REFERATINTERAKSI OBAT DAN EFEK SAMPINGOBAT TUBERKULOSIS

Oleh :Diaz Randanil1102009081

Pembimbing :Dr. Zulkarnain Oesman Sp. PD

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN INTERNA RSU Dr. SLAMET GARUT FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI

Pendahuluan

Saat ini sekitar 16 juta orang menunjukkan TB aktif, 8 juta orang merupakan kasus baru, diperkirakan 3 4 juta orang infeksius karena hapusan dahaknya positif. Setiap tahun 1,5 2 juta orang meninggal karena TB di seluruh dunia dan diperkirakan kematian karena TB terjadi setiap menit. Indonesia berada pada tempat ketiga terbesar jumlah penderita TB di dunia setelah India dan Cina dimana dijumpai 262.000 kasus baru dan sekitar 140.000 kematian karena TB setiap tahunnya. Penyebab peningkatan TB paru di seluruh dunia adalah ketidakpatuhan terhadap program pengobatan, diagnosis, dan pengobatan yang tidak adekuat, migrasi, infeksi human immunodeficiency virus (HIV). 1Di Indonesia sebagian besar kasus TB paru tidak ditemukan secara keseluruhan dan dari kasus yang ditemukan tersebut,hanya sebagian kasus TB paru yang dijumpai basil tahan asam (BTA). Diantara tatalaksana tuberkulosis yaitu terapi farmakologis, diantaranya dengan Rifampisin, Isoniazid, Pirazinamid dan Etambutol. Namun, terapi tersebut meskipun berperan penting dalam penyembuhan TB paru, juga memiliki efek samping dan interaksi yang kurang menguntungkan pengguna OAT dengan obat lain, makanan dan lainnya.1

Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat lain (interaksi obat-obat) atau oleh makanan, obat tradisional dan senyawa kimia lain. Interaksi obat yang signifikan dapat terjadi jika dua atau lebih obat digunakan bersama-sama.1Interaksi obat dan efek samping obat perlu mendapat perhatian. Sebuah studi di Amerika menunjukkan bahwa setiap tahun hampir 100.000 orang harus masuk rumah sakit atau harus tinggal di rumah sakit lebih lama dari pada seharusnya, bahkan hingga terjadi kasus kematian karena interaksi dan/atau efek samping obat. Pasien yang dirawat di rumah sakit sering mendapat terapi dengan polifarmasi (6-10 macam obat) karena sebagai subjek untuk lebih dari satu dokter, sehingga sangat mungkin terjadi interaksi obat terutama yang dipengaruhi tingkat keparahan penyakit atau usia.1Interaksi obat secara klinis penting bila berakibat peningkatan toksisitas dan/atau pengurangan efektivitas obat. Jadi perlu diperhatikan terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida jantung, antikoagulan dan obat-obat sitostatik. Selain itu juga perlu diperhatikan obat-obat yang biasa digunakan bersama-sama.1

Mekanisme Interaksi Obat Pemberian suatu obat (A) dapat mempengaruhi aksi obat lainnya (B) dengan satu dari dua mekanisme berikut: 1. Modifikasi efek farmakologi obat B tanpa mempengaruhi konsentrasinya di cairan jaringan (interaksi farmakodinamik). 2. Mempengaruhi konsentrasi obat B yang mencapai situs aksinya (interaksi farmakokinetik). a. Interaksi ini penting secara klinis mungkin karena indeks terapi obat B sempit (misalnya, pengurangan sedikit saja efek akan menyebabkan kehilangan efikasi dan atau peningkatan sedikit saja efek akan menyebabkan toksisitas). b. Interaksi ini penting secara klinis mungkin karena kurva dosis-respon curam (sehingga perubahan sedikit saja konsentrasi plasma akan menyebabkan perubahan efek secara substansial). c. Untuk kebanyakan obat, kondisi ini tidak ditemui, peningkatan yang sedikit besar konsentrasi plasma obat-obat yang relatif tidak toksik seperti penisilin hampir tidak menyebabkan peningkatan masalah klinis karena batas keamanannya lebar. d. Sejumlah obat memiliki hubungan dosis-respon yang curam dan batas terapi yang sempit, interaksi obat dapat menyebabkan masalah utama, sebagai contohnya obat antitrombotik, antidisritmik, antiepilepsi, litium, sejumlah antineoplastik dan obat-obat imunosupresan.

