A. DASAR TEORI

1. Definisi Larutan

Farmakope Indonesia III

Sediaan cair yang mengandung bahan kimia terlarut. Kecuali dinyatakan lain,

sebagai pelarut digunakan air suling.

Farmakope Indonesia IV

Sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia terlarut, misal terdispersi

secara molekular dalam pelarut yang sesuai atau campuran pelarut yang saling

bercampur.

Michael Aulton, dkk ( Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design)

Campuran dua atau lebih komponen yang membentuk fase tunggal yang homogen

dalam ukuran molekuler.

A. Gennaro (Remington : The Science and Practice of Pharmacy)

Larutan adalah campuran homogen yang dibuat dengan melarutkan padatan, cair,

atau gas dalam cairan yang lain dan menghasilkan kelompok sediaan dimana

molekul-molekul solud atau zat terlarut terdispersi dan solvent.

Leon Lachman (Teori dan Praktek Industri Farmasi)

Larutan secara sederhana adalah suatu zat dalam pelarut tertentu atau campuran

dua atau lebih zat homogen membentuk larutan yang jernih.

R. Voigt ( Buku Pelajaran Teknologi Farmasi)

Larutan, Solutiones, adalah sediaan cair, mengandung bahan obat terlarut, pada

peraturannya di dalam air atau sebagian besar air yang mengandung cairan.

Jadi, larutan adalah sedian cair yang terdiri dari campuran homogen antara zat

terlarut dan pelarut, yang zat terlarutnya terdispersi secara molekuler.

1

2. Keuntungan Sediaan Larutan (Michael Aulton)

Lebih mudah ditelan daripada bentuk obat padat sehingga lebih mudah diterima

atau digunakan pada anak-anak dan orang tua.

Obat harus berada dalam bentuk larutan agar segera bisa diabsorpsi sehingga efek

terapeutik sediaan larutan lebih cepat dibanding bentuk sediaan padat.

Larutan adalah sistem yang homogen sehingga obat terdistribusi merata secara

pembuatan.

Dapat mengurangi iritasi pada mukosa lambung pada beberapa obat yang

menyebabkan iritasi mukosa lambung jika diberikan dalam bentuk sediaan padat.

3. Kerugian Sediaan Larutan (Michael Aulton)

Voluminus menyebabkan kesuliatan dalam pengangkutan dan penyimpanan,

Stabilitas kurang bila dibandingkan dengan tablet atau kapsul, shelf-life nya lebih

singkat daripada sediaan padat.

Bisa menjadi media pertumbuhan mikroorganisme sehingga membutuhkan

pengawet.

Ketepatan dosis tergantung pada kemampuan pasien.

Rasa obat yang tidak enak dalam bentuk sediaan larutan lebih terasa, namun hal

ini dapat diatasi dengan penambahan pemanis dan pengharum.

4. Jenis-Jenis Sediaan Larutan

• Sirup

Sediaan cair berupa larutan yang mengandung sakarosa, kecuali dinyatakan

lain kadar sakarosa tidak kurang dari 64,0 % dan tidak lebih dari 66,0%.

Eliksir

Sediaan berupa larutan yang memiliki rasa dan bau sedap selain obat juga

mengandung bahan tambahan berupa gula atau pemanis, zat pewangi, zat warna,

2

dan pengawet yang digunakan sebagai obat dalam. Sebagai pelarut utama

digunakan etanol.

Gargarisma

Sediaan berupa larutan umumnya dalam pekat yang harus diencerkan dahulu

sebelum digunakan, dimaksudkan untuk digunakan sebagai pencegahan dan

pengobatan infeksi tenggorokan.

Collutaria

Larutan pekat dalam air yang mengandung bahan deodorant, antiseptik,

analgetik local atau astringen (obat cuci mulut).

Tingtur

Sediaan cair yang dibuat dengan cara maserasi atau perkolasi simplisia nabati

atau hewani dengan cara melarutkan senyawa kimia dalam pelarut yang tertera

pada masing-masing monografi.

Air Aromatik

Larutan jernih dan jenuh dalam air, dari minyak mudah menguap atau

senyawa aromatic atau bahan mudah menguap lain.

Douche

Sediaan cair yang dimasukkan ke dalam tubuh atau rongga tubuh yang

berfungsi sebagai pembersih atau antiseptik.

