Sebaliknya, ruangan produksi steril harus memenuhi syarat sebagai berikut :

Bebas mikroorganisme aktif

Untuk mendapatkannya, udara yang ada di dalam ruangan disaring dengan HEPA filter agar mendapatkan udara yang bebas mikroorganisme dan partikel.

Ada batasan kontaminasi dengan partikel

Tekanan positif, yakni tekanan udara di dalam ruangan lebih besar daripada udara di luar, sehingga udara di dalam mengalir ke luar (udara di luar yang lebih kotor tidak dapat masuk ke dalam ruangan yang lebih bersih)

-Tekanan Negatif yakni tekanan di dalam ruangan lebih rendah dari udara di luar sehingga udara luar tidak terkontaminasi dari dalam ruangan

Minimal terbagi atas tiga area, yaitu area kotor (black area), intermediate area (grey area), dan area bersih (white area)

Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan konstruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari ketidakteraturan. Tata letak ruang dalam area produksi yang harus dipenuhi antara lain :

1.Untuk pengolahan produk yang mengandung bahan yang menimbulkan sensitisasi tinggi, disediakan fasilitas tersendiri untuk masing-masing produk. Udara yang dikeluarkan dari fasilitas itu dilewatkan atau melalui suatu sistem yang sesuai sebelum dilepaskan ke atmosfer.

2.Luas area kerja produksi minimal 2 kali luas yang diperlukan untuk penempatan peralatan (termasuk wadah yang diperlukan untuk suatu kegiatan) ditambah luas area untuk keperluan pembersihan dan perawatan mesin oleh operator produksi dan/atau teknisi.

3.Permukaan lantai, dinding, langit-langit dan pintu hendaklah :

Kedap air

Tidak terdapat sambungan untuk mengurangi pelepasan atau pengumpulan partikel.

Tidak merupakan media pertumbuhan mikroba.

Mudah dibersihkan, serta tahan terhadap proses pembersihan, bahan pembersih dan disinfektan yang digunakan berulangkali dengan memperhatikan faktor kepadatan, porositas, tekstur, dan sifat elektrostatis

Area produksi hendaknya memperhatikan beberapa hal, antara lain :

1.Untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius akibat terjadinya pencemaran silang, suatu sarana khusus danself-containerhendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitif tinggi, produk lainya seperti antibiotik tertentu (missal penisilin). Produk hormone seks, produk sitotoksik, produk tertentu dengan bahna aktif berpotensi tinggi, produk biologi (misal: yang berasal dari mikroorganisme hidup ) dan produk non-obat hendaklah diprodukdsi di bangunan terpisah.

2.Pembuatan produk yang diklasifikasikan sebagai racun seperti pestisida dan herbisida tidak boleh dilakukan disarana produksi obat

3.Tata-letak ruangan produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk :

Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang di persyaratkan.

Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan dan

Luas area kerja dan area penyimpanan bahanatau produk yang sedang dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil resiko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil resiko terlewatnya atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan.

5.Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan dimana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau ruahan yamg terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka. Tidak melepaskan praktikulat, serta memungkinkan pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.

6.Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air permukaannya rata dan memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.

7.Pipa, fiting lampu, titik fentilasi dan instalasi sarana penunjang lain hendaklah dirancang sedemikian rupa untuk menghindari terbentuknya ceruk yang sulit dibersihkan. Untuk kepentingan perawatan sedapat mungkin instalasi sarana penujang seperti ini hendaklah dapat di jangkau dari luar area pengolahan.

8.Pipa yang terpasang didalam ruangan tidak boleh menempel diding tetapi digantung dengan menggunakan siku-siku pada jarak cukup untuk memudahkan pembersihan menyeluruh.

9.Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam hendaklah dihindari. Apabila tidak terhindarkan, maka prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut hendaklah dibuat dan di ikuti.

10.Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk.

11.Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, dirancang dan dilengkapi dengan bak control serta ventilasi yang baik maupun mencegah aliran balik sedapat mungkin saluran terbuka dicegah tetapi bila perlu hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan disinfeksi.

