositrat + NAD oksalosuksinat alfaketoglutarat + CO2 + NADH + HTerjadi dekarboksilasi dikatalisis isositrat dehidrogenase (perlu Mn) alfaketoglutarat

Langkah 4: Reaksi Alfa ketoglutarat Suksinil- KOAReaksi ini merupakan reaksi dekarboksilasi oksidatif dikatalisis enzim alfaketoglutarat dehidrogenase kompleks (yg perlu koenzim tiamin pirofosfat, NAD, FAD, lipoat & KOA).Alfaketoglutarat + NAD + KOA-SH Suksinil-KOA + CO2 + NADH + H

Langkah 4: Reaksi Alfa ketoglutarat Suksinil- KOAArsenit menghambat kerja enzim alfaketoglutarat shg alfaketoglutarat tertimbun.

Langkah 5: Suksinil-KOA SuksinatReaksi dikatalisis oleh suksinat tiokinase (suksinil-KOA sintetase) yg perlu fosfat anorganik & ion Mg.Disini terjadi fosforilasi ADP ATPLangkah ini merupakan reaksi tingkat substrat yg langsung mghasilkan ATP tnp lewat rantai respirasi.Suksinil-KOA + Pi + GDP suksinat + GTP + KOA-SH

Langkah 5: Suksinil-KOA SuksinatReaksi ini memerlukan GDP atau IDP yang dapat mengalami perubahan DTP atau ITP dgn tambahan fosfat anorganik. GTP atau ITP ATP atau ITP oleh enzim fosforilase

Dalam jaringan ekstrahepatik terdapat enzim suksinil-asetoasetat-KOA transferase (tioforase) akan mengubah suksinat diikuti perubahan asetoasetat asetoasetil-KOA.Suksinat mengalami reaksi dehidrogenasi

Langkah 6: Suksinat FumaratReaksi ini merupakan proses dehidrogenasi yg perlu H2O & dikatalisis suksinat dehidrogenase yg terikat pd membran dlm mitokondriaEnzim ini mengandung FAD & FeS.Merupakan langkah dehidrogenasi dlm siklus krebs yg melepas hidrogen dr substrat tanpa mel NAD tp langsung ditangkap FAD.

FAD + H FADH2 rantai respirasiSuksinat + FAD Fumarat + FADH2Reaksi dihambat sec kompetitif oleh malonat. Struktur malonat mirip suksinat suksinat terakumulasiDibawah enzim fumarase (fumarate hidratase) + air malatFumarat + H2O malat

Langkah 7: Malat Oksalo asetatReaksi ini merupakan dehidrogenase yg dikatalisis oleh malat dehidrogenase yg perlu NAD sebagai koenzim. Hidrogen dilepas ditangkap NAD selanjutnya dioksidasi dalam rantai respirasi.

Oksaloasetat melanjutkan reaksi awal siklus krebs, berkondensasi kembali dgn asetil-KOAMalat + NAD Oksaloasetat + NADH + HReaksi ini mguntungkan malat, tetapi lbh bermanfaat menghasilkan NADH untuk reaksi berikutnya.

Energetika Siklus KrebsEnzim yg berperan dlm siklus krebs berada di dalam mitokondria, kecuali alfaketoglutarat dehidrogenase & suksinat dehidrogenase.Vitamin yang dibutuhkan sebagai koenzim meliputi niasin, riboflavin, asam lipoat, asam pantotenat & piridoksin.Bila defisiensi siklus krebs terganggu

Energetika Siklus KrebsSatu putaran siklus krebs melepas 2 molekul CO2 & mghasilkan NADH & FADH2 rantai respirasi mghasilkan 12 ATP.Reducing equivalent mghasilkan ATP dlm rantai respirasi dihasilkan oleh reaksi yg dikatalisis:Enzim isositrat dehidrogenase (oksidasi NADH) 3 ATPEnzim alfaketoglutarat dehidrogenase (oksidasi NADH) 3 ATPEnzim suksinat dehidrogenase (Oksidasi FADH) 2 ATPEnzim malat dehidrogenase (Oksidasi NADH) 3 ATP Enzim suksinat tiokinase (Fosforilasi tingkat substrat) 1 ATP

Energetika Siklus KrebsEnergi yang dihasilkan dari oksidasi satu molekul asetil-KOA : 12 ATPSiklus Krebs merupakan pertemuan akhir proses oksidasi karbohidrat, lemak dan protein asetil-KOA

Glukoneogenesis, Transaminasi & DeaminasiAsam sitrat oksaloasetat mempunyai potensi glukogenik kenaikan sintesis glukosa dlm hepar & ren.Enzim yg berperan dlm transfer senyawa intermediate dari siklus krebs ke dalam jalur glukoneogenesis: fosfoenolpiruvat karboksikinase mengkatalisis dekarboksilasi oksaloasetat fosfoenol piruvat. Reaksi ini perlu GTP (sumber energi) Oksaloasetat + GTP fosfoenol piruvat + CO2 + GDP

Masuknya intermediet siklus krebs ke jalur glukoneogenesis & sintesis asam amino serta sintesis asam lemak (lipogenesis) reaksi anplerotik.Reaksi ini adalah karboksilasi piruvat oksaloasetat.ATP + CO2 + H2O + piruvat oksaloasetat + ADP + Pi Reaksi ini penting mempertahankan kadar oksaloasetat utk mengimbangi reaksi kondensasi dgn asetil-KOA pada reaksi awal siklus krebs.

Bila kadar asetil-KOA meningkat (glikolisis/lipolisis) pd DM tidak terkontrol maka asetil-KOA menginduksi (aktivator allosterik) aktivitas enzim piruvat karboksilase. Laktat sebagai substrat glukoneogenesis masuk ke jalur mel perubahan piruvat oksaloasetat.

Melalui transaminasi dan deaminasi asam amino glukosa.Alanin piruvat, aspartat oksaloasetat, glutamat alfaketoglutarat.Asam amino glukogenik: alanin, arginin, aspartat, glisin.Asam amino ketogenik: leusin

Siklus krebs penting dlm sintesis asam lemak (lipogenesis)Substrat lipogenesis: asetil-KOA (dlm sitosol).Asetil-KOA dlm mitokondria tidak menembus dinding mitokondria asetil-KOA diubah jadi sitrat.Sitosol oleh enzim ATP-sitrat liase asetil-KOA lipogenesis

Peran siklus krebs dalam sintesis asam lemak dr glukosaSiklus krebsAsetil-KOAPiruvatGlukosaSitratoksaloasetatSitratAsetil-KOAFatty AcidOksaloasetat