Sari (juice)

Sari dibuat dari buah segar dalam bentuk cairan dalam air dan digunakan

untuk membuat sirup yang digunakan sebagai bahan pembawa atau pelarut.

3

B. MASALAH DALAM FORMULASI

Formulasi larutan menghadirkan banyak masalah tekhnis untuk ahli farmasi industri,

antara lain :

Beberapa obat bersifat tidak stabil.

Membutuhkan teknik khusus untuk melarutkan obat-obat yang sukar larut.

Sediaan akhir harus memenuhi persyaratan elegansi farmasetik dengan

memperlihatkan rasa, penampilan, dan viskositas.

1. Kelarutan

Melarut tidaknya suatu zat dalam system tertentu dan besarnya kelarutan

sebagian besar tergantung pada sifat serta intensitas kekuatan yang ada pada zat

terlarut, pelarut, dan resultan interaksi zat terlarut- pelarut. Pendekatan yang bisa

digunakan untuk memperbaiki kelarutan obat yang sukar larut yaitu :

a. pH

Sejumlah besar zat kemoterapi modern adalah asam lemah atau basa lemah.

Kelarutan zat-zat ini dapat dengan nyata dipengaruhi oleh pH lingkungannya.

Jika pH adalah faktor penting untuk menjaga kelarutan maka harus ditambahkan

dapar. Menurut Lachman, hal-hal yang perlu diperhatikan dalam memilih dapar

yaitu :

Dapar harus mempunyai kapasitas memadai dalam kisaran pH yang

diinginkan.

Dapar harus aman secara biologis untuk penggunaan yang dimaksud.

Dapar hanya mempunyai sedikit atau tidak mempunyai efek merusak

terhadap stabilitas produk akhir.

Dapar harus memberikan rasa dan warna yang dapat diterima pada produk.

b. Kosolvensi

4

Elektrolit-elektrolit lemah dan molekul-molekul non polar seringkali

mempunyai kelarutan dalam air yang buruk. Kelarutannya biasanya dapat

ditingkatkan dengan tambahan suatu pelarut yang dapat bercampur dengan air,

dimana dalam pelarut tersebut obat mempunyai kelarutan yang baik. Proses ini

dikenal sebagai kosolvensi, dan pelarut-pelarut yang digunakan dalam

kombinasi untuk meningkatkan kelarutan zat terlarut dikenal sebagai kosolven.

Mekanisme yang mengakibatkan penambahan kelarutan melalui kosolvensi

tidak dimengerti dengan jelas. Sistem kosolven bekerja dengan mengurangi

tegangan antarmuka antara larutan-larutan yang mendominasi dalam air dan zat

terlarut hidrofobik.

Contoh kosolven antara lain etanol, sorbitol, dan propilen glikol. Kosolven

tidak hanya digunakan untuk mempengaruhi kelarutan obat, tetapi juga untuk

memperbaiki kelarutan dari konstituen-konstituen yang mudah menguap yang

digunakan untuk memberi rasa dan bau yang diinginkan ke produk tersebut.

c. Konstanta Dielektrik

Konstanta dielektrik adalah sifat satu pelarut yang berhubungan dengan

jumlah energi yang dibutuhkan untuk memisahkan dua zat yang berbeda muatan

dalam pelarut. Sifat ini erat kaitannya dengan polaritas pelarut.

d. Solubilisasi

Solubilisasi didefiniskan oleh McBain sebagai lewatnya molekul-molekul zat

terlarut yang larut dalam air secara spontan ke dalam larutan air dari suatu sabun

atau detergen, dimana terbentuk suatu larutan yang stabil secara termodinamik.

Obat-obat yang sukar larut dalam air kelarutannya dapat diperbaiki dengan

penambahan surfaktan. Surfaktan hidrofilik dengan nilai HLB di atas 15 bisa

digunakan sebagai solubilizing agents. Surfaktan harus non toksik dan tidak

5

mengiritasi, serta bercampur dengan system solvent, kompatibel dengan bahan

lain, dan tidak memberikan rasa dan bau tidak enak serta tidak menguap.

Contohnya adalah solubilisasi vitamin larut dalam lemak phytomenadione

menggunakan polisorbat.

e. Kompleksasi

Senyawa-senyawa organik dalam larutan umumnya bergabung membentuk

kompleks kebanyakan ada yang ireversibel atau yang reversible contohnya

kompleksasi iodine dengan larutan 10-15% polyvinylpyrrolidone.

f. Hidrotopi

Batasan hidrotopi telah digunakan untuk merancang peningkatan kelarutan

dalam air dari berbagai zat karena adanya bahan tambahan dalam jumlah besar.

Mekanisme hidrotopi tidak jelas, tetapi beberapa peneliti menspekulasi bahwa

hidrotropi hanyalah tipe lain dari solubilisasi. Pengaruh terhadap konsentrasi

tinggi dari natrium benzoat terhadap kelarutan kafein merupakan contoh klasik.

g. Modifikasi Kimia Obat

Banyak obat yang sukar larut dapat dimodifikasi secara kimiawi menjadi

turunan-turunan yang larut dalam air. Pendekatan ini sangat berhasil dalam hal

kortikosteroid sebagai contoh, kelarutan betametason alcohol dalam air adalah

5,8mg/100ml pada suhu 25o . Kelarutan ester 21 dinatrium fosfatnya lebih besar

dari 10g/100ml.

h. Ukuran Partikel Zat Padat

Ukuran dan bentuk dari partikel yang sangat kecil, jika diameternya kurang

dari 1μm mempengaruhi kelarutannya. Penurunan ukuran partikel

mengakibatkan kenaikan kelarutan dan disperse molecular tapi dalam

6

prakteknya fenomena ini hanya sedikit digunakan pada formulasi larutan dan

lebih relevan pada formulasi suspensi.

2. Pengawetan

Salah satu masalah yang cukup krusial dalam pembuatan sediaan larutan adalah

masalah kontaminasi mikroba yang dapat menyebabkan ketidakstabilan produk.

Terdapat banyak sumber kontaminan, termasuk di antaranya adalah bahan baku

(termasuk air yang digunakan sebagai pelarut), wadah dan peralatan produksi,

lingkungan pembuatannya, operator, bahan pengemas dan pemakaian produk itu

sendiri. Untuk itu, pada setiap proses produksi bentuk sediaan larutan ditambahkan

bahan pengawet. Suatu bahan pengawet yang ideal, harus memiliki paling tidak satu

kriteria berikut:

- Harus efektif pada mikroorganisme berspektrum luas

- Harus stabil secara fisik, kimia, dan mikrobiologis selama masa edar produk

tersebut

- Pengawet harus tidak toksik, larut dengan memadai dalam sistem pelarut, dapat

bercampur dengan komponen-komponen formulasi yang lain, dan dapat diterima

dari segi rasa, warna dan bau pada konsentrasi pengawet yang digunakan.

Tidak ada satu pun pengawet tunggal yang memenuhi kriteria tersebut di atas,

sehingga sering kali dilakukan kombinasi antara dua atau tiga pengawet untuk dapat

mencapai efek antimikroba yang dikehendaki.

Secara garis besar, zat-zat antimikroba yang dapat digunakan sebagai pengawet

digolongkan menjadi empat kelompok, yaitu:

o Senyawa asam, contohnya : fenol, asam benzoat dan garamnya, asam borat dan

garamnya, asam sorbat dan garamnya.

7

o Alkohol, contohnya etanol, propilen glikol, klorobutanol dan fenil etil alcohol

o Senyawa netral, contohnya benzil alcohol dan β-fenil etil alcohol

o Ester, contohnya paraben (metil,etil, propil dan turunannya)

o Senyawa ammonium kuartener, contohnya benzalkonium klorida dan

setilpuridium klorida.

3. Stabilitas

Terdapat dua macam stabilitas yang harus diperhatikan dalam proses pembuatan

sediaan larutan, yaitu stabilitas kimia dan stabilitas fisika.

Stabilitas Kimia

Ketidakstabilan kimia suatu obat dalam bentuk sediaan larutan selalu lebih

tinggi bila dibandingkan dengan sediaan bentuk padat (tablet atau kapsul)

ataupun suspensi. Salah satu contoh ketidakstabilan kimia adalah kerusakan

obat yang disebabkan kerusakan oksidatif, yang dipicu adanya pembukaan

tutup botol/wadah untuk pemakaian berulang, panas atau cahaya.

Stabilitas Fisika

Bentuk sediaan larutan yang baik adalah apabila secara fisik mampu

mempertahankan kekentalannya, warna, kejernihan, rasa dan bau pada seluruh

waktu edarnya. Rasa dan bau sering berubah dengan semakin lamanya

penyimpanan obat. Hal ini antara lain disebabkan oleh karena adsorpsi oleh

wadah plastik dan penutupnya, atau penguapan dari pelarut. Pada umumnya

sediaan bentuk larutan oral dikemas dalam gelas amber ( coklat atau berwarna

gelap), karena wadah gelas relatif inert terhadap larutan-larutan air dalam

kisaran pH yang sesuai untuk larutan oral.

8

4. Karakteristik Subjektif Produk

Banyak segi kualitas produk seperti rasa dan bau yang tidak dapat diukur

secara kuantitatif, disebut ‘elegansi farmasetika’. Nilai keberhasilan dari produk

farmasi berasal dari keberhasilan komersialnya dan signifikansi medisnya.

C. Komponen Sediaan Larutan

1. Zat Aktif

Zat aktif bisa berbentuk padatan, cairan atau gas.

2. Pelarut :

- Pelarut air : Aquadest, Aqua pro injeksi, potable water

- Pelarut non-air : Etanol, polihidroksi alkohol, parafin cair, minyak nabati

3. Zat Tambahan

Zat tambahan terdiri dari :

Dapar

Contoh : dapar sitrat, dapar fosfat, dapat asetat

Density modifiers

Biasanya digunakan untuk formulasi anestesi spinal. Larutan dengan densitas

lebih rendah dari cairan serberospinal akan lebih mudah masuk. Dektrosa adalah

bahan yang banyak digunakan untuk mengubah densitas larutan.

Isotonicity modifiers

Larutan untuk injeksi, penggunaan pada membrane mukosa, dan larutan

optalmik volume besar harus dibuat iso-osmotik dengan cairan jaringan untuk

menghindari rasa sakit dan iritasi. Zat yang banyak digunakan untuk mengubah

isotonisitas adalah dekstrosa dan NaCl.

Pengatur viskositas

9

Larutan topikal dengan basis atau pelarut air sulit untuk tetap tinggal pada area

kulit atau mata pada waktu yang signifikan untuk memberi efek karena

viskositasnya rendah. Untuk mengatasi hal ini dapat ditambahkan gelling agent

seperti karbomer, polividone, dan hidroksiselulosa pada konsentrasi rendah.

Pengawet

Agen pereduksi dan antioksidan

Dekomposisi produk farmasetika karena oksidasi dapat dikendalikan dengan

penambahan zat agen pereduksi seperti Natrium metabisulfit, dan antioksidan,

seperti BHA dan BHT.

Pemanis

- Karbohidrat BM rendah, seperti sukrosa

- Polihidris alcohol, seperti manitol, sorbitol

- Pemanis buatan, seperti aspartam, kalium asesulfam, L-fenilalanin

Pewarna

Pemilihan warna produk biasanya disesuaikan dengan flavoring agent yang

dipilih, untk menambah daya tarik produk.

- Alami : Karamel, karotenoid, klorofil, antosianin

- Sintetik : Tartrazin

Flavoring agent

- Alami :

Sari buah, minyak aromatik, fraksi distilasi dari herba dan rempah-rempah

- Sintetik

10

D. Evaluasi Sediaan

1. Evaluasi Organoleptik : Bau, rasa, warna

2. Evaluasi Sediaan : Etiket, brosur, label

3. Evaluasi Kejernihan :

Lakukan penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar diameter 15 mm hingga 25

mm, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral. Masukkan ke dalam dua

tabung reaksi masing-masing larutan zat uji dan Suspensi padanan yang sesuai

secukupnya, yang dibuat segar dengan cara seperti tertera di bawah sehingga volume

larutan dalam tabung reaksi terisi setinggi tepat 40mm. Bandingkan kedua isi tabung

setelah 5 menit pembuatan Suspensi padanan, dengan latar belakang hitam. Pengamatan

dilakukan di bawah cahaya yang terdifusi, tegak lurus kearah bawah tabung. Difusi

cahaya harus sedemikian rupa sehingga Suspensi padanan I dapat langsung dibedakan

dari air dan dari Suspensi padanan II.

Baku opalesen. Larutkan 1,0 g hydrazina sulfat P dalam air secukupnya hingga

100,00 ml, biarkan selama 4 jam hingga 6 jam. Pada 25,0 ml larutan ini tambahkan

larutan 2,5 g heksamina P dalam 25,0 ml air, campur dan biarkan selama 24 jam. Untuk

membuat baku opalesen, encerkan 15,0 ml suspense dengan air hingga 1000 ml.

Suspensi harus digunakan dalam waktu 24 jam setelah pembuatan.

Suspensi padanan. Buatlah Suspensi padanan I sampai dengan Suspensi padanan IV

dengan cara seperti yang tertera pada Tabel. Masing-masing suspensi harus tercampur

baik dan dikocok sebelum digunakan.

Suspensi Padanan

I II III IV

Baku opalesen (ml) 5,0 10,0 30,0 50,0

Air (ml) 95,0 90,0 70,0 50,0

11

4. pH Sediaan :

- Pembuatan larutan dapar untuk pembakuan pH meter

- Pengukuran pH menggunakan pH meter.

5. Bobot Jenis

Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, penetapan bobot jenis

digunakan hanya untuk cairan, dan kecuali dinyatakan lain, didasarkan pada

perbandingan bobot zat di udara pada suhu 25G terhadap bobot air dengan volume dan

suhu yang sama.

Prosedur : Gunakan piknometer bersih, kering dan telah dikalibrasi dengan

menetapkan bobot piknometer dan bobot air yang baru dididihkan, pada suhu 25 G. Atur

hingga suhu zat uji lebih kurang 20 G , masukkan ke dalam piknometer. Atur suhu

piknometer yang telah diisi hingga suhu 25 G , buang kelebihan zat uji dan timbang.

Kurangkan bobot piknometer kosong dari bobot piknometer yang telah diisi.

Bobot jenis suatu zat adalah hasil yang diperoleh dengan membagi bobot zat

dengan bobot air, dalam piknometer. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi,

keduanya ditetapkan pada suhu 25 G .

6. Volume Terpindahkan

Uji berikut dirancang sebagai jaminan bahwa larutan oral dan suspensi yang

dikemas dalam wadah dosis ganda, dengan volume yang tertera pada etiket tidak lebih

dari 250 ml, yang tersedia dalam bentuk sediaan cair atau sediaan cair yang dikonstitusi

dari bentuk padat dengan penambahan bahan pembawa tertentu dengan volume yang

ditentukan, jika dipindahkan dari wadah asli, akan memberikan volume sediaan seperti

yang tertera pada etiket. Untuk penetapan volume terpindahkan, pilih tidak kurang dari

30 wadah, dan selanjutnya ikuti prosedur berikut untuk bentuk sediaan tersebut.

12

Larutan oral, suspensi oral, dan sirup dalam wadah dosis ganda, kocok isi 10

wadah satu persatu. Prosedur : Tuang isi perlahan-lahan dari tiap wadah ke dalam gelas

ukur kering terpisah dengan kapasitas gelas ukur (tidak lebih dari dua setengah kali

volume yang diukur dan telah dikalibrasi, secara hati-hati untuk menghindarkan

pembentukkan gelembung udara pada waktu penuangan dan diamkan selama tidak

lebih dari 30 menit. Jika telah bebas dari gelembung udara, ukur volume dari tiap

campuran : volume rata-rata larutan, suspensi atau sirup yang diperoleh dari 10 wadah

tidak kurang dari 100 %, dan tidak satupun volume wadah yang kurang dari 95 % dari

volume yang dinyatakan pada etiket.

Volume rata-rata larutan larutan, suspensi, atau sirup yang diperoleh dari 30

wadah tidak kurang dari 100 % dari volume yang tertera pada etiket, dan tidak lebih

dari satu dari 30 wadah volume kurang dari 95 %, tetapi tidak kurang dari 90 % seperti

yang tertera pada etiket.

7. Evaluasi Kimia :

- Penetapan kadar : Sesuai monografi zat aktif

- Keseragaman kandungan

13

SUMBER :

1. Farmakope Indonesia III

2. Farmakope Indonesia IV

3. Teori dan Praktek Industri Farmasi

4. Remington : The Science and Practice of Pharmacy

5. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design, (2nd Edition)

6. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi.

14