Efek sampingadalah suatu dampak atau pengaruh yang merugikan dan tidak diinginkan, yang timbul sebagai hasil dari suatu pengobatan atau intervensi lain seperti pembedahan. Suatu pengaruh atau dampak negatif disebut sebagai efek samping ketika hal itu timbul sebagai efek sekunder dariefek terapiutamanya. Jika efek itu muncul sebagai hasil dari dosis atau prosedur yang tidak tepat maka disebut sebagai kesalahan medis. Efek samping terkadang mengacu kepadaIatrogenikkarena hal itu ditimbulkan oleh dokter/pengobatan.1 Farmakodinamik adalah subdisiplin farmakologi yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari farmakodinamik adalah untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respons yang terjadi1Farmakokinetik atau kinetika obat adalah nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yaitu proses absorpsi (A), distribusi (D), metabolisme (M), dan ekskresi (E). Metabolisme atau biotransformasi dan ekskresi bentuk utuh atau bentuk aktif merupakan proses eliminasi obat1

1. ISONIAZID

FARMAKOKINETIK. Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak dicapai dalam waktu 1 -2 jam setelah pemberian oral. Di hati, isoniazid terutama mengalami asetilasi, dan pada manusia kecepatan metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya. Isoniazid mudah berdifusi ke dalam sel dan semua cairan tubuh. Obat terdapat dengan kadar yang cukup dalam cairan pleura dan cairan asites. Kadar dalam cairan serebrospinal kira-kira 20% kadar dalam cairan plasma. Isoniazid mudah mencapai material kaseosa. Kadar obat ini pada mulanya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripada dalam jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudian obat tertinggal lama di jaringan yg terinfeksi dalam jml yg lbh dr cukup sbg bakteriostatik.1,3Antara 75-95% isoniazid diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam dan seluruhnya dalam bentuk metabolit. Efek utamanya ialah menghambat biosintesis asam mikolat (mycolic acid) yang merupakan unsur penting dinding sel mikobakterium . Isoniazid menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yg terekstraksi oleh metanol dari mikobakterium. 1,5 EFEK SAMPINGReaksi yang paling sering adalah mempengaruhi sistem saraf dan hepar .Reaksi Sistem Saraf: Neuropati perifer adalah efek toksik yang paling umum . Hal ini berhubungan dengan dosis , terjadi paling sering pada kekurangan gizi dan pada mereka cenderung untuk terjadinya neuritis ( misalnya , pecandu alkohol dan penderita diabetes ) , dan biasanya didahului oleh parestesia pada kaki dan tangan .1,4Efek neurotoksik lainnya , yang jarang terjadi dengan dosis konvensional yaitu kejang-kejang , ensefalopati toksik , neuritis optik dan atrofi , memory impairment , dan psikosis toksik .1,4Reaksi hepar :Peningkatan serum transaminase ( SGOT , SGPT ) , bilirubinemia , bilirubinuria , sakit kuning , dan hepatitis kadang-kadang parah dan kadang-kadang fatal . Gejala prodromal umum hepatitis adalah anoreksia , mual, muntah , kelelahan, malaise , dan kelemahan . disfungsi hepar ringan , dibuktikan dengan elevasi ringan dan sementara tingkat serum transaminase terjadi pada 10 sampai 20 persen pasien yang memakai isoniazid . Kelainan ini biasanya muncul dalam 1 sampai 3 bulan pengobatan tetapi dapat terjadi setiap saat selama terapi . Dalam kebanyakan kasus , tingkat enzim kembali normal , dan umumnya , tidak ada keharusan untuk menghentikan pengobatan selama periode elevasi serum transaminase ringan. Dalam sesekali kasus, kerusakan hepar yang progresif terjadi , dengan gejala yang menyertainya . Jika nilai SGOT melebihi tiga sampai lima kali batas atas normal, penghentian isoniazid yang harus dipertimbangkan . Frekuensi kerusakan hati yang progresif meningkat dengan usia . Hal ini jarang terjadi pada orang di bawah 20 , tetapi terjadi pada sampai dengan 2,3 persen dari mereka lebih dari 50 tahun.3Reaksi gastrointestinal : Mual , muntah , dan gangguan epigastrium .Reaksi hematologi : agranulositosis ; hemolitik , sideroblastik , oraplastic anemia , trombositopenia , dan eosinofilia .Reaksi Hipersensitivitas : Demam , erupsi kulit ( morbilliform , makulopapular , purpura , atau eksfoliatif ) , limfadenopati , dan vaskulitis .Endokrin Dan Reaksi Metabolik : Defisiensi Pyridoxine, pellagra , hiperglikemia , asidosis metabolik , dan ginekomastia .Reaksi lainnya : Sindrom rematik dan sindrom seperti lupus erythematosus sistemik .4

