RESUME CPOB, GMP dan c-GMP

A. RESUME Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)Prinsip dari cara pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. Pengendalian menyeluruh bertujuan untuk menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bermutu tinggi. Mutu obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas, proses produksi dan pengendalian mutu, bangunan, peralatan yang dipakai dan personil yang terlibat. Pemastian mutu obat hendaklah dibuat dalam kondisi yang dikendalikan dan dipantau secara cermat. CPOB sendiri bertujuan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai persyaratan dan tujuan penggunannya. CPOB mencakup seluruh kegiatan penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi dari obat serta pengawasan terkait. aspek CPOB meliputi manajemen mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan keluhan terhadap produk, penarikan kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi.1. Manajemen MutuPrinsip dari manajemen mutu agar industri farmasi membuat obat sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi syarat dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan. Manajemen bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu Kebijakan Mutu. Untuk mencapai tujuan mutu diperlukan sistem Pemastian Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar serta menginkorporasi CPOB termasuk Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Mutu. Unsur dasar manajemen mutu adalah:

a. sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya;

b. pemastian mutu mencakup tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.Manajemen mutu sendiri meliputi pemastian mutu, Pemastian Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pemastian mutu bertugas untuk :

a. desain dan pengembangan obat sesuai persyaratan CPOB;

b. menerapkan semua langkah produksi dan pengawasan dalam CPOB

c. tanggung jawab manajerial

d. menyiapkan peraturan dalam pembuatan, pemasokan dan penggunaan bahan awal dan pengemas yang benar;

e. mengawasi produk antara dan semua proses pembuatan obat serta validasi

f. mengkaji semua dokumen sampai produk jadig. menyatakan tiap bets produksi dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan h. memastikan produk disimpan, didistribusikan sesuai syarati. membuat prosedur inspeksi diri dan/atau audit mutu yang secara berkala

j. evaluasi dan menyetujui pemasok bahan awal dan bahan pengemas k. penyimpangan dilaporkan, diselidiki dan dicatat;

l. menyetujui perubahan yang berdampak pada mutu produk;

m. prosedur pengolahan ulang produk dievaluasi dan disetujui; dan

n. evaluasi berkala mutu obat Dalam pemastian mutu terdapat Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB). Syarat dasar CPOB :a. semua proses pembuatan obat dijabarkan dengan jelas, dikaji secara sistematis dan terbukti mampu secara konsisten menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan

b. tahap proses yang kritis dalam pembuatan, pengawasan proses dan sarana penunjang serta perubahannya yang signifikan divalidasi;

c. tersedia semua sarana yang diperlukan dalam CPOB termasuk personil, bangunan dan sarana yang memadai, peralatan dan sarana penunjang, bahan, wadah dan label yang benar, prosedur dan instruksi yang disetujui, tempat penyimpanan dan transportasi yang memadai.

d. prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk instruksi dengan bahasa yang jelas

e. pelatihan untuk menjalankan prosedur secara benar;

f. pencatatan, tiap penyimpangan dicatat secara lengkap dan diinvestigasi;

g. distribusi mulai dari penelusuran riwayat bets, disimpan secara komprehensif

h. penyimpanan dan distribusi obat

i. sistem penarikan kembali bets obat

j. keluhan terhadap produk yang beredar dikajiDalam CPOB mencakup produksi dan pengawasan mutu :1. 1 Pengawasan mutuPengawasan Mutu meliputi pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan. Setiap industri farmasi hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu yang independen. Tugas lain dari Pengawasan Mutu antara lain menetapkan, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, mengevaluasi, mengawasi, dan menyimpan baku pembanding, memastikan kebenaran label wadah bahan dan produk, memastikan bahwa stabilitas dari zat aktif dan produk jadi dipantau, mengambil bagian dalam investigasi keluhan yang terkait dengan mutu produk, dan ikut mengambil bagian dalam pemantauan lingkungan.

1.2 Pengkajian Mutu ProdukPengkajian mutu produk dilakukan secara berkala dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan produk jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses. Pengkajian mutu produk secara berkala biasanya dilakukan tiap tahun dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan hasil kajian ulang sebelumnya. Setelah pengkajian mutu dilakukan dapat dilakukan evaluasi terhadap hasil kajian.

1. 2 Manajemen risiko mutu Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk. Manajemen risiko mutu hendaklah memastikan bahwa:

a)evaluasi risiko terhadap mutu dilakukan berdasarkan pengetahuan secara ilmiah, pengalaman dengan proses dan pada akhirnya terkait pada perlindungan pasien;

b)tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi dari proses manajemen risiko mutu sepadan dengan tingkat risiko.

2. Personalia

Prinsip dari personalia dalam industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat. Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan dengan pekerjaannya. Sehingga dapat diperoleh personil yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil hendaklah tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindarkan risiko terhadap mutu obat. Tugas spesifik dan kewenangan dari personil pada posisi penanggung jawab hendaklah dicantumkan dalam uraian tugas tertulis. Personil Kunci mencakup kepala bagian Produksi, kepala bagian Pengawasan Mutu dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Posisi utama tersebut dijabat oleh personil purnawaktu. Kepala bagian Produksi dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)/kepala bagian Pengawasan Mutu harus independen satu terhadap yang lain.

Bagian produksi, pengawasan mutu, manajemen mutu (pemastian mutu) dipimpin oleh orang yang berbeda serta tidak saling bertanggung jawab satu terhadap yang lain. Masing-masing personil hendaklah diberi wewenang penuh dan sarana yang memadai yang diperlukan untuk dapat melaksanakan tugasnya secara efektif. Kepala bagian Produksi merupakan seorang apoteker yang terdaftar dan terkualifikasi yang mempunyai kewenangan dan tanggung jawab penuh dalam produksi obat. Kepala bagian Produksi bersama dengan kepala bagian Pengawasan Mutu dan penanggung jawab teknik memiliki tanggung jawab bersama yang berkaitan dengan mutu obat. Kepala bagian Pengawasan Mutu juga merupakan seorang apoteker yang terkualifikasi yang mempunyai tugas dan tanggungjawab terhadap pengawasan mutu mulai dari bahan awal sampai produk jadi. Sedangkan kepala bagian Manajemen Mutu dari apoteker yang mempunyai tugas dan tanggungjawab terhadap pemastian mutu.

Beberapa aspek yang berkaitan dengan mutu, yang berdasarkan peraturan Badan POM mencakup:

a. Otorisasi prosedur tertulis dan dokumen lain

b. Pemantauan dan pengendalian pembuatan obat

c. Higiene pabrik

d. Validasi proses

e. Pelatihan

f. Persetujuan dan pemantauan terhadap pemasok bahan

g. Persetujuan dan pemantauan terhadap pembuat obat

h. Penetapan dan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan produk

i. Penyimpanan catatan

j. Pemantauan terhadap persyaratan cpob

k. Inspeksi, penyelidikan dan pengambilan sampell. pemantauan faktor yang mungkin berdampak terhadap mutu produk.

Industri farmasi memberikan pelatihan bagi seluruh personil yang bertugas di dalam area produksi, gudang penyimpanan atau laboratorium (termasuk personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan), dan bagi personil lain yang berkaitan dengan mutu produk. Selain itu, personil baru mendapatkan pelatihan yang sesuai dengan tugas yang diberikan. Pelatihan spesifik hendaklah diberikan kepada personil yang bekerja di area di mana pencemaran merupakan bahaya. Pengunjung atau personil yang tidak mendapat pelatihan sebaiknya tidak masuk ke area produksi dan laboratorium pengawasan mutu. Pelatihan hendaklah diberikan oleh orang yang terkualifikasi.

3. Bangunan Dan Fasilitas

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.

Letak bangunan dibuat sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran dari lingkungan sekelilingnya. Apabila letak bangunan tidak sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap pencemaran tersebut. Bangunan dan fasilitas didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan dirawat agar mendapat perlindungan maksimal terhadap pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarang serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Bangunan dan fasilitas dirawat dengan cermat, dibersihkan dan didisinfeksi sesuai prosedur tertulis rinci. Seluruh bangunan dan fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan dirawat dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan diperiksa secara teratur dan diperbaiki jika perlu. Perbaikan serta perawatan bangunan dan fasilitas dilakukan hati-hati agar kegiatan tersebut tidak memengaruhi mutu obat. Tenaga listrik, lampu penerangan, suhu, kelembaban dan ventilasi sesuai agar tidak mengakibatkan dampak yang merugikan baik secara langsung maupun tidak langsung terhadap produk selama proses pembuatan dan penyimpanan, atau ketepatan/ketelitian fungsi dari peralatan. Desain dan tata letak ruang hendaklah memastikan : Kompatibilitas dengan kegiatan produksi lain yang mungkin dilakukan di dalam sarana yang sama atau sarana yang berdampingan

Pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum bagi personil dan bahan atau produk, atau sebagai tempat penyimpanan bahan atau produk selain yang sedang diproses.Area produksi, area penyimpanan dan area pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur lalu lintas bagi personil yang tidak bekerja di area tersebut. Area penimbangan dilakukan penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.