12.Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan mengunakan sistem pengendalian udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah pencemaran dan pencemaran silang, pengendalian kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik. Area produksi hendaklah dipantau secara teratur baik selama ada maupun tidak ada kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan terhadap spesifikasi yang dirancang sebelumnya.

13.Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu misalnya pada saat pengambilan sempel, penimbangan bahan /produk, pencampuran dan pengolahan bahan atau produk pengemasan produk serbuk, memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah pencemaran silang dan memudahkan pembersihan.

14.Tata letak ruang area pengemasan dirancang khusus untuk mencegah campur baur atau pencemaran silang.

15.Area produksi hendaklah mendapat penerangan yang memadai, terutama penerangan di mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan.

16.Pengawasan selama proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan resiko terhadap produksi obat.

17.Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar, separti pintu bahaya kebakaran, hendaklah ditutup rapat. pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu keluar. Pintu dalam area produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap pencemaran silang hendaklah selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan.

Ruangan produksi didesain sedemikian rupa sehingga mengurangi risiko terkontaminasi mikroorganisme, partikel, atau kotoran.

Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu aspek yang harus dijaga kebersihannya. Untuk menghindari terjadinya kontaminasi silang antar produk maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan :

1. Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat sambungan atau retakan, tidak merupakan

tempat pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian sudut dan tepi dinding dibuat

melengkung.

2. Pipa saluran udara, listrik dipasang diatas langit-langit.

3. Lampu penerangan harus dipasang rata dengan langit-langit.

4. Tahan terhadap bahan pembersih.

Area pabrik dibagi menjadi 4 zona dimana masing-masing zona memiliki spesifikasi tertentu. Empat zona tersebut meliputi :

a.Unclassified Area

Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area) tetapi untuk kepentingan tertentu ada beberapa parameter yang dipantau. Termasuk didalamnya adalah laboratorium kimia (suhu terkontrol), gudang (suhu terkontrol untukcold storagedancool room), kantor, kantin, ruang ganti dan ruang teknik.

b.Black area

Area ini disebut juga area kelas E. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, areastagingbahan kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian black area (dengan penutup kepala)

c.Grey area

Area ini disebut juga area kelas D. Ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang, laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang sampling di gudang. Setiap karyawan yang masuk ke area ini wajib mengenakangowning(pakaian dan sepatu grey). Antarablackarea dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock.

d.White area

Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi steril ,backgroundruangfilling, laboratorium mikrobiologi (ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel). Antaragreyarea danwhitearea dipisahkan oleh ruang ganti pakaianwhitedanairlock.

Airlockberfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan CPOB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan E, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara danair change rate.

BANGUNAN DAN FASILITAS PRODUKSI

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain,konstruksi, letak yang memadai dan kondisi yang sesuai serta perawatan yangdilakukan dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tataletak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil terjadinyaresiko kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain serta memudahkanpembersihan,sanitasidanperawatanyangefektifuntukmenghindaripencemaransilang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat menurunkanmutu obat.Untuk mencegah terjadinya pencemaran yang berasal dari lingkungan dansarana, maka perlu :

1. Ruang terpisah yang dirancang khusus disiapkan untuk menghindarikontaminasi.

2. Kelas A atau kelas 100, berada di bawah aliran udara laminer dan memilikiefisiensi saringan udara akhir sebesar 99.995%.

3. KelasB atau kelas100, merupakanruangan steril,kelasini adalahlingkungan latar belakang untuk zona kelas A dan memiliki efisiensi saringanudara akhir sebesar 99.995%.

4.Kelas C atau kelas 10.000, merupakan ruangan steril dan memiliki efisiensisaringan udara sebesar 99.95%.

5. Kelas D atau kelas 100.000, adalah ruangan bersih dan memiliki efisiensisaringan udara sebesar 99.95% bila menggunakan sistem resirkulasi ditambahmake-up air (10-20% fresh air) atau efisiensi saringan udara 90% bilamenggunakan sistem single pass (100% fresh air).

6. Kelas E adalah ruangan umum dan memiliki efisiensi saringan udara sebesar99.95% bila menggunakan sistem resirkulasi ditambah make-up air (10-20%fresh air) atau 90% bila menggunakan sistem single pass (100% fresh air).

Dalam bangunan suatu industri farmasi permukaan bagian dalam ruanganseperti dinding, lantai dan langit-langit hendaklah licin, bebas dari keretakan dansambungan terbuka serta mudah dibersihkan dan bila perlu mudah didesinfeksi.Lantai di daerah pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air, permukaan yangrata dan memungkinkan pembersihan secara cepat dan efisien. Dinding jugahendaklah kedap air dan memiliki permukaan yang mudah dicuci. Sudut-sudut antaradinding, lantai dan langit-langit dalam daerah-daerah kritis hendaklah berbentuklengkungan.

PRINSIP PRODUKSI SEDIAAN STERIL

Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuanmemperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangattergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat.Syarat utama banguan danfasilitas produksi steril :

Desain dan Letak Memadai

For Good Maintenance

Memperkecil Resiko, Kesalahan, dan Pencemaran

Mempermudah Sanitasi

KETENTUAN UMUM PRODUKSI SEDIAAN STERIL

1.Pembuatan produk steril dilakukan di area bersih dan dijaga tingkatkebersihannya.

2.Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisianhendaklah dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih.

3.Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkankarakteristik lingkungan yang dipersyaratkan.

4.Kondisi operasional dan nonoperasional hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang bersih

Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:

a.Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian,wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis.Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar(laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara laminar hendaklahmengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,360,54 m/detik(nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminaryang selalu terjaga hendaklah dibuktikandandivalidasi.Aliranudarasearahberkecepatanlebihrendahdapatdigunakanpadaisolatortertutupdankotakbersarung tangan.

b.Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalahlingkungan latar belakang untuk zona Kelas A

.c.Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yangmengandung risiko lebih rendah

PERSYARATAN BANGUNAN DAN FASILITAS PRODUKSI STERIL

1.Area Kelas A dan B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapatdiamati dari luar

.2.Di area bersih, semua permukaan halus, kedap air dan tidak retak.

3.Tidak ada bagian yang sukar dibersihkan

4.Falseceilings hendaklah disegel untuk mencegah pencemaran dari ruang diatasnya.

5.Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain dipasang dengan tepat sehinggatidak menimbulkan tempat tersembunyi yang sukar dibersihkan.

6.Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area Kelas A/B. Di area lain,penyekatudarahendaklahdipasangdiantaramesinataubakcucidandrainase.

7.Ruang ganti pakaian hanya digunakan untuk personil dan tidak digunakanuntuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan Ruang ganti pakaian hendaklah didesain seperti ruang penyangga udara dandigunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap penggantian pakaiandan memperkecil cemaran mikroba dan partikulat terhadap pakaian pelindung

9.Pintu-pintu ruang penyangga udara tidak dibuka secara bersamaan

10.Ruang bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda hendaklahmempunyai perbedaan tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatiankhusus hendaklah diberikan untuk perlindungan kepada zona yangmempunyai risiko tertinggi.

11.Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran-udara tidak menimbulkan risikopencemaran.

12.Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk mengindikasikan kegagalanpasokan udara.

13.Suhu dan kelembaban ruangan hendaklah dijaga pada tingkat yang tidakmenyebabkan personil berkeringat secara berlebihan dalam pakaian kerjanya.

14.Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area kegiatansteril didesain dan dipasang dengan tepat sehingga mudah dibersihkan dandidisinfeksi secara efektif.

15.Area bersih untuk kegiatan produksi steril hendaklah tidak digunakan untukmelaksanakan kegiatan pengujian sterilitas dan pengujian mikrobiologis lain.

16.Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukanke area pengisian kritis, misal zona pengisian Kelas A dengan memasangbarier fisik