INTERAKSI OBATMakanan : Isoniazid tidak boleh diberikan dengan makanan . Penelitian telah menunjukkan bahwa bioavailabilitas isoniazid berkurang secara signifikan bila diberikan dengan makanan . makanan yang mengandung Tyramine dan histamin harus dihindari pada pasien yang menerima isoniazid . Karena isoniazid memiliki menghambat aktivitas monoamine oxidase , interaksi dengan makanan yang mengandung tyramine ( keju , anggur merah ) dapat terjadi . Diamin oksidase juga dapat terhambat , menyebabkan respon berlebihan ( misalnya , sakit kepala , berkeringat , palpitasi , flushing , hipotensi ) untuk makanan yang mengandung histamin ( misalnya , cakalang , tuna , ikan tropis lainnya ) .2Acetaminophen :Parasetamolatauasetaminofenadalahobatanalgesikdanantipiretikyang populer dan digunakan untuk melegakansakit kepala, sengal-sengal dan sakit ringan, sertademam. Digunakan dalam sebagian besar resep obatanalgesikselesmadanflu. Ia aman dalam dosis standar, tetapi karena mudah didapati,overdosisobat baik sengaja atau tidak sengaja sering terjadi.2Berbeda dengan obat analgesik yang lain sepertiaspirindanibuprofen, parasetamol tak memiliki sifat antiradang. Jadi parasetamol tidak tergolong dalam obat jenisNSAID. Dalam dosis normal, parasetamol tidak menyakiti permukaan dalam perut atau mengganggu gumpalandarah,ginjal, atauduktus arteriosuspadajanin.2

laporan toksisitas asetaminofen parah dilaporkan pada pasien yang menerima Isoniazid. Hal ini diyakini bahwa toksisitas mungkin dihasilkan dari interaksi yang sebelumnya tidak dikenal antara isoniazid dan acetaminophen dan dasar molekuler untuk interaksi ini telah diketahui . Namun bukti saat ini menunjukkan isoniazid menginduksi P - 450IIE1 , enzim campuran -fungsi oksidase yang muncul menghasilkan metabolit toksik , dalam hati . Selain telah dibuktikan bahwa isoniazid mengakibatkan induksi P - 450IIE1 pada pasien hati yang, pada gilirannya , menghasilkan proporsi dari acetaminophen yang lebih besar yang diubah menjadi metabolit toksik . Studi telah menunjukkan bahwa perlakuan awal dengan isoniazid meningkatkan hepatotoksisitas acetaminophen pada tikus.1,4,5

Carbamazepine :Karbamazepin adalah obat golongan antikonvulsi. Indikasinya untuk Epilepsi semua jenis,kecuali petit mal, neuralgia trigeminus; propilaksis pada manik depresif. Merk dagangnya nya Bamgetol, Cetazep, Lepigo, Lepsitol, Tegretol, Teril4

Isoniazid dikenal untuk memperlambat metabolisme karbamazepin dan meningkatkan kadar serum . Tingkat carbamazepine harus ditentukan sebelum pemberian bersamaan dengan tanda-tanda isoniazid dan gejala keracunan carbamazepine harus dipantau secara ketat , dan penyesuaian dosis yang tepat dari antikonvulsan harus diatur .4Ketoconazole :Ketokonazol merupakan turunan imidazol dan klotrimazol. Obat ini bersifat dalam air pada PH asam. Ketokonazol aktif sebagai anti jamur baik sistemikmaupun nonsistemik efektif terhadapCandida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, H. Capsulatum, B. Dermatitidis , Aspergillus dan Sporothrix spp.4,7

Interaksi Potensi ketokonazol dan Isoniazid mungkin ada . Ketika Ketokonazol diberikan dalam kombinasi dengan isoniazid dan rifampisin AUC dari ketoconazole menurun sebanyak 88 % setelah 5 bulan bersamaan Isoniazid dan Rifampisin therapy4 .Fenitoin : Fenitoin merupakan obat golongan antiepilepsi. Mekanisme kerja utamanya pada korteks motoris yaitu menghambat penyebaran aktivitas kejang. Digunakan untuk terapi pada semua jenis epilepsi, kecuali petit mal; status epileptikus4Isoniazid dapat meningkatkan kadar fenitoin serum . Untuk menghindari keracunan fenitoin penyesuaian sesuai antikonvulsan harus dibuat .Teofilin : Teofilin adalah derivat xantin yang banyak digunakan untuk pengobatan asma. Teofilin mempunyai efek bronkodilator.Sebuah studi terbaru menunjukkan bahwa pemberian bersamaan isoniazid dan teofilin dapat menyebabkan kadar teofilin plasma meningkat , dan dalam beberapa kasus sedikit penurunan dalam pengeluaran isoniazid . Karena kisaran terapeutik teofilin sempit , kadar serum teofilin harus dipantau secara ketat , dan penyesuaian dosis yang tepat teofilin harus ditentukan .4,9Valproate : Asam valproat (VPA) adalah senyawa kimia yang telah ditemukan penggunaan klinis sebagai antikonvulsan dan mood-menstabilkan obat, terutama dalam pengobatan epilepsi, gangguan bipolar, dan depresi kurang umum besar. Hal ini juga digunakan untuk mengobati sakit kepala migrain dan skizofrenia4,9Sebuah studi kasus baru-baru ini telah menunjukkan kemungkinan peningkatan tingkat valproate plasma saat diberikan bersamaan dengan isoniazid . konsentrasi Plasma valproate harus dipantau saat isoniazid dan valproate diberikan bersama, dan penyesuaian dosis yang tepat dari valproate harus ditentukan4,9