Sedangkan area produksi digunakan untuk memproduksi produk jadi. Dalam area produksi sebaiknya terdapat sarana khusus dan self-contained untuk memperkecil risiko bahaya medis yang serius akibat terjadi pencemaran silang. Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:

a. Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;

b. Mencegah kesesakan dan ketidak-teraturan; dan

c. Memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif terlaksana.

Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk harus memadai untuk penempatan peralatan dan bahan, sehingga dapat memperkecil risiko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil risiko terlewat atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan.

Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan tempat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau produk ruahan yang terpapar ke lingkungan harus halus, bebas retak dan sambungan terbuka, tidak melepaskan partikulat, serta memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang mudah dan efektif. Konstruksi lantai di area pengolahan dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan mudah dalam membersihkan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan berbentuk lengkungan. Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan instalasi sarana penunjang lain didesain dan dipasang sedemikian rupa untuk menghindarkan pembentukan ceruk yang sulit dibersihkan. Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya dipasang sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk.

Area produksi diventilasi secara efektif dengan menggunakan sistem pengendali udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah pencemaran dan pencemaran silang, pengendali suhu dan pengendali kelembaban udara sesuai kebutuhan produk dan kegiatan yang dilakukan dalam ruangan. Tingkat kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat diklasifikasikan sesuai dengan jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan sesuai tabel di bawah ini:

Keterangan :

Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk steril.

Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk nonsteril.

Area di mana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah pencemaran silang dan memudahkan pembersihan. Pengawasan selama-proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan risiko terhadap produksi obat. Pintu di area produksi berfungsi sebagai barier terhadap pencemaran silang selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan.

Area penyimpanan memiliki kapasitas yang memadai untuk menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk. Area penyimpanan didesain untuk menjamin kondisi penyimpanan yang baik.

Area penerimaan dan pengiriman barang hendaklah dapat memberikan perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca. Area penerimaan didesain dan dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk kebutuhan pembersihan wadah barang bila perlu sebelum dipindahkan ke tempat penyimpanan.Area terpisah dan terkunci sebaiknya disediakan untuk penyimpanan bahan dan produk yang ditolak, atau yang ditarik kembali atau yang dikembalikan. Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahan radioaktif, narkotik, obat berbahaya lain, dan zat atau bahan yang mengandung risiko tinggi terhadap penyalahgunaan, kebakaran atau ledakan disimpan di area yang terjamin keamanannya.

Bahan pengemas cetakan merupakan bahan yang kritis karena menyatakan kebenaran produk menurut penandaannya. Bahan label hendaklah disimpan di tempat terkunci.Area pengawasan mutu merupakan laboratorium pengawasan mutu terpisah dari area produksi. Area pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotop dipisahkan satu dengan yang lain. Laboratorium pengawasan mutu didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Luas ruangan memadai untuk mencegah pencampurbauran dan pencemaran silang. Desain laboratorium harus memperhatikan kesesuaian bahan konstruksi yang dipakai, ventilasi dan pencegahan terhadap asap. Pasokan udara ke laboratorium dipisahkan dari pasokan ke area produksi. Dipasang unit pengendali udara yang terpisah untuk masing-masing laboratorium biologi, mikrobiologi dan radioisotop.

Sarana pendukung lainnya yaitu Ruang istirahat dan kantin terpisah dari area produksi dan laboratorium pengawasan mutu. Sarana mengganti pakaian kerja, membersihkan diri dan toilet disediakan dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses. Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian berhubungan langsung dengan area produksi namun letaknya terpisah. Letak bengkel perbaikan dan perawatan peralatan terpisah dari area produksi. Sarana pemeliharaan hewan hendaklah diisolasi dengan baik terhadap area lain dan dilengkapi pintu masuk terpisah (akses hewan) serta unit pengendali udara yang terpisah.

4. Peralatan

Peralatan untuk pembuatan obat memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang berdampak buruk pada mutu produk. Dalam perawatan terdapat beberapa aspek diantaranya :A. Desain dan konstruksi

Peralatan manufaktur didesain, ditempatkan dan dirawat sesuai dengan tujuannya. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar batas yang ditentukan. Peralatan tidak boleh merusak produk akibat katup bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis atau karena perbaikan, perawatan, modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat. Peralatan dibersihkan sesuai prosedur tertulis dan disimpan dalam keadaan bersih dan kering. Peralatan dicuci dan dibersihkan agar tidak menjadi sumber pencemaran. Semua peralatan khusus untuk pengolahan bahan mudah terbakar atau bahan kimia atau yang ditempatkan di area di mana digunakan bahan mudah terbakar, dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan benar. Alat timbang dan alat ukur memiliki rentang dan ketelitian yang tepat untuk proses produksi dan pengawasan. Peralatan untuk mengukur, menimbang, mencatat dan mengendalikan dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu tertentu dengan metode yang ditetapkan. Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi tidak melepaskan serat ke dalam produk. Pipa air suling, air deionisasi dan pipa air lain untuk produksi disanitasi sesuai prosedur tertulis.

B. Pemasangan dan penempatan

Peralatan dipasang sedemikian rupa untuk mencegah risiko kesalahan atau kontaminasi. Peralatan satu sama lain ditempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindarkan kesesakan serta memastikan tidak terjadi kekeliruan dan kecampurbauran produk. Air, uap dan udara bertekanan atau vakum serta saluran lain dipasang sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap tahap proses. Tiap peralatan utama diberi tanda dengan nomor identitas yang jelas. Nomor ini dicantumkan di dalam semua perintah dan catatan bets untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada pembuatan bets tersebut. Peralatan yang rusak dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu atau diberi penandaan yang jelas.

C. Perawatan

Peralatan dirawat sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau pencemaran yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk. Pelaksanaan perawatan dan pemakaian suatu peralatan utama dicatat dalam buku log alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang diolah dengan alat tersebut. Peralatan dan alat bantu dibersihkan, disimpan, dan bila perlu disanitasi dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa bahan dari proses sebelumnya yang akan memengaruhi mutu produk termasuk produk antara di luar spesifikasi resmi atau spesifikasi lain yang telah ditentukan. Peralatan umum hendaklah dibersihkan setelah digunakan memproduksi produk yang berbeda untuk mencegah kontaminasi silang. Buku log untuk peralatan utama dan kritis hendaklah dibuat untuk pencatatan validasi pembersihan dan pembersihan yang telah dilakukan termasuk tanggal dan personil yang melakukan kegiatan tersebut.

5. Sanitasi Dan HigieneTingkat sanitasi dan higiene yang tinggi diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, bahan pembersih dan desinfeksi, dan segala sesuatu yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran potensial dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu.Tiap personil yang masuk ke area pembuatan harus mengenakan pakaian pelindung yang sesuai dan bersih. Pakaian kerja kotor dan lap pembersih kotor disimpan dalam wadah tertutup hingga saat pencucian, dan didisinfeksi atau disterilisasi. Suatu kewajiban bagi industri untuk memastikan bahwa keadaan kesehatan personil yang dapat memengaruhi mutu produk diberitahukan kepada manajemen industri. Tiap personil yang mengidap penyakit atau menderita luka terbuka yang dapat merugikan mutu produk dilarang menangani bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses dan obat jadi. Bersentuhan langsung antara tangan operator dengan bahan awal sampai produk jadi sebaiknya dihindarkan. Personil diinstruksikan supaya menggunakan sarana mencuci tangan dan mencuci tangannya sebelum memasuki area produksi. Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat didesain dan dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik. Sarana umum dalam jumlah yang cukup dengan ventilasi dan tempat cuci tangan yang mudah di akses. Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi makanan dan minuman dibatasi di area khusus. Sampah dikumpulkan di dalam wadah yang sesuai untuk dipindahkan ke tempat penampungan di luar bangunan dan dibuang secara teratur dan berkala dengan mengindahkan persyaratan saniter. Rodentisida, insektisida, agens fumigasi dan bahan sanitasi tidak boleh mencemari peralatan, bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses atau produk jadi. Prosedur sanitasi hendaklah berlaku untuk pekerjaan yang dilaksanakan oleh kontraktor atau karyawan sementara maupun karyawan purnawaktu selama pekerjaan operasional biasa.Setelah digunakan, peralatan dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan, serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum dipakai, kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan. Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindah-pindahkan dan penyimpanan bahan pembersih dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dari ruangan pengolahan.

Prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan. Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan catatan pelaksanaan tindakan.6. Produksi

Produksi dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam produksi antara lain:

Bahan Awal

Pembelian bahan awal hendaklah melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok. Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Sebelum bahan awal digunakan, hendaklah memenuhi spesifikasi. Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat yang meliputi: nama bahan, nomor kode bahan, nomor bets, tanggal ED.

Validasi Proses

Suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi, hendaklah divalidasi untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Perubahan signifikan terhadap proses pembuatan termasuk perubahan peralatan atau bahan yang dapat mempengaruhi mutu produk dan atau reprodusibilitas proses hendaklah divalidasi. Dilakukan revalidasi secara periodik untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tetap mampu mencapai hasil yang diinginkan.

Pencegahan Pencemaran Silang

Risiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat danpakaian kerja operator. Produk yang paling terpengaruh oleh pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang. Pencemaran silang hendaklah dihindarkan dengan tindakan teknis atau pengaturan yang tepat, misal:

Produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk seperti penisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup, dan sediaan yang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain serta produk darah);

Tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara;

Memperkecil risiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atau udara yang diolah secara tidak memadai;

Memakai pakaian pelindung yang sesuai di area di mana produk yang berisiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses

Melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektif umumnya merupakan sumber pencemaran silang

Menggunakan sistem self-contained;

Pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan pada alat.

Sistem Penomoran Bets/Lot

Sistem ini bertujuan untuk memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi. Sistem penomoran bets/lot hendaklah menjamin bahwa nomor bets/lot yang sama tidak dipakai secara berulang.

Penimbangan dan Penyerahan

Penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi yang lengkap. Hanya bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu dan masih belum daluarsa yang boleh diserahkan.

Operasi PengolahanProduk Antara Dan Produk Ruahan

Kegiatan pembuatan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan bersamaan atau berurutan di dalam ruang yang sama kecuali tidak ada risiko terjadinya kecampurbauran atau pencemaran silang. Kondisi lingkungan di area pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang tertulis. Semua produk antara dan ruahan hendaklah diberi label.

Pengawasan Selama Proses

Pengawasan selama proses hendaklah mencakup semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan.

Pengawasan mutu

Hendaklah mencakup semua kegiatan analitik yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan sampel, pemeriksaan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi. Kegiatan ini mencakup juga uji stabilitas, program pemantauan lingkungan, pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi, penanganan sampel pertinggal, menyusun dan memperbaharui spesifikasi bahan, produk serta metode pengujiannya.

Bahan Dan Produk Yang Ditolak, Dipulihkan Dan Dikembalikan

Bahan dan produk yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas dan disimpan terpisah di area terlarang (restricted area). Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan setelah semua bets asal produk pulihan yang bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Penyimpanan Bahan Awal, Bahan Pengemas, Produk Antara, Produk Ruahan Dan Produk Jadi

Semua bahan dan produk hendaklah disimpan secara rapi dan teratur untuk mencegah risiko kecampurbauran atau pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan. Bahan dan produk hendaklah diletakkan tidak langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup terhadap sekelilingnya. Disimpan dengan kondisi lingkungan yang sesuai agar bahan dan produk tetap stabil.

7. Pengawasan Mutu

Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi, dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan. Tiap pemegang izin pembuatan harus mempunyai Bagian Pengawasan Mutu. Bagian ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa laboratorium. Sarana yang memadai harus tersedia untuk memastikan bahwa segala kegiatan Pengawasan Mutu dilaksanakan dengan efektif dan dapat diandalkan. Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah:

a. Membuat, memvalidasi, dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu.

b. Menyimpan sampel pembanding dari bahan dan produk.

c. Memastikan pelabelan yang benar pada wadah bahan dan produk.

d. Memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas dari produk.

e. Ikut serta pada investigasi dari keluhan yang terkait dengan mutu produk.

Bagian pengawasan mutu ini memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan meluluskan atau menolak atas mutu bahan baku atau produk obat ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat. Pengawasan mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analitis di laboratorium, antara lain:

a. Pengambilan sampel.

b. Pemeriksaan dan pengujian, yaitu meliputi bahan awal, bahan pengemas, produk jadi, pengujian atau pemantauan lingungan, pengujian ulang bahan yang diluluskan, dan pengolahan ulang.

c. Pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi.

d. Program stabilitas on-going.

e. Penanganan sampel pertinggal.

f. Menyusun dan memperbaharui spesifikasi bahan dan produk serta metode pengujiannya.

Semua kegiatan tersebut hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis, dan dicatat di mana perlu. Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian Pengawasan Mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam produksi dan produk disetujui sebelum didistribusikan.

8. Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara obyektif. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin serta pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif. Hendaklah dibuat instruksi tertulis untuk inspeksi diri yang menyajikan standar persyaratan minimal dan seragam. Daftar ini hendaklah berisi pertanyaan mengenai ketentuan CPOB yang mencakup antara lain:

a. Personalia.

b. Bangunan termasuk fasilitas untuk personil.

c. Perawatan bangunan dan peralatan.

d. Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, dan obat jadi.

e. Peralatan.

f. Pengolahan dan pengawasan selama-proses.

g. Pengawasan Mutu.

h. Dokumentasi.

i. Sanitasi dan higiene.

j. Program validasi dan revalidasi.

k. Kalibrasi alat atau sistem pengukuran.

l. Prosedur penarikan kembali obat jadi.

m. Penanganan keluhan.

n. Pengawasan label.

o. Hasil inspeksi diri sebelumnya dan tindakan perbaikan.

Aspek-aspek tersebut hendaklah diperiksa secara berkala menurut program yang telah disusun untuk memverifikasi kepatuhan terhadap prinsip Pemastian Mutu. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh personil perusahaan yang kompeten. Manajemen hendaklah membentuk tim inspeksi diri yang berpengalaman dalam bidangnya masing-masing dan memahami CPOB. Audit independen oleh pihak ketiga juga dapat bermanfaat. Inspeksi diri dapat dilaksanakan per bagian sesuai dengan kebutuhan perusahaan, namun inspeksi diri yang menyeluruh hendaklah dilaksanakan minimal 1 (satu) kali dalam setahun. Frekuensi inspeksi diri hendaklah tertulis dalam prosedur inspeksi diri. Semua hasil inspeksi diri hendaklah dicatat. Laporan hendaklah mencakup semua hasil pengamatan yang dilakukan selama inspeksi dan bila memungkinkan saran untuk tindakan perbaikan. Pernyataan dari tindakan yang dilakukan hendaklah dicatat. Hendaklah ada program penindak-lanjutan yang efektif. Manajemen perusahaan hendaklah mengevaluasi baik laporan inspeksi diri maupun tindakan perbaikan bila diperlukan.

9. Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan

Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat harus dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis. Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat dari peredaran secara cepat dan efektif. Hendaklah ditunjuk personil yang bertanggung jawab untuk menangani keluhan dan memutuskan tindakan yang hendak dilakukan bersama staf yang memadai untuk membantunya. Apabila personil tersebut bukan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), maka ia hendaklah memahami cara penanganan seluruh keluhan, penyelidikan atau penarikan kembali produk. Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci penyelidikan, evaluasi, tindak lanjut yang sesuai, termasuk pertimbangan untuk penarikan kembali produk, dalam menanggapi keluhan terhadap obat yang diduga cacat. Penanganan keluhan dan laporan suatu produk termasuk hasil evaluasi dari penyelidikan serta tindak lanjut yang dilakukan hendaklah dicatat dan dilaporkan kepada manajemen atau bagian yang terkait. Penarikan kembali produk adalah suatu proses penarikan kembali dari satu atau beberapa produk atau seluruh bets produk tertentu dari peredaran yang dilakukan apabila ditemukan produk yang cacat mutu atau bila ada laporan mengenai reaksi yang merugikan yang serius serta berisiko terhadap kesehatan. Hendaklah ditunjuk personil yang bertanggung jawab untuk melaksanakan dan mengkoordinasikan penarikan kembali produk dan hendaklah ditunjang oleh staf yang memadai untuk menangani semua aspek penarikan kembali sesuai dengan tingkat urgensinya. Personil tersebut hendaklah independen terhadap bagian penjualan dan pemasaran. Jika personil ini bukan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), maka ia hendaklah memahami segala operasi penarikan kembali. Hendaklah tersedia prosedur tertulis, yang diperiksa secara berkala dan dimutakhirkan jika perlu, untuk mengatur segala tindakan penarikan kembali. Operasi penarikan kembali hendaklah mampu untuk dilakukan segera dan tiap saat. Produk kembalian adalah obat jadi yang telah beredar, yang kemudian ke industri farmasi karena keluhan mengenai kerusakan, daluwarsa, atau alasan lain misalnya kondisi wadah atau kemasan yang dapat menimbulkan keraguan akan identitas, mutu, jumlah dan keamanan obat yang bersangkutan. Tiap keluhan yang menyangkut kerusakan produk dicatat yang mencakup rincian mengenai asal usul keluhan dan diselidiki secara menyeluruh dan mendalam. Kepala bagian Pengawasan Mutu dilibatkan dalam pengkajian masalah tersebut. Jika produk pada suatu bets ditemukan atau diduga cacat, maka dipertimbangkan untuk memastikan apakah bets lain juga terpengaruh. Khusus bets yang mengandung hasil pengolahan ulang dari bets yang cacat diselidiki. Setelah melakukan penyelidikan dan evaluasi terhadap laporan dan keluhan mengenai suatu produk dilakukan tindak lanjut mencakup tindakan perbaikan bila diperlukan, penarikan kembali satu bets atau seluruh produk akhir yang bersangkutan, dan tindakan lain yang tepat. Catatan keluhan dikaji secara berkala untuk mengidentifikasi hal yang spesifik atau masalah yang berulang terjadi, yang memerlukan perhatian dan kemungkinan penarikan kembali produk dari peredaran.

10. Dokumentasi

Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, Dokumen Produksi Induk/Formula Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumen adalah sangat penting. Spesifikasi menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi produk atau bahan yang digunakan atau diperoleh selama pembuatan. Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu. Dokumen Produksi Induk, Prosedur Pengolahan Induk, dan Prosedur Pengemasan Induk (Formula Pembuatan, Instruksi Pengolahan dan Instruksi Pengemasan) menyatakan seluruh bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan serta menguraikan semua operasi pengolahan dan pengemasan. Prosedur berisi cara untuk melaksanakan operasi tertentu, misalnya: pembersihan, berpakaian, pengendalian lingkungan, pengambilan sampel, pengujian, dan pengoperasian peralatan. Metode dan instruksi ditulis dengan bahasa yang jelas, tidak bermakna ganda, dan dapat diterapkan secara spesifik pada sarana yang tersedia; merupakan kewajiban dari suatu industri untuk memiliki instruksi dari setiap tahapan proses yang jelas dan terperinci. Laporan berisi ringkasan hasil yang diperoleh. Catatan menyajikan riwayat tiap bets produk, termasuk distribusinya dan semua keadaan yang relevan yang berpengaruh pada mutu produk akhir.

Dokumen hendaklah didesain, disiapkan, dikaji, dan didistribusikan dengan cermat. Bagian dokumen pembuatan dan hendaklah sesuai dengan dokumen persetujuan izin edar yang relevan. Dokumen hendaklah disetujui, ditandatangani dan diberi tanggal oleh personil yang sesuai dan diberi wewenang. Isi dokumen hendaklah tidak bermakna ganda; judul, sifat dan tujuannya hendaklah dinyatakan dengan jelas. Penampilan dokumen hendaklah dibuat rapi dan mudah diperiksa. Dokumen hasil reproduksi hendaklah jelas dan terbaca. Reproduksi dokumen kerja dari dokumen induk tidak boleh menimbulkan kekeliruan yang disebabkan proses reproduksi. Dokumen hendaklah dikaji ulang secara berkala dan dijaga agar selalu mutakhir. Bila suatu dokumen direvisi, hendaklah dijalankan suatu sistem untuk menghindarkan penggunaan dokumen yang sudah tidak berlaku secara tidak sengaja. Dokumen hendaklah tidak ditulistangan; namun, bila dokumenmemerlukan pencatatan data, maka pencatatan ini hendaklah ditulis-tangan dengan jelas, terbaca, dan tidak dapat dihapus. Hendaklah disediakan ruang yang cukup untuk mencatat data. Semua perubahan yang dilakukan terhadap pencatatan pada dokumen hendaklah ditandatangani dan diberi tanggal; perubahan hendaklah memungkinkan pembacaan informasi semula. Di mana perlu, alasan perubahan hendaklah dicatat. Pencatatan hendaklah dibuat atau dilengkapi pada tiap langkah yang dilakukan dan sedemikian rupa sehingga semua aktivitas yang signifikan mengenai pembuatan obat dapat ditelusuri. Catatan pembuatan hendaklah disimpan selama paling sedikit satu tahun setelah tanggal daluwarsa produk jadi. Data dapat dicatat dengan menggunakan sistem pengolahan data elektronis, cara fotografis atau cara lain yang dapat diandalkan, namun prosedur rinci berkaitan dengan sistem yang digunakan hendaklah tersedia, dan akurasi catatan hendaklah diperiksa. Apabila dokumentasi dikelola dengan menggunakan metode pengolahan data elektronis, hanya personil yang diberi wewenang boleh memasukkan atau memodifikasi data dalam komputer dan hendaklah perubahan dan penghapusannya dicatat; akses hendaklah dibatasi dengan menggunakan kata sandi (password) atau dengan cara lain, dan hasil entri dari data kritis hendaklah diperiksa secara independen. Catatan bets yang disimpan secara elektronis hendaklah dilindungi dengan transfer pendukung (back-up transfer) menggunakan pita magnet, mikrofilm, kertas atau cara lain. Adalah sangat penting bahwa data selalu tersedia selama kurun waktu penyimpanan

11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak harus dibuat secara jelas yang menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Kontrak tertulis hendaklah dibuat meliputi pembuatan dan/atau analisis obat yang dikontrakkan dan semua pengaturan teknis terkait. Semua pengaturan untuk pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak termasuk usul perubahan dalam pengaturan teknis atau pengaturan lain hendaklah sesuai dengan izin edar untuk produk bersangkutan. Dalam hal analisis berdasarkan kontrak, pelulusan akhir harus diberikan oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) Pemberi Kontrak.

12. Kualifikasi dan Validasi

Kualifikasi adalah segala kegiatan pembuktian dan pendokumentasian bahwa sebuah sistem dan atau alat sudah terpasang dan berfungsi secara benar sesuai dengan kriteria yang ditetapkan. Kualifikasi merupakan tahap awal yang harus dilakukan sebelum validasi. Kualifikasi terdiri dari Kualifikasi Desain (KD), Kualifikasi Instalasi (KI), Kualifikasi Operasional (KO), dan Kualifikasi Kinerja (KK). CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan dokumen yang singkat, tepat dan jelas. RIV hendaklah mencakup sekurang-kurangnya data sebagai berikut:

a. Kebijakan validasi.

b. Struktur organisasi kegiatan validasi.

c. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, dan proses yang akan divalidasi.

d. Format dokumen: format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan.

e. Pengendalian perubahan.

f. Acuan dokumen yang digunakan.

B. RESUME Good Manufacturing Practice (GMP)Good Manufacturing Practice (GMP) adalah istilah yang diakui di seluruh dunia untuk kontrol dan manajemen manufaktur dan pengujian kontrol kualitas makanan, produk farmasi dan alat kesehatan. Hal ini untuk memastikan bahwa produk obat memenuhi kriteria kualitas yang diperlukan.

Manajemen mutu dalam industri obat-obatan:

Filsafat Dan Elemen Penting

Dalam industri obat-obatan pada umumnya, manajemen mutu biasanya didefinisikan sebagai aspek fungsi manajemen yang menentukan dan mengimplementasikan "Quality policy", yaitu sistem untuk memastikan bahwa produk secara konsisten diproduksi dan diawasi sesuai dengan standar kualitas. Hal ini dirancang untuk meminimalkan risiko yang terlibat dalam produksi farmasi apapun yang tidak dapat dihilangkan melalui pengujian produk akhir.

1. Sistem Mutu Farmasi

Produsen harus bertanggung jawab atas kualitas produk farmasi untuk memastikan bahwa produk sesuai dengan ketentuan, sesuai dengan persyaratan izin edar dan tidak memiliki resiko terhadap pasien karena tidak memenuhi aspek keselamatan, kualitas atau efektivitas.

Manajemen risiko yang berkualitas

QRM merupakan suatu proses yang sistematis untuk penilaian, kontrol, komunikasi dan kajian risiko terhadap kualitas produk obat yang dapat diterapkan baik secara proaktif dan secara retrospektif. QRM harus memastikan bahwa evaluasi risiko terhadap kualitas didasarkan pada pengetahuan ilmiah, pengalaman dengan proses dan akhirnya terkait ke perlindungan pasien; dan Tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi proses QRM sepadan dengan tingkat risiko.

Ulasan kualitas produkUlasan kualitas Regular, periodik atau bergulir dari semua produk farmasi, termasuk ekspor produk, harus dilakukan dengan tujuan memverifikasi konsistensi dari proses yang ada dan kesesuaian dengan spesifikasi saat ini untuk kedua bahan awal dan produk jadi, untuk menyoroti tren apapun dan untuk mengidentifikasi produk dan proses perbaikan.

2. Praktek manufaktur yang Baik untuk produk farmasi

GMP merupakan bagian dari manajemen mutu yang menjamin bahwa produk yang secara konsisten diproduksi dan diawasi sesuai dengan standar kualitas sesui dengan tujuan penggunaannya dan seperti yang dipersyaratkan oleh pemasaran otorisasi, otorisasi uji klinis atau spesifikasi produk. GMP berkaitan dengan produksi dan QC. GMP ditujukan terutama pada mengelola dan meminimalkan risiko yang melekat dalam pembuatan farmasi untuk memastikan kualitas, keamanan dan kemanjuran produk.

3. Sanitasi Dan Kebersihan Tingkat sanitasi dan kebersihan harus diperhatikan pada setiap aspek pembuatan obat-obatan. Dalam ruang lingkup yang meliputi sanitasi dan kebersihan pribadi, tempat, perlengkapan dan peralatan, bahan produksi dan kontainer, produk untuk pembersihan dan mendisinfeksi, dan pun apa yang bisa menjadi sumber kontaminasi terhadap produk.

4. Kualifikasi Dan validasi

Sesuai dengan GMP, setiap perusahaan farmasi harus mengidentifikasi kualifikasi dan kerja validasi yang diperlukan untuk membuktikan bahwa aspek kritis operasi khusus yang dikendalikan. Elemen-elemen kunci dari program kualifikasi dan validasi suatu perusahaan harus beroperasi jelas dan didokumentasikan. Kualifikasi dan validasi harus menetapkan dan menyediakan document bukti bahwa: desain kualifikasi (DQ), instalasi kualifikasi (IQ), kualifikasi operasional (OQ) serta validasi proses (PV), juga disebut performance kualifikasi (PQ) telah sesuai dengan persyaratan GMP. Studi validasi merupakan bagian penting dari GMP dan harus dilakukan dengan protokol yang telah ditetapkan dan disetujui. Proses dan prosedur kualifikasi dan validasi harus ditetapkan.

5. PengaduanPrinsipnya adalah semua keluhan dan informasi mengenai potensi produk cacat harus ditinjau dengan yang ditulis prosedur dan tindakan korektif harus diambil. Ada prosedur pengujian tertulis yang menjelaskan tindakan yang akan diambil, termasuk kebutuhan untuk mempertimbangkan penarikan kembali, dan kemungkinan pengaduan atas kasus cacat produk. Perhatian khusus harus diberikan untuk menetapkan bahwa produk yang menimbulkan keluhan itu rusak. Setiap keluhan mengenai cacat produk harus dicatat dan diselidiki secara menyeluruh.

6. Penarikan ProdukPrinsipnya yaitu harus ada sistem untuk penarikan kembali dari pasar, segera dan efektif, produk yang diketahui atau diduga rusak. Pihak yang berwenang harus bertanggung jawab untuk eksekusi dan koordinasi penarikan. Harus dibentuk prosedur tertulis, yang beroperasi secara teratur dan diperbarui, untuk organisasi dari setiap kegiatan penarikan. Catatan distribusi harus siap sedia untuk orang yang berwenang, dan harus berisi informasi yang cukup agar penarikan lebih efektif.

7. Kontrak Produksi, Analisis dan Kegiatan Lainnya

Prinsipnya yaitu kontrak produksi, analisis dan kegiatan lainnya yang tercakup dalam GMP harus ditetapkan dengan benar, disepakati dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat mengakibatkan produk, bekerja atau analisis,terhadap kualitas yang tidak memuaskan.

Umum

Semua pengaturan untuk kontrak produksi dan analisis, termasuk transfer teknologi dan perubahan yang diusulkan teknis atau pengaturan lainnya, harus dengan izin edar untuk produk yang bersangkutan. Kontrak harus mengizinkan pemberi kontrak untuk mengaudit fasilitas dan kegiatan akseptor kontrak atau subkontraktor yang disepakati bersama. Dalam hal analisis kontrak, persetujuan akhir untuk rilis harus diberikan oleh orang yang berwenang berdasarkan GMP dan pemasaran otorisasi sebagaimana ditentukan dalam kontrak. Pemberi kontrak

Pemberi kontrak harus memberikan akseptor kontrak dan semua informasi yang diperlukan untuk melaksanakan operasi kontrak dengan benar dengan izin edar dan setiap hukum lainnya sesuai persyaratan. Pemberi kontrak harus meninjau dan menilai catatan yang berkaitan dengan dengan kegiatan yang telah dilakukan perusahaan. Pemberi kontrak harus memantau dan meninjau akseptor kontrak termasuk pelaksanaan perbaikan yang diperlukan dan efektivitas mereka. Pemberi kontrak bertanggung jawab untuk memastikan bahwa akseptor kontrak memahami bahwa kegiatannya mungkin akan dikenakan pemeriksaan oleh pihak berwenang.

Kontrak akseptor

Kontrak akseptor harus memiliki cukup tempat, peralatan, pengetahuan, pengalaman dan personel yang kompeten untuk memuaskan dalam melaksanakan pekerjaan diperintahkan diposkan pemberi kontrak. Kontrak akseptor tidak harus ditunjukan kepada pihak ketiga atas pekerjaan dipercayakan kepadanya di bawah kontrak tanpa kontrak pemberi sebelum evaluasi dan pengaturan persetujuan.

Kontrak

Harus ada kontrak tertulis antara pemberi kontrak dan akseptor kontrak yang jelas penetapan tanggung jawab masing-masing pihak, meliputi outsourcing kegiatan perusahaan, produk atau operasi yang berkaitan, proses komunikasi yang berkaitan dengan kegiatan outsourcing perusahaan dan setiap pengaturan teknis dilakukan sehubungan dengan itu. Kontrak harus menyatakan dengan jelas cara di mana orang yang berwenang, melepaskan produk untuk dijual atau mengeluarkan sertifikat analisis, latihan tanggung jawab penuhnya dan memastikan bahwa setiap bets telah diproduksi dan diperiksa, dengan persyaratan izin edar.

8. Inspeksi Diri, pemeriksaan Mutu Dan suppliers'audits Dan persetujuan

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi produsen berdasarkan GMP terhadap semua aspek produksi dan QC. Inspeksi diri harus dilakukan secara rutin, dan dilakukan dalam acara khusus, misalnya kasus penarikan produk atau penolakan berulang ketika pemeriksaan oleh otoritas kesehatan. Item untuk inspeksi-diriInstruksi tertulis untuk inspeksi diri harus dibentuk untuk memberikan standar minimum dan persyaratan yang seragam. Berikut termasuk persyaratan GMP yang meliputi setidaknya berikut: personil; tempat termasuk fasilitas personil; pemeliharaan bangunan dan peralatan; penyimpanan bahan awal dan produk jadi; peralatan; produksi dan pengawasan selama-proses; QC; dokumentasi; sanitasi dan kebersihan; validasi dan program validasi ulang; kalibrasi instrumen atau sistem pengukuran; prosedur penarikan; manajemen; keluhan; kontrol label; hasil temuan sebelumnya inspeksi diri dan langkah-langkah perbaikan yang dilakukan.

Tim inspeksi-diri

Manajemen harus menunjuk tim inspeksi-diri yang terdiri dari para ahli di bidangnya masing-masing yang akrab dengan GMP.

Frekuensi inspeksi-diri

Frekuensi diri inspeksi dilakukan tergantung pda kebutuhan perusahaan tetapi sebaiknya minimal sekali setahun.

laporan inspeksi diriLaporan harus dibuat pda penyelesaian inspeksi-diri. Laporan harus berhubungan dengan: hasil temuan inspeksi-diri; evaluasi dan kesimpulan; serta yang direkomendasikan untuk dilakukan tindakan perbaikan.

Tindak lanjut

Program ada harus tindak lanjut yang efektif. Perusahaan manajemen harus mengevaluasi kedua laporan inspeksi-diri dan tindakan perbaikan yang diperlukan.

Audit kualitas

Ini mungkin berguna untuk melengkapi inspeksi diri dengan kualitas audit. Kualitas audit terdiri dari pemeriksaan dan penilaian dari seluruh atau sebagian dari sistem mutu dengan komposisi khusus untuk memperbaikinya.

Suppliers'audits dan persetujuan

Orang yang bertanggung jawab untuk QC harus memiliki tanggung jawab, bersama-sama dengan departemen yang berkaitan lainnya, untuk menyetujui pemasok yang dapat diandalkan untuk memasok dan memulai kemasan bahan yang memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. 9. Personil

Pembentukan dan pemeliharaan sistem yang memuaskan dari QA dan pembuatan dan kontrol produk farmasi yang benar dan bahan aktif bergantung pada manusia.

Umum

Produsen harus memiliki jumlah yang memadai dengan kualifikasi yang diperlukan dan pengalaman praktis. Staf yang bertanggung jawab harus memiliki peran spesifik yang dicatat dalam deskripsi tertulis dan kewenangan yang memadai untuk melaksanakan tanggung jawabnya. Semua personil harus menyadari prinsip-prinsip GMP yang mempengaruhi mereka dan menerima pelatihan awal dan berkelanjutan, termasuk instruksi kebersihan, sesuai dengan kebutuhan mereka.

Personil kunci

Personel utama meliputi kepala produksi, kepala (s) kualitas unit (s) dan orang yang berwenang. Biasanya, posisi kunci harus ditempatkan dalam personil waktu penuh. Personel kunci yang bertanggung jawab mengawasi untuk produksi dan kualitas unit (s) untuk produk farmasi harus memiliki kualifikasi dari pendidikan ilmiah dan pengalaman praktis yang dibutuhkan undang-undang nasional.

10. PelatihanProdusen harus memberikan pelatihan sesuai dengan yang ditulis program untuk semua personil yang tugasnya di daerah produksi, laboratorium kontrol dan personil lain yang diperlukan. Selain pelatihan dasar teori dan praktek tentang GMP, yang baru direkrut harus menerima pelatihan yang diberikan kepada mereka. Personil yang bekerja di daerah yang rentan kontaminasi bahaya harus diberikan pelatihan khusus.Pengunjung atau personil terlatih sebaiknya tidak dibawa ke tempat produksi dan daerah QC.

11. Kebersihan PersonilSemua personil, sebelum dan selama bekerja, seharusnya menjalani pemeriksaan kesehatan. Semua personil harus dilatih dalam praktek-praktek kebersihan pribadi. Setiap orang yang memiliki penyakit jelas atau lesi terbuka yang dapat mempengaruhi kualitas produk seharusnya tidak diperbolehkan untuk menangani bahan awal, bahan kemasan, dalam proses bahan atau obat-obatan sampai kondisi tidak lagi dinilai sebagai risiko. Untuk menjamin perlindungan produk dari kontaminasi, personil harus memakai penutup tubuh yang bersih yang meliputi seluruh tubuh termasuk rambut dan harus berlaku untuk semua orang yang memasuki daerah produksi.

12. Bangunan

Tempat harus terletak, dirancang, dibangun, dan diadaptasi dipelihara sesuai dengan operasi yang akan dilakukan.

Umum

Tata letak dan desain bangunan harus bertujuan meminimalkan risiko untuk kesalahan dan memungkinkan pembersihan dan pemeliharaan yang efektif. Bangunan harus terletak di lingkungan yang minimum risiko yang menyebabkan kontaminasi bahan atau produk. Bangunan yang digunakan untuk pembuatan produk jadi harus mudah dirancang dan dibangun untuk memfasilitasi sanitasi yang baik. Bangunan harus dipelihara hati-hati, dan harus dipastikan bahwa perbaikan dan pemeliharaan operasi tidak menimbulkan bahaya apapun untuk kualitas produk. Bangunan harus dibersihkan dan, jika memungkinkan, didesinfeksi menurut prosedur tertulis yang rinci. Bangunan harus dirancang untuk menjamin aliran logis dari bahan dan personil.

Daerah tambahan

Kamar istirahat dan penyegaran harus terpisah dari ruang produksi dan QC; Fasilitas untuk mengganti dan menyimpan pakaian dan untuk cuci dan toilet harus mudah diakses dan sesuai jumlah untuk pengguna; Lokakarya pemeliharaan harus dipisahkan dari daerah produksi ;serta Rumah hewan harus terisolasi dari daerah lain.

Area penyimpananArea penyimpanan harus dirancang atau disesuaikan untuk memastikan kondisi penyimpanan yang baik. Bahan yang sangat aktif dan radioaktif, narkotika, an zat berbahaya lainnya harus disimpan di tempat yang aman dan aman. Bahan kemasan cetak dianggap penting untuk kesesuaian produk farmasi sehingga memerlukan penyimpanan yang aman dan aman dari bahan-bahan lain.

Daerah penimbangan Penimbangan bahan awal dan estimasi hasil harus dilakukan di daerah-daerah terpisah.

Daerah produksiDalam rangka meminimalkan risiko bahaya medis yang serius karena kontaminasi silang, harus tersedia dareah untuk produksi produk farmasi tertentu, seperti bahan yang bersifat sensitisasi atau preparat biologis. Bangunan sebaiknya ditata sedemikian rupa untuk memungkinkan produksi berlangsung di daerah yang terhubung dalam urutan logis sesuai urutan operasi.

Daerah kontrol kualitasLaboratorium QC harus dipisahkan dari daerah produksi. Ruang yang cukup harus diberikan untuk menghindari campur dan kontaminasi silang. Desain laboratorium harus mempertimbangkan kesesuaian bangunan bahan, pencegahan secepatnya, dan ventilasi. Sebuah ruang yang terpisah mungkin diperlukan untuk instrumen untuk melindungi mereka terhadap gangguan di mana perlu untuk mengisolasi instrumen.

13. PeralatanPeralatan harus terletak, dirancang, dibangun, diadaptasi dan dipelihara dengan operasi yang akan dilakukan. Peralatan harus dipasang sedemikian rupa untuk meminimalkan risiko kesalahan atau kontaminasi. Dilakukan pencucian, pembersihan dan pengeringan pada semua alat. Peralatan produksi tidak boleh menimbulkan bahaya apapun untuk produk. Peralatan yang rusak harus dihapus dari produksi dan daerah QC.

14. Bahan

Tujuan utama dari pabrik farmasi adalah untuk menghasilkan produk jadi untuk digunakan pasien dari kombinasi bahan (Memulai dan kemasan). Yang termasuk bahan adalah bahan awal, bahan kemasan, gas, pelarut, bahan pembantu proses, reagen dan bahan label. Untuk bahan seperti pembersih, pelumas, bahan untuk pengendalian hama tidak boleh bersentuhan langsung dengan produk. Semua bahan yang masuk dan produk jadi harus segera dikarantina setelah diterima.Semua bahan dan produk harus disimpan pada kondisi yang ditetapkan oleh prosedur. Air yang digunakan dalam pembuatan produk farmasi harus sesuai untuk penggunaannya.

a. Bahan awal

Pembelian bahan awal harus melibatkan staf yang memiliki pengetahuan khusus dan menyeluruh tentang produk dari pemasok, harus dibeli hanya dari pemasok yang telah disetujui dan untuk setiap pengiriman, minimal, kontainer harus diperiksa. Semua bahan yang masuk harus diperiksa untuk memastikan bahwa kiriman sesuai dengan pesanan. Kerusakan wadah dan masalah lain yang mungkin mempengaruhi kualitas bahan harus dicatat dan dilaporkan kepada QC untuk diselidiki. Bahan awal di tempat penyimpanan harus diberi label yang tepat. Harus ada prosedur untuk memastikan identitas isi tiap wadah bahan awal.Bahan awal dinyatakan lolos uji oleh QC serta ditentukan pula waktu paruh bahan awal. Bahan awal harus hanya ditangani oleh orang yang ditunjuk, untuk memastikan bahwa bahan-bahan sudah ditimbang, diukur, dibersihkan dan diberi label yang benar. Setiap bahan yang disalurkan berat dan volume harus diukur dan didokumentasikan.

b. Bahan pengemasPembelian, penanganan dan pengendalian kemasan primer dan kemasan cetak harus dilakukan seperti bahan awal. Pemotongan label dan bahan cetak lainnya harusdalam wadah tertutup yang terpisah untuk menghindari mix up. Setiap batch yang sudah diberi kemasan primer harus diberi nomor identitas tertentu.Bahan kemasan primer atau cetak yang usang harus dihancurkan dan pembuangan didokumentasikan.

c. Produk antara dan ruahanProduk antara dan ruahan harus disimpan dalam kondisi yang tepat dan harus ditangani seperti bahan awal. d. Produk jadi

Produk jadi harus dikarantina sebelum diloloskan. Evaluasi produk jadi dan dokumentasi diperlukan sebelum produk dirilis sebagaimana diuraikan dalam bagian 17, "good practices in quality control".

e. Bahan yang ditolak, diperbaiki, diolah kembali dan bahan yang digunakan ulang

Bahan yang ditolak harus ditandai dan disimpan secara terpisah di daerah terlarang. Barang tersebut bisa dikembalikan ke pemasok, diolah atau dihancurkan dengan cara dan waktu yang tepat. Pemulihan produk ditolak hanya diperbolehkan jika kualitas produk akhir tidak terpengaruh, spesifikasi terpenuhi, dan jika hal itu dilakukan sesuai dengan yang ditetapkan prosedur setelah evaluasi risiko.

f. Produk Recall

Produk recall harus diidentifikasi dan disimpan secara terpisah di tempat yang aman sampai bisa diambil. g. Barang kembali

Barang kembali dari pasar harus dihancurkan kecuali; dalam kasus seperti mereka dapat dilakukan penandaan ulang, penilaian oleh QC sesuai dengan yang ditulis prosedur. h. Reagen dan media kultur

Harus ada catatan penerimaan dan persiapan reagen dan media kultur. Reagen dibuat di laboratorium harus disiapkan sesuai dengan prosedur tertulis dan tepat berlabel. Label harus menunjukkan konsentrasi, faktor standardisasi, masa edar, tanggal standarisasi ulang, dan kondisi penyimpanan. Label harus ditandatangani dan diberi tanggal oleh orang yang mempersiapkan reagen.kontrol positif dan negatif harus diterapkan untuk memverifikasi kesesuaian media kultur setiap akan digunakan.

i. Standar acuan

Standar acuan resmi harus digunakan hanya untuk tujuan yang dijelaskan dalam monografi yang sesuai. Standar acuan yang disiapkan oleh produsen harus diuji, dirilis dan disimpan dalam cara yang sama seperti standar resmi. Standar sekunder dapat dibuat dengan penerapan tes yang sesuai dan pemeriksaan secara berkala untuk memastikan standardisasi.

j. Bahan limbah

Ketentuan harus dibuat untuk penyimpanan yang tepat dan aman dari limbah bahan sebelum pembuangan. Zat beracun dan bahan yang mudah terbakar harus disimpan dan dirancang terpisah, di lemari tertutup, seperti disyaratkan oleh hukum nasional. Limbah tidakboleh menumpuk, harus dikumpulkan dalam wadah yang cocok untuk dihancurkan di luar bangunan dengan cara yang aman.

k. Bahan lainRodentisida, insektisida, asap dan bahan sanitasi tidak diizinkan untuk mencemari peralatan, bahan awal, bahan kemasan, dalam proses bahan atau produk jadi. 15. Dokumentasi

Dokumentasi yang merupakan bagian penting dari jaminan kualitas sistem. Tujuannya adalah untuk menentukan spesifikasi dan prosedur untuk semua bahan dan metode pembuatan, personel sesuai GMP. Dokumen harus disetujui, ditandatangani dan diberi tanggal oleh orang yang bertanggung jawab.Dokumen harus memiliki isi yang jelas,Dokumen perlu dikaji secara berkala dan terus up to date. Apabila dokumen memerlukan entri data, entri ini harus jelas. Setiap perubahan yang dibuat untuk dokumen harus ditandatangani dan diberi tanggal.

Dokumen yang diperlukan antara lain: Label

Label diterapkan pada wadah, peralatan atau bangunan harus jelas, Semua obat jadi harus diidentifikasi dengan label, seperti yang dipersyaratkan oleh legislasi nasional, bantalan setidaknya informasi nama obat; daftar bahan aktif; nomor bets yang diberikan oleh produsen; tanggal kedaluwarsa; kondisi penyimpanan; petunjuk penggunaan, dan peringatan;nama dan alamat produsen atau perusahaan yang bertanggung jawab.Untuk standar referensi, label harus menunjukkan konsentrasi, tanggal pembuatan, tanggal kadaluwarsa, tanggal penutupan pertama kali dibuka, kondisi penyimpanan dan nomor kontrol.

Spesifikasi dan prosedur pengujian

Prosedur Pengujian yang dijelaskan dalam dokumen harus divalidasi, harus ada tanggal spesifikasi, termasuk tes identitas, isi, kemurnian dan kualitas, bahan kemasan dan produk jadi; Spesifikasi untuk air, pelarut dan reagen (misalnya asam dan basa) yang digunakan dalam produksi. Setiap spesifikasi harus disetujui, ditandatangani dan diberi tanggal, dan dipelihara oleh QC atau QA.Rrevisi berkala spesifikasi mungkin diperlukan untuk memenuhi Edisi baru dari farmakope nasional atau kompendium resmi lainnya.

Spesifikasi untuk awal dan bahan kemasan

Spesifikasi untuk awal, primer dan bahan kemasan cetak harus memberikan informasi: nama (jika berlaku, INN) dan kode internal referensi; referensi, persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan. Bahan kemasan bahan harus sesuai dengan spesifikasi, dan harus kompatibel dengan materi dan / atau dengan obat. Spesifikasi untuk produk antara dan massal

Spesifikasi untuk produk antara dan massal harus tersedia. Spesifikasi harus sama dengan spesifikasi bahan awal atau produk jadi.

Spesifikasi untuk produk jadi

Spesifikasi untuk produk jadi harus mencakup: nama produk dan kode referensi, nama bahan aktif;formula atau referensi; deskripsi bentuk sediaan; pengambilan sampel; persyaratan kualitatif dan kuantitatif, dengan batas penerimaan; kondisi penyimpanan; waktu paruh.

Instruksi kemasan

Instruksi kemasan formal harus mencakup: nama produk; deskripsi bentuk farmasi, kekuatan; dan ukuran paket dinyatakan dalam jumlah, berat atau volume produk dalam wadah akhir; daftar lengkap semua bahan kemasan yang diperlukan untuk ukuran bets standar; deskripsi operasi kemasan; rincian in-process control

Catatan pengolahan bets

Catatan batch untuk setiap kelompok diproses. Metode pembuatan catatan tersebut harus dirancang untuk menghindari kesalahan.Pencatatan dilakukan sebelum, setelah maupun saat proses produksi. Mencakup: nama produk; jumlah batch yang diproduksi; tanggal dan waktu; nama orang yang bertanggung jawabnomor bets dan / atau nomor kontrol analitik dan kuantitas masing-masing bahan awal; jumlah produk yang dihasilkan; masalah-masalah khusus termasuk rincian dengan otorisasi ditandatangani.

Catatan kemasan Batch

Catatan kemasan batch mencakup: nama produk, nomor batch dan jumlah massal produk yang akan dikemas, serta nomor batch dan direncanakan kuantitas produk jadi yang akan didapat, kuantitas; tanggal dan waktu; nama orang yang bertanggung jawab; inisial operator; hasil pengawasan selama-proses; rincian dari operasi kemasan dilakukan; sampel bahan kemasan cetak digunakan; masalah khusus, termasuk rincian penyimpangan dari petunjuk kemasan; jumlah dan nomor referensi bahan kemasan dan produk massal yang dikeluarkan, digunakan,dihancurkan atau kembali.

Prosedur operasi standar SOP mencakup: perakitan peralatan dan validasi; alat analisis dan kalibrasi; pemeliharaan, pembersihan dan sanitasi; personil hal termasuk kualifikasi, pelatihan, pakaian dan kebersihan; pemantauan lingkungan; pengendalian hama; pengaduan; mengingatkan; kembali.16. Cara Produksi yang Baik

Semua penanganan bahan dan produk, seperti penerimaan dan pembersihan, karantina, pengambilan sampel, penyimpanan, pelabelan, pengeluaran, pengolahan, pengemasan dan distribusi harus dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis.ika penyimpangan terjadi, mereka harus sesuai dengan prosedur yang telah disetujui.

a. Pencegahan kontaminasi silang dan kontaminasi bakteri selama produksi

Risiko terjadi kontaminasi silang timbul dari debu, gas, partikel, uap, semprotan atau organisme dari bahan dan produk dalam proses, serangga, dan dari pakaian operator, kulit, dll Di antara kontaminan yang paling berbahaya seperti organisme, hormon-hormon tertentu, zat sitotoksik, dan lainnya yang sangat aktif terhadap bahan bahan. Untuk menghindari kontaminasi maka perlu: melakukan produksi di daerah khusus; melakukan produksi kampanye (pemisahan waktu) diikuti oleh pembersih yang tepat sesuai; memberikan airlocks dirancang secara tepat, perbedaan tekanan, dan pasokan udara dan ekstraksi sistem; meminimalkan resiko kontaminasi yang disebabkan oleh sirkulasi atau masuk kembali udara; mengenakan pakaian pelindung; menggunakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi diketahui efektivitasnya; menggunakan "sistem tertutup";pengujian untuk residu; dan menggunakan label Status kebersihan pada peralatan.

b. Operasi pengolahan

Sebelum operasi pengolahan dimulai, langkah yang harus diambil untuk memastikan bahwa area kerja dan peralatan yang bersih dan bebas dari bahan awal, produk, residu produk, label atau dokumen yang tidak diperlukan untuk operasi saat ini. Dilakukan juga proses kontrol dan pengawasan lingkungan, peralatan, personil, selama dan sedudah proses produksi.

c. Operasi kemasan

Sebelum operasi kemasan yang dimulai, langkah yang harus diambil untuk memastikan bahwa area kerja, garis kemasan, mesin cetak dan lainnya peralatan bersih dan bebas dari produk, bahan atau dokumen digunakan sebelumnya dan yang tidak diperlukan untuk operasi saat ini. Nama dan nomor batch dari produk yang ditangani harus ditampilkan; perawatan khusus harus diambil ketika label dipotong; informasi Dicetak dan timbul pada bahan kemasan harus berbeda dan tidak memudar.Setelah menyelesaikan operasi kemasan, setiap terpakai batch-kode bahan kemasan harus dihancurkan dan kehancuran direkam. catatan produksi harus ditinjau sebagai bagian dari proses persetujuan bets rilis sebelum transfer ke pihak yang berwenang.17. Praktek yang baik pada QCQC adalah bagian dari GMP berkaitan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, dan dengan organisasi dan dokumentasi yang memastikan bahwa tes yang dilakukan relevan.Setiap produsen harus memiliki fungsi QC. Fungsi QC harus independen dari departemen lain dan di bawah otoritas seseorang dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai. Tanggung jawab QC antara lain: menetapkan, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur QC; mengevaluasi, memelihara dan menyimpan standar acuan untuk zat; memastikan pelabelan yang benar kontainer bahan dan produk; memastikan bahwa stabilitas bahan aktif farmasi dan produk yang dipantau; berpartisipasi dalam penyelidikan pengaduan yang berkaitan dengan kualitas produk; berpartisipasi dalam pemantauan lingkungan; berpartisipasi dalam program QRM.

a. Pengendalian bahan awal, menengah, ruahan dan produk jadi

Semua pengujian harus mengikuti instruksi yang diberikan dalam tes tertulis yang relevan dengan Prosedur untuk setiap bahan atau produk. Sampel harus mewakili batch. Sampling harus dilakukan untuk menghindari kontaminasi. Sampling harus dibersihkan dan disterilkan sebelum dan setelah digunakan dan disimpan secara terpisah dari peralatan laboratorium lainnya. Setiap wadah sampel harus menanggung label yang menunjukkan: nama bahan sampel; batch atau nomor lot; jumlah wadah dari mana sampel telah diambil; jumlah sampel; tanda tangan dari orang yang telah mengambil sampel; tanggal pengambilan sampel.

b. Persyaratan tes

1. Bahan awal dan bahan kemasan

Sebelum merilis awal atau bahan kemasan untuk digunakan, manajer QC harus memastikan bahwa bahan-bahan telah diuji untuk kesesuaian dengan spesifikasi untuk identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter kualitas lainnya. Tes identitas harus dilakukan pada sampel dari setiap wadah. Setiap bets (lot) bahan kemasan cetak harus diperiksa setelah diterima.

2. Dalam proses pengendalian (IPC)

IPC merupakan bagian dari catatan bets.

3. Produk jadi

Untuk setiap batch obat-obatan, harus ada laboratorium yang sesuai penentuan kesesuaian yang memuaskan untuk produk jadi yang Spesifikasi sebelum rilis. 4. Catatan bets ulasan

Sampel Retensi dari setiap batch produk jadi harus disimpan untuk setidaknya satu tahun setelah tanggal kedaluwarsa. Bahan awal lainnya (lainnya dibandingkan pelarut, gas dan air) harus disimpan minimal dua tahun jika stabilitas mereka memungkinkan. Sampel retensi bahan dan produk harus dari ukuran yang cukup untuk memungkinkan setidaknya dua reexaminations penuh.

5. Studi stabilitas

QC harus mengevaluasi kualitas dan stabilitas farmasi produk jadi, bahan awal dan produk menengah. QC harus menetapkan tanggal kadaluwarsa dan spesifikasi waktu paruh berkaitan dengan kondisi penyimpanan. Studi stabilitas menakup:deskripsi lengkap tentang obat; parameter pengujian dan metode; ketentuan untuk masuknya jumlah batch yang memadai; jadwal pengujian untuk setiap obat; ketentuan untuk kondisi penyimpanan khusus; penyisihan retensi sampel yang memadai; ringkasan dari semua data yang dihasilkan, termasuk evaluasi dan kesimpulan penelitian. C. RESUME Current Good Manufacturing Practices (CGMP) Definisi produk kombinasiProduk kombinasi adalah produk yang terdiri dari kombinasi obat, perangkat, atau produk. Obat-obatan, alat, dan produk-produk biologi termasuk dalam produk kombinasi atau sering disebut sebagai "bagian konstituen" produk kombinasi.Produk kombinasi meliputi:

Produk yang terdiri dari dua atau lebih komponen, yaitu obat / alat, biologis / perangkat, obat / biologis, atau obat / perangkat / biologis, yang secara fisik, kimia, kombinasi atau dicampur dan diproduksi sebagai satu kesatuan (seperti prefilled syringe atau drug-eluting stent)

Dua atau lebih produk yang terpisah dikemas bersama-sama dalam sebuah unit yang terdiri dari obat dan perangkat produk, perangkat dan produk biologi, atau produk biologi dan obat (produk kombinasi "co-packaged ", seperti peralatan bedah atau first aid kit)

Obat, perangkat, atau produk biologi dikemas secara terpisah, atau pelabelan yang dimaksudkan untuk disetujui, ditetapkan secara individual obat, perangkat, atau produk biologi di mana keduanya diperlukan untuk mencapai tujuan penggunaan, indikasi, atau efek. Obat, perangkat, atau produk biologi dalam penelitian yang dikemas secara terpisah menurut label yang diusulkan untuk digunakan, ditentukan secara individual, perangkat, atau produk biologi di mana keduanya diperlukan untuk mencapai tujuan penggunaan, indikasi, atau efek (jenis lain dari cross-label produk kombinasi). Pertimbangan Umum Kepatuhan CGMP A. Menunjukkan kepatuhanProdusen harus menunjukkan bahwa setiap persyaratan CGMP yang berlaku adalah sesuai dengan untuk bagian konstituen dan produk kombinasi. Ketentuan tersebut membahas berbagai pertimbangan manufaktur, misalnya, dalam proses bahan, fasilitas dan peralatan, pencatatan, pelabelan, personil, masukan, pengujian, dan distribusi.

B. Produk InvestigationalProduksi obat tersebut umumnya dibebaskan dari sesuai dengan peraturan di 21 CFR bagian 210 dan 211, merupakan produk kombinasi dalam penelitian yang mencakup obat bagian konstituen untuk digunakan dalam studi fase 1.Pembebasan ini tidak berlaku untuk produk kombinasi yang diteliti atau obat bagian konstituen, namun, setelah telah dibuat tersedia untuk digunakan oleh atau untuk sponsor di fase studi fase 2 atau 3, juga tidak pengecualian berlaku untuk produk obat yang telah sah dipasarkan.Untuk informasi lebih lanjut mengenai CGMP untuk produk dalam penelitian, lihat 21 CFR 210,2 (c), 21 CFR 820,1, dan 61 FR 52,616-52,617, dan Pedoman Industri diCGMP untuk Tahap 1 Investigational Obat(Juli 2008).C. Definisia. "Industri" dan "produsen"Definisi "manufaktur" adalah semua kegiatan yang dianggap dalam lingkup manufaktur untuk obat, perangkat, produk biologi, dan HCT / Ps namun tidak terbatas pada, merancang, fabrikasi, perakitan, mengisi, pengolahan, pengujian, label, kemasan, pengemasan ulang, memegang, dan penyimpanan.

2. "Bagian Konstituen" versus "komponen"Istilah "bagian konstituen" digunakan oleh agen sebagai cara singkat untuk mengidentifikasi obat, perangkat, atau produk biologi termasuk dalam produk kombinasi. Istilah "komponen" didefinisikan sebagai "setiap bahan baku, bahan, potong, bagian, software, firmware, pelabelan, atau perakitan yang dimaksudkan untuk dimasukkan sebagai bagian dari perangkat, dikemas, dan diberi label. Penggunaan istilah "bagian konstituen" merujuk kepada obat-obatan, alat, dan produk-produk biologi termasuk dalam produk kombinasi tidak mengubah arti dari istilah "komponen" atau mengubah penerapan peraturan yang tercantum dalam 21 CFR 4,3 untuk komponen.3. Kontainer Obat dan penutupan terhadap perangkat pengirimanSebuah sistem penutupan kontainer adalah jumlah komponen kemasan yang bersama-sama mengandung dan melindungi produk obat, termasuk komponen kemasan primer dan sekunder , dimaksudkan untuk memberikan perlindungan tambahan untuk produk obat. Contoh komponen kemasan adalah wadah, ampul, vial, topi sekrup, sumbat, dan overseals stopper.

D. PeralatanPeralatan harus memenuhi syarat: mampu melakukan fungsinya atau beroperasi sebelum digunakan, selain itu juga harus dilakukan kalibrasi rutin dan pemeliharaan sesuai prosedur. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan, bahan proses, atau obat-obatan tidak boleh reaktif, aditif, atau absorbtif sehingga mengubah kualitas obat.

E. Wadah dan penutup Pemilihan wadah dan penutup harus ditetapkan untuk memastikan bahwa wadah produk obat dan penutup yang digunakan untuk produk obat adalah sesuai. Prosedur untuk penyimpanan, kontainer disterilisasi atau penutupan harus dilakukan dengan cara yang benar untuk meminimalkan risiko kontaminasi dan menjaga sterilitas. Setelah penyimpanan jangka panjang atau setelah terpapar udara, panas, atau kondisi lain yang mungkin mempengaruhi wadah produk obat, atau penutup, maka wadah dan penutupan harus diuji lagi identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurniannyaF. BahanSpesifikasi yang tepat harus ditetapkan untuk bahan yang digunakan dalam setiap produk obat. Spesifikasi dapat meliputi: identitas, kekuatan, kemurnian, ukuran partikel, sterilitas, tingkat endotoksin bakteri, atau karakteristik lain yang dapat mempengaruhi kualitas produk obat.Badan tidak mengambil tindakan terhadap tenaga outsourcing perusahaan mengenai identifikasi atau pengujian, jika semua kondisi berikut ini terpenuhi:1. Bahan ini merupakan produk obat jadi untuk manusia yang disetujui.2. Bahan dibeli langsung dari produsen yang telah terdaftar dan tercatat dengan FDA pada bagian 510 dari FD & C tanpa pengemasan ulang atau perubahan lain sejak pembuatan awal, atau dibeli dari distributor yang menyatakan bahwa bahan belum dikemas atau mengalami perubahan lain sejak awal pembuatan.

3. Label setiap bahan harus diperiksa untuk memverifikasi bahