O L E H :

A S T R I A N I

N 1111 2 3 3 8

T O K S I K O L O G I ( B )

FA K U LTA S FA R M A S I

U N I V E R S I TA S H A S A N U D D I N

2 0 1 4

RESUME TOKSIKOLOGI“KINETIKA TOKSIKAN”

(BOOK: LU’S BASIC TOXICOLOGY 4th EDITION)

Toksikan hanya mampu melukai jika telahdiabsorpsi oleh organisme. Ada beberapa ruteabsorpsi yang dapat dilalui oleh toksikan yaitumelalui kulit, saluran GI, paru-paru dan rute minorlainnya.

Intensitas efek dari zat kimia pada organismetergantung dari konsentrasi toksikan pada organtarget tertentu.

Konsentrasi tidak hanya tergantung pada dosispemberian tapi juga faktor lainnya seperti absorpsi,distribusi, pengikatan, dan ekskresi

Difusi Pasif

Kebanyakan toksikan melalui membran sel secara difusi pasif

Rata-rata jalur dihubungkan secara langsung melalui gradien

konsentrasi

Banyak toksikan terionisasi, bentuk terionisasi ini biasanya tidak

dapat berpenetrasi ke dalam membran sel karena kelarutannya

dalam lemak kurang sedangkan bentuk tak terionisasi sangat

mungkin untuk berpenetrasi karena kelarutannya dlam lipid

cukup untuk menembus membran sel. Sehingga laju penetrasi

tergantung pada kelarutan dalam lipid.

Keberadaan dari ionisasi as. organik lemah dan basah tergantung

dari pH medium.

Ex: As. Benzoat melalui difusi difasilitasi dalam lingkungan asam

Filtrasi

Membran kapiler dan glomeruli mempunyai luas celahrelatif (sekitar 70 nm) dan membolehkan molekul yanglebih kecil dari albumin (BM: 60.000 dalton) untukmelewatinya. Bagian besar aliran air melalui celah iniakibat dari hidrostatik dan/atau tekanan osmotik dandapat bertindak sebagai pembawa toksikan.

celah pada kebanyakan sel relatif kecil (sekitar 4 nm)dan hanya membolehkan zat kimia dengan BM 100-200yang dapat melaluinya.

Molekul zat kimia yang besar dapat tersaring ke dalamdan keluar sel dengan membentuk kesetimbanganantara konsentrasi dalam plasma dan konsentrasi cairanekstraseluler, tapi tidak dapat melakukan filtrasi antaraekstraseluler dan cairan intraseluler

Carrier-mediated Transport/ Transpor terfasilitasi

Formasi ini melibatkan suatu kompleksantara zat kimia dan pembawamakromolekuler pada satu sisi membran.Kemudian kompleks tersebut berdifusipada sisi lain dari membran yangmenghasilkan zat kimia. Setelah itupembawa kembali ke permukaan semulauntuk mengulangi proses transpor.

Lanjutan...

Transpor aktif melibatkan suatu pembawa yangmemindahkan molekul melalui membran melawangradien konsentrasi, jika molekul adalah ion, makaakan melawan gradien elektrokimia. Hal tsbmembutuhkan pengeluaran energi metabolik dandapat dihambat oleh racun yang bergabung denganmetabolisme sel.

Difusi Difasilitasi sama dengan transpor aktif tapimolekul tidak berpindah dengan melawan gradienkonsentrasi. Proses ini tidak tergantung pada energisehingga metabolik racun tidak dapat menghambatproses ini.

Ditelan oleh Sel (Endositosis)

Partikel-partikel dapat ditelan oleh sel. Ketikapartikelnya padat, prosesnya disebut fagositosisdan ketika partikelnya berupa cairan disebutpinositosis.

Seperti pada sistem transpor spesial yangpenting untuk menghilangkan bahan partikulatdari alveoli dan substansi toksik tertentu daridarah oleh sistem retikuloendhotelia.

Absorpsi dari karagenan (BM: 40.000) di ususjuga melalui proses ini.

Rute utama toksikan diabsorpsi melalui saluranGI, paru-paru dan kulit tetapi dalam studitoksikologi juga terdapat jalur khusus sepertiintraperitonial, intramuskular, dan jugadigunakan injeksi subkutan.

Beberapa toksikan seperti 5-fluorouracil,thallium, diketahui diabsorpsi dengan baik padaintestinal melalui sistem transpor aktif danbahan particulat seperti azo dyes danpolystyrene latex dapat masuk ke intestinalmelalui pinositosis.

Saluran GI

Banyak toksikan yang dapat masuk melalui saluran GIseperti melalui makanan dan air atau obat-obatan atau tipezat kimia lainnya. Kebanyakan toksikan tidakmenimbulkan efek toksik apaun kecuali jika diabsorpsi.

Usus merupakan tempat yang signifikan untuk absorpsi,khususnya untuk asam lemah yang akan berada padabentuk diffusible, tidak terionisasi, larut lipid. Disampingitu, basa lemah akan terionisasi dengan tinggi pada cairanlambung yang asam sehingga tidak bersifat cepatdiabsorpsi.

Asam lemah akan berada dalam bentuk terionisasi dalamplasma dan dibawa sedangkan basa lemah akan beradadalam bentu tak-terion dan dapat disebar kembali ke usus.

Saluran Pernapasan

Tempat absorpsi utama pada slauran pernapasan adalah padaalveoli di paru-paru. Khususnya untuk gas-gas seperti karbonmonoksida, nitrogen oksida, dan sulfur dioksida dan untukcairan yang menguap seperti benzen dan karbon tetraklorida.Mereka cepat diabsorpsi melalui area alveolar, aliran darahtinggi, dan dengan darah udara alveolar.

Tingkat penyerapan tergantung pada kelarutan gas dalamdarah: semakin larut itu, semakin cepat penyerapan.

Selain gas dan uap, aerosol cair dan partikel udara juga dapatdiserap Secara umum, partikel besar tidak masuk ke saluranpernapasan, mereka disimpan dalam hidung dan dibuangdengan menyeka, meniup, dan bersin. Partikel yang sangatkecil kemungkinan akan dihembuskan atau disimpan diberbagai bagian saluran pernapasan.

• Partikel yang lebih kecil disimpan dalam trakea,bronkus, dan bronchioli dan kemudian baikdisedot ke eskalator mukosiliar atau ditelan olehfagosit. Partikel yang dilakukan oleh eskalatorakan batuk atau tertelan. Fagosit dengan partikelditelan akan diserap ke dalam limfatik. Beberapapartikel bebas juga dapat bermigrasi ke dalamlimfatik. Partikel larut dapat diserap melalui epitelke dalam darah.

Kulit

Beberapa bahan kimia dapat diserap melalui kulitdalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan efeksistemik. Kimia A dapat diserap melalui folikelrambut atau melalui sel-sel kelenjar keringat ataudari kelenjar sebaceous. Ini merupakan rute minoruntuk penyerapan karena hanya ada luas permukaankecil dari kulit. Oleh karena itu, penyerapanperkutan dari bahan kimia yang pada dasarnyamelalui kulit yang tepat, yang terdiri dari epidermisdan dermis

Lanjutan...

Penyerapan perkutan tahap pertama adalah difusi racun melalui epidermis,

yang terutama stratum korneum adalah hambatan yang paling penting.

Stratum corneum terdiri dari beberapa lapisan tipis, kohesif, sel-sel mati yang

mengandung bahan tahan bahan kimia (filamen protein).

Penyerapan perkutan tahap kedua adalah difusi racun melalui dermis, yang

berisi berpori, non selektif, media difusi berair. Oleh karena itu kurang efektif

sebagai penghalang dari stratum corneum, dan, sebagai akibatnya, abrasi atau

penghapusan yang terakhir menyebabkan peningkatan yang ditandai dalam

penyerapan perkutan.

Asam, alkali, dan gas mustard juga akan meningkatkan penyerapan dengan

merusak barrier. Beberapa pelarut, terutama dimetil sulfoksida (DMSO), juga

meningkatkan permeabilitas kulit.

Penghalang/ Barrier

Penghalang darah-otak terletak di dinding kapiler. Sel-sel endotel kapilererat bergabung, meninggalkan sedikit atau tidak ada pori-pori antara sel-sel ini. Dengan demikian, racun harus melewati endotelium kapiler itusendiri. Kurangnya vesikel dalam sel-sel semakin mengurangikemampuan transportasinya.

Penetrasi racun ke dalam otak tergantung pada kelarutan lemaknya.Contoh yang beredar adalah racun metil merkuri, yang mudah memasukiotak dan toksisitas utama yang terletak di sistem saraf pusat. Sebaliknya,senyawa merkuri anorganik tidak larut lemak, tidak mudah masuk keotak, dan memberi efek yang merugikan utamanya bukan pada otaktetapi pada ginjal.

Hambatan lain yang juga hadir dalam organ seperti mata dan testis.Selain itu, eritrosit memainkan peran yang menarik dalam distribusitoksikan tertentu.

Pengikatan dan penyimpanan

Terdapat 2 jenis ikatan :

Jenis ikatan kovalen, tidak dapat diubahdan, secara umum, terkait dengan efektoksik yang signifikan.

Ikatan nonkovalen biasanya menyumbangsebagian besar dari dosis dan reversibel.Oleh karena itu, proses ini memainkanperan penting dalam distribusi racun diberbagai organ dan jaringan.

Lanjutan...

Protein plasma dapat mengikatkan konstituen fisiologis normal dalam

tubuh serta banyak senyawa asing.

Hati dan ginjal memiliki kapasitas yang lebih tinggi untuk mengikat

bahan kimia. Karakteristik ini mungkin dihubungkan dengan

metabolik dan fungsi ekskresinya

Jaringan adipose merupakan tempat penyimpanan substansi larut-

lipid yang penting seperti DDT, dieldrin, and polychlorinated

biphenyls (PCB).

Tulang adalah tempat mayor ontuk penyimpanan toksin seperti

fluoride dan strontium

Setelah penyerapan dan distribusi dalam

organisme, racun diekskresikan, cepat atau

lambat. Indikator yang berlaku umum dari

tingkat penghapusan racun adalah “Waktu

paruh" (t1/2), yang merupakan waktu yang

dibutuhkan untuk 50% nya dihapus dari aliran

darah.

Ekskresi urinaria

Ginjal menghilangkan racun dari tubuh dengan mekanisme yang sama dengan

yang digunakan dalam penghapusan produk akhir dari metabolisme normal,

yaitu, filtrasi glomerulus, tubular difusi, dan sekresi tubular.

Kapiler glomerulus memiliki pori-pori besar (70nm); Oleh karena itu, sebagian

besar racun akan disaring di glomerulus, kecuali yang sangat besar (lebih dari

60.000 dalton) atau erat terikat pada protein plasma.

Setelah racun memasuki filtrat glomerular, salah satu akan diserap kembali

dengan pasif melalui tubular sel yang memiliki koefisien partisi lipid tinggi / air

atau tetap dalam lumen tubular dan bisa dikeluarkan jika itu adalah senyawa

polar. Sebuah racun juga dapat diekskresikan melalui tubulus ke dalam urin

oleh difusi pasif.

Ekskresi billiary

Hati juga merupakan organ penting bagi ekskresiracun, terutama untuk senyawa dengan polaritastinggi (anionik dan kationik), konjugat senyawaterikat pada protein plasma, dan senyawa denganberat molekul lebih besar dari 300.

Secara umum, setelah senyawa tersebut di empedu,mereka tidak diserap ke dalam darah dandiekskresikan melalui feses. Namun, adapengecualian, seperti konjugat glukuronida, yangdapat dihidrolisis oleh flora usus, memungkinkanreabsorpsi dari toksikan bebas.

Paru-paru

Zat yang ada dalam fase gas pada suhu tubuhdiekskresikan terutama oleh paru-paru. Cairan yangmudah menguap juga mudah diekskresikan melaluiudara.

Cairan sangat larut seperti kloroform dan halotandiekskresikan lambat karena penyimpanan merekadalam jaringan adiposa dan volume ventilasi yangterbatas.

Ekskresi racun dari paru-paru dilakukan dengandifusi sederhana melalui membran sel.

Rute lain

Keringat dan air liur juga rute kecil ekskresi

toksikan.

Ekskresi juga dengan difusi; sehingga hanya terbatas

pada terionisasi dan bentuk larut-lipid dari toksikan.

Zat yang diekskresikan dalam air liur biasanya

ditelan dan kemudian memungkinkan untuk

penyerapan di saluran GI

Sifat dan intensitas efek bahan kimia tergantung pada konsentrasi di lokasi

aksi, yaitu dosis efektif cukup daripada dosis yang diberikan.

Pengikatan racun dalam jaringan akan meningkatkan level, sedangkan

hambatan jaringan cenderung mengurangi tingkatan. Karena tingkat darah

lebih mudah ditentukan, terutama selama waktu periode itu adalah

parameter yang sering digunakan dalam studi toksikokinetik.

Sementara racun yang diserap, tingkat darahnya naik. Sementara itu,

tingkat ekskresinya, biotransformasi dan distribusi ke organ dan jaringan

lain juga meningkat. Kurva yang menggambarkan tingkat darah terhadap

waktu dan daerah di bawah kurva (AUC) adalah alat yang berguna dalam

toksikokinetik.

TERIMA KASIH...