2. RIFAMPISINMekanisme kerja Rifampisin terutama aktif terhadap sel yg sedang bertumbuh. Kerjanya menghambat DNA-dependent RNA polymerase dr mikobakteria dan mikroorganisme lain dg menekan mula terbtknya (bukan pemanjangan) rantai dalam sintesis RNA. Inti RNA Polymerase dr berbagai sel eukariotik tidak mengikat rifampisin dan sintesis RNAnya tidak dipengaruhi. Rifampisin dapat menghambat sintesis RNA mitokondria mamalia tetapi diperlukan kadar yg lbh tinggi dp kadar utk penghambatan pada kuman.4,5FARMAKOKINETIK. Pemberian rifampisin per oral menghasilkan kadar puncak dalam plasma setelah 2-4 jam; dosis tunggal sebesar 600 mg menghasilkan kadar sekitar 7 g/ml. Asam para-amino salisilat dapat memperlambat absorpsi rifampisin, sehingga kadar terapi rifampisin dalam plasma tidak tercapai. Bila rifampisin harus digunakan bersama asam para amino salisilat, maka pemberian kedua sediaan harus berjarak waktu 8-12 jam. Setelah diserap dari saluran cerna, obat ini cepat diekskresi melalui empedu dan kmd mengalami sirkulasi enterohepatik. Obat ini cepat mengalami deasetilasi, sehingga dalam waktu 6 jam hampir semua obat yg berada dalam empedu berbtk deasetil rifampisin, yg mempunyai aktivitas antibakteri penuh. 4,5Rifampisin menyebabkan induksi metabolisme, sehingga walaupun bioavailabilitasnya tinggi, eliminasinya meningkat pada pemberian berulang. Rifampisin didistribusi ke seluruh tubuh. 6 EFEK SAMPINGGastrointestinal:Mulas , distress epigastrium , anoreksia , mual, muntah , sakit kuning , perut kembung, kram , dan diare telah tercatat pada beberapa pasien . Meskipun Clostridium difficile telah terbukti secara in vitro untuk peka terhadap rifampisin , kolitis pseudomembran telah dilaporkan dengan penggunaan rifampisin ( dan antibiotik spektrum luas lainnya ) . Oleh karena itu, penting untuk mempertimbangkan diagnosis ini pada pasien yang mengalami diare dalam hubungan penggunaan dengan antibiotik .4,6,8HeparKelainan Transient dalam tes fungsi hati ( misalnya , ketinggian di serum bilirubin , alkali fosfatase , serum transaminase ) telah diamati . hepatitis atau sindrom seperti shock dengan keterlibatan hati dan tes fungsi hati yang abnormal telah dilaporkan namun jarang terjadi . 4,6,8HematologiTrombositopenia terjadi terutama dengan terapi intermiten dosis tinggi , tetapi juga telah mencatat setelah pengobatan terputus . Ini jarang terjadi selama terapi harian diawasi dengan baik. Efek ini reversibel jika obat dihentikan sesegeramungkin ketika terjadi purpura . Cerebral hemorrhage dan kematian telah dilaporkan saat pemberian rifampisin dilanjutkan setelah muncul purpura .Terdapat laporan langka terjadinya disseminated intravascular coagulation. Leukopenia , anemia hemolitik , dan penurunan hemoglobin telah diamati . Terdapat laporan terjadinya Agranulositosis tetapi sangat jarang . 4,6,8Central Nervous SystemSakit kepala, demam , mengantuk , kelelahan , ataksia , pusing , ketidakmampuan untuk berkonsentrasi , kebingungan mental , perubahan perilaku , kelemahan otot , nyeri di kaki , dan mati rasa umum telah diamati . Terjadinya Psikosis telah jarang dilaporkan. Laporan miopati juga telah diamati tetapi jarang. 4,6,8OkulerGangguan visual telah diamati .kelenjar endokrinGangguan Menstruasi telah diamati .Laporan langka insufisiensi adrenal pada pasien dengan fungsi adrenal terganggu telah diamati .

GinjalPeninggian di BUN dan asam urat serum telah dilaporkan . Jarang , hemolisis , hemoglobinuria , hematuria , nefritis interstisial , tubular necrosis akut , insufisiensi ginjal , dan gagal ginjal akut telah dicatat dan umumnya dianggap reaksi hipersensitivitas . hal tersebut biasanya terjadi selama terapi intermiten atau saat pengobatan dimulai kembali setelah gangguan disengaja atau tidak disengaja dari regimen dosis harian , dan reversibel bila rifampisin dihentikan dan terapi yang tepat dilaksanakan. 4,6,9DermatologiReaksi kulit ringan dan self-limiting dan tidak muncul menjadi reaksi hipersensitivitas . Biasanya , terdiri dari flushing dan gatal-gatal dengan atau tanpa ruam . Reaksi kulit yang lebih serius yang mungkin karena hipersensitivitas terjadi tapi jarang . 4,8Reaksi hipersensitivitasKadang-kadang, pruritus , urtikaria , ruam , reaksi pemfigoid , eritema multiforme termasuk Stevens - Johnson Syndrome , toxic epidermal necrolysis , vaskulitis , eosinofilia , mulut sakit , lidah sakit , dan konjungtivitis telah diamati . 4,8Anafilaksis telah dilaporkan jarang .Lain lainEdema pada wajah dan ekstremitas telah dilaporkan . Reaksi lain yang terjadi dengan rejimen dosis intermiten meliputi sindrom flu ; (seperti episode demam, menggigil , sakit kepala, pusing , dan nyeri tulang ) , sesak napas , mengi , penurunan tekanan darah dan shock. The sindrom flu juga dapat muncul jika rifampisin dikonsumsi tidak teratur oleh pasien atau jika penggunaani dilanjutkan setelah sehari interval bebas obat .INTERAKSI OBATPasien sehat yang menerima rifampisin 600 mg sekali sehari bersamaan dengan saquinavir 1000 mg / ritonavir 100 mg dua kali sehari ( yang dikuatkan dengan ritonavir saquinavir ) meningkatkan keparahan toksisitas hepatoseluler . Oleh karena itu , penggunaan obat-obat ini merupakan kontraindikasi .

Induksi enzimRifampisin dikenal untuk menginduksi enzim sitokrom P - 450 tertentu . Administrasi rifampisin dengan obat yang mengalami biotransformasi melalui jalur metabolik dapat mempercepat eliminasi obat yang dipakai bersamaan . Untuk mempertahankan tingkat terapeutik yang optimal pada darah , dosis obat dimetabolisme oleh enzim ini mungkin memerlukan penyesuaian ketika dimulai atau dihentikan jika diberikan bersamaan rifampisin 4,6.Rifampisin telah dilaporkan secara substansial mengurangi konsentrasi plasma obat antivirus berikut : atazanavir , darunavir , fosamprenavir , saquinavir , dan tipranavir . Obat antivirus tersebut tidak boleh diberikan bersamaan dengan rifampisin . 6,8Rifampisin telah dilaporkan mempercepat metabolisme obat berikut : antikonvulsan (misalnya fenitoin ) , digitoxin , antiaritmia ( misalnya , disopyramide , mexiletine , quinidine, tocainide ) , antikoagulan oral , antijamur ( misalnya , flukonazol , itrakonazol , ketokonazol ) , barbiturat , beta - blocker , calcium channel blockers ( misalnya , diltiazem , nifedipine , verapamil ) , kloramfenikol , klaritromisin , kortikosteroid , siklosporin , persiapan glikosida jantung , clofibrate , lisan atau lainnya kontrasepsi hormonal sistemik , dapson , diazepam , doxycycline , fluoroquinolones ( misalnya , siprofloksasin ) , haloperidol, agen hipoglikemik oral ( sulfonilurea ) , levothyroxine , metadon , analgesik narkotik , progestin , kina , tacrolimus , teofilin , antidepresan trisiklik ( misalnya , amitriptyline , nortriptyline ) dan AZT . Mungkin perlu untuk menyesuaikan dosis obat ini jika mereka diberikan bersamaan dengan rifampisin . 8Pasien yang menggunakan kontrasepsi hormonal sistemik oral atau lainnya harus disarankan untuk mengubah metode menjadi non-hormonal selama terapi rifampisin .Rifampisin telah diamati untuk meningkatkan kebutuhan untuk obat antikoagulan jenis coumarin . Pada pasien yang menerima antikoagulan dan rifampisin secara bersamaan , dianjurkan bahwa pengecekan waktu protrombin dilakukan setiap hari atau sesering yang diperlukan untuk membangun dan mempertahankan dosis antikoagulan yang diperlukan.Interaksi lain: Ketika dua obat yang dikonsumsi bersamaan , terjadi penurunan konsentrasi atovaquone dan peningkatan konsentrasi rifampisin. 10Penggunaan ketokonazol dan rifampisin secara bersamaan mengakibatkan penurunan konsentrasi kedua obat di serum. Penggunaan rifampisin dan enalapril secara bersamaan mengakibatkan penurunan konsentrasi enalaprilat , metabolit aktif enalapril . Penyesuaian dosis harus dilakukan sesuai dengan kondisi klinis pasien .Administrasi bersamaan dengan antasida dapat mengurangi penyerapan rifampisin . Dosis harian rifampisin harus diberikan setidaknya 1 jam sebelum konsumsi antasida .Probenesid dan kotrimoksazol terbukti meningkatkan kadar rifampisin darah.Ketika rifampisin diberikan bersamaan dengan baik halotan atau isoniazid , potensi hepatotoksisitas meningkat . Penggunaan seiring rifampisin dan halotan harus dihindari . Pasien yang menerima baik rifampisin dan isoniazid harus dipantau ketat untuk hepatotoksisitas .Konsentrasi plasma sulfapyridine dapat berkurang setelah pemberian bersamaan sulfasalazine dan rifampisin . hal tersebut mungkin merupakan hasil dari perubahan dalam bakteri usus yang bertanggung jawab untuk pengurangan sulfasalazine ke sulfapyridine dan mesalamine .Interaksi Obat-LaboratoriumReaktivitas silang dan positif palsu tes skrining urin untuk opiat telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan rifampisin ketika menggunakan KIMS (Kinetic Interaction of Microparticles in Solution) method ( misalnya , Abuscreen OnLine opiat assay , Sistem Diagnostik Roche ) . Tes konfirmasi , seperti kromatografi gas / spektrometer massa , akan membedakan rifampisin dari opiat . 4,10,11Tingkat terapeutik rifampisin telah terbukti dapat menghambat tes mikrobiologi standar untuk folat serum dan vitamin B12 . Dengan demikian , metode pengujian alternatif harus dipertimbangkan . Kelainan Transient dalam tes fungsi hepar ( misalnya , peningkatan bilirubin serum , alkali fosfatase , dan serum transaminase ) dan mengurangi ekskresi empedu dari media kontras yang digunakan untuk visualisasi kandung empedu juga telah diamati . Oleh karena itu , tes ini harus dilakukan sebelum dosis pagi rifampisin . 4,11

3. PIRAZINAMIDPirazinamid di dalam tubuh dihidrolisis oleh enzim pirazinamidase menjadi asam pirazinoat yang aktif sebagai tuberkulostatik hanya pada media yang bersifat asam. Pada In vitro, pertumbuhan kuman tuberkulosis dalam monosit dihambat sempurna pada kadar pirazinamid 12,5 g/ml. 4, 11FARMAKOKINETIK. Pirazinamid mudah diserap di usus dan tersebar luas ke seluruh tubuh. Dosis 1 gram menghasilkan kadar plasma sekitar 45 g/ml pada dua jam setelah pemberian obat. Ekskresinya terutama melalui filtrasi glomerulus. Asam pirazinoat yang aktif kemudian mengalami hidroksilasi menjadi asam hidropirazinoatyang merupakan metabolit utama. Masa paruh eliminasi obat ini antara 10-16 jam.11EFEK SAMPINGUmum : Demam , porfiria dan disuria jarang dilaporkan . encokGastrointestinal : Efek samping utama adalah reaksi hepatotoksisitas hepar tampaknya terkait dosis , dan dapat muncul kapan saja selama terapi . gangguan Gl termasuk mual , muntah dan anorexia juga telah dilaporkan .Hematologi dan limfatik : Trombositopenia dan anemia sideroblastik dengan erythroid hiperplasia , vacuolation eritrosit dan peningkatan konsentrasi serum besi jarang terjadi dengan obat ini . Efek buruk pada mekanisme pembekuan darah juga jarang dilaporkan .

Lainnya : Mild arthralgia dan mialgia sering dilaporkan . Reaksi hipersensitivitas termasuk ruam , urtikaria , gatal-gatal dilaporkan . Demam , jerawat , fotosensitifitas , porfiria , disuria dan nefritis interstitial telah dilaporkan jarang .INTERAKSI OBATAllopurinol dan metabolitnya oxipurinol (alloxanthine) dapat menurunkan produksi asam urat dengan menghambat xanthin-oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxanthin menjadi xanthin dan mengubah xanthin menjadi asam urat. Dengan menurunkan konsentrasi asam urat dalam darah dan urin, allopurinol mencegah atau menurunkan endapan urat sehingga mencegah terjadinya gout arthritis dan urate nephropathy. 4 ,11Alopurinol meniingkatkan konsentrasi plasma dari asam pirazinoat yang mempengaruhi langsung penghambatan sekresi urin ginjal. Oleh karena itu, atralgia yang dipicu pirazinamid tidak responsif dengan pemberian alopurinol4,10Efek kebalikan pirazinamid: AZT (Retrovir) atau Zidovudin adalah obat yang dipakai untuk terapiantiretroviral(ART). AZT adalah obat pertama yang disetujui untuk mengobati HIV. Obat ini termasukgolongananalog nukleosidaatau nucleosidereverse transcriptaseinhibitor (NRTI). Obat golongan ini menghambatenzimreverse transcriptase. Enzim ini mengubah bahan genetik (RNA) HIV menjadikannya bentukDNA. Ini harus terjadi sebelum kode genetik HIV dapat dimasukkan ke kode genetik sel yang terinfeksi HIV. 4,10 Interaksi serius dengan zidofudin , mengakibatkan hampir tidak terdeteksinya kadar pirazinamid.Efek obat yang menjadi terbalik karena pirazinamid: Pirazinamid mungkin secara antagonis mempengaruhi aksi pengobatan yang mempunyai efek urikosuria seperti asam asetilic salysilat, asam askorbat, probenesid, dan yodium yang mengandung efek kontras untuk persiapan pemeriksaan penunjang. 4,10

4. ETAMBUTOLAKTIVITAS ANTIBAKTERI. Hampir semua galur M. tuberculosis dan M. kansasii sensitif terhadap etambutol. Etambutol tidak efektif untuk kuman lain. Obat ini tetap menekan pertumbuhan kuman tuberkulosis yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin. Kerjanya menghambat sintesis metabolit sel sehingga metabolisme sel terhambat dan sel mati. Karena itu obat ini hanya aktif terhadap sel yang bertumbuh dengan khasiat tuberkulostatik. 4,7,8FARMAKOKINETIK. Pada pemberian oral sekitar 75-80% etambutol diserap dari saluran cerna. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam setelah pemberian. Dosis tunggal 15 mg/kg BB menghasilkan kadar dalam plasma sekitar 5 mg/ml pada 2-4 jam.Masa paruh eliminasinya 3-4 jam. Kadar etambutol dalam eritrosit 1-2 kali kadar dalam plasma. Oleh karena itu eritrosit dapat berperan sebagai depot etambutol yg kmd melepaskannya sedikit demi sedikit ke dalam plasma. 4,7,8Dalam waktu 24 jam, 50% etambutol yg diberikan diekskresi dalam btk asal melalui urin, 10% sbg metabolit, berupa derivat aldehid dan asam karboksilat. Bersihan ginjal utk etambutol kira-kira 8,6 ml/menit/kg menandakan bhw obat ini selain mengalami filtrasi glomerulus juga disekresi melalui tubuli. 4,7,8Etambutol tidak dapat menembus sawar darah otak, tetapi pada meningitis tuberkulosa dapat ditemukan kadar terapi dalam cairan otak.EFEK SAMPINGEtambutol dapat menghasilkan penurunan ketajaman visual , termasuk kebutaan ireversibel , yang tampaknya akibat neuritis optik . Optic neuropathy termasuk optic neuritis atau retrobulbar yang terjadi dalam hubungan dengan terapi etambutol dapat dicirikan oleh satu atau lebih peristiwa berikut : penurunan ketajaman visual, skotoma , buta warna , dan / atau cacat visual. Peristiwa ini juga telah dilaporkan dalam ketiadaan diagnosis neuritis optik atau retrobulbar . 4,7,8Pasien harus dianjurkan untuk melaporkan segera ke dokter setiap perubahan ketajaman visual .Perubahan ketajaman visual mungkin unilateral atau bilateral dan karenanya setiap mata harus diuji secara terpisah dan kedua mata diuji bersama-sama . Pengujian ketajaman visual harus dilakukan sebelum memulai terapi Etambutol dan secara periodik selama pemberian obat , kecuali bahwa hal itu harus dilakukan setiap bulan ketika seorang pasien pada dosis lebih dari 15 mg per kilogram per hari . Grafik mata Snellen yang direkomendasikan untuk pengujian ketajaman visual . Penelitian telah menunjukkan bahwa ada fluktuasi pasti satu atau dua baris dari bagan Snellen dalam ketajaman visual dari banyak pasien TB tidak menerima Etambutol.Pemulihan ketajaman visual umumnya terjadi selama periode minggu ke bulan setelah obat telah dihentikan . Beberapa pasien telah menerima Etambutol ( hidroklorida etambutol ) lagi setelah pemulihan tersebut tanpa kekambuhan hilangnya ketajaman visual. Reaksi merugikan lainnya yang dilaporkan termasuk : hipersensitivitas , anafilaksis / anafilaktoid reaksi, dermatitis , eritema multiforme , pruritus , dan nyeri sendi , anoreksia , mual, muntah , gangguan pencernaan , dan sakit perut , demam , malaise , sakit kepala , dan pusing , kebingungan mental , disorientasi , dan kemungkinan halusinasi , trombositopenia , leukopenia , dan neutropenia . 4,7,8Mati rasa dan kesemutan pada ekstremitas karena neuritis perifer telah dilaporkan . Kadar asam urat serum terjadi dan pengendapan gout akut telah dilaporkan . Infiltrat paru , dengan atau tanpa eosinofilia , juga telah dilaporkan selama terapi Etambutol. Toksisitas hati, termasuk kematian , telah dilaporkan . Karena Etambutol dianjurkan untuk terapi dalam hubungannya dengan satu atau lebih obat antituberkulosis lainnya , perubahan ini mungkin terkait dengan terapi bersamaan . Sindrom hipersensitivitas yang terdiri dari reaksi kulit ( seperti ruam atau dermatitis eksfoliatif ) , eosinofilia , dan satu atau lebih hal berikut : hepatitis , pneumonitis , nefritis , miokarditis , perikarditis . Demam dan limfadenopati dapat muncul . 7,8INTERAKSI OBATHasil dari studi pemberian bersamaan Etambutol ( 50mg/kg ) dengan aluminium hidroksida yang mengandung antasida sampai 13 pasien dengan tuberculosis menunjukkan penurunan konsentrasi serum rata-rata dan ekskresi etambutol sekitar 20 % dan 13 % , masing-masing, menunjukkan bahwa penyerapan etambutol oral dapat dikurangi dengan produk-produk antasida . Hal ini dianjurkan untuk menghindari pemberian etambutol bersamaan dengan antasida yang mengandung aluminium hidroksida untuk setidaknya 4 jam setelah pemberian etambutol . 4,7

Kesimpulan

Setiap tahun 1,5 2 juta orang meninggal karena TB di seluruh dunia dan diperkirakan kematian karena TB terjadi setiap menit. Indonesia berada pada tempat ketiga terbesar jumlah penderita TB di dunia setelah India dan Cina dimana dijumpai 262.000 kasus baru dan sekitar 140.000 kematian karena TB setiap tahunnya.Diantara tatalaksana tuberkulosis yaitu terapi farmakologis, diantaranya dengan Rifampisin, Isoniazid, Pirazinamid dan Etambutol. Namun, terapi tersebut meskipun berperan penting dalam penyembuhan TB paru, juga memiliki efek samping dan interaksi yang kurang menguntungkan pengguna OAT dengan obat lain, makanan dan lainnya.1Interaksi obat secara klinis penting bila berakibat peningkatan toksisitas dan/atau pengurangan efektivitas obat. Suatu pengaruh atau dampak negatif disebut sebagai efek samping ketika hal itu timbul sebagai efek sekunder dariefek terapiutamanya. Jika efek itu muncul sebagai hasil dari dosis atau prosedur yang tidak tepat maka disebut sebagai kesalahan medis.Dengan mengetahui dengan baik farmakologi obat yang akan kita berikan untuk terapi OAT tersebut, khususnya farmakokinetik, farmakodinamik, interaksi dan efek samping dari masing-masing obat diharapkan dokter sebagai tenaga kesehatan dapat mencegah penyakit iaterogenik oleh karena pemberian terapi antituberkulosis tersebut, sehingga dapat memberikan terapi optimal yang sesuai dengan prinsip non maleficience atau tidak merugikan atau memperburuk keadaan pasien.

Referensi

1. Gan Gunawan, Sulistia : Pengantar Farmakologi dalam FARMAKOLOGI DAN TERAPI ; FKUI : Jakarta, 2009;1:1-282. Rieder, Hans L.; The Approach to Management of Adverse Drug Events dalam International Union Against Tuberculosis and Lung Disease : Interventions for Tuberculosis Control End Elimination ; 68, Boulevard Saint Michel, Paris, 2002;86-93.3. Joseph T .Dipiro,: Pharmacology of Antituberculosis dalam Pharmacotherapy Handbook 5thEdition, McGraw-Hill, 2003;280-301.4. Roden,Dan M : Principles of Clinical Pharmacology in HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 16TH EDITION VOLUME 1, McGraw-Hill, New York, 2005; 3:13-25.5. Dawson, Yassin : Introduction of Pharmacology dalam Crash Course Pharmacology Third Edition , Mosby Elsevier, London, 2007;1:3-20.6. Ewald Gregory A., McKenzie Clark R : Therapy of Lung Tuberculosis dalam The Washington Manual, Manual of Medical Therapeutics 28thEdition, Little Brown, USA, 1995;145-151.7. American Society of Health-System Pharmacists : American Hospital Formulary Service Drug Information, 20048. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis, Edisi 2, 20079. Semla Todd P, Beizer Judith L, Higbee Martin D : Geriatric Dosage Handbook 14thEdition, Lexi-Comp, Ohio, 200910. Taketomo Carol H, Hodding Jane H, Kraus Dona M : Pediatric Dosage Handbook 13thEdition, Lexi Comp, Ohio, 200611. Therapeutic Guideline : Antibiotic 10thEdition, Therapeutic Guideline Limited, North Melbourne Australia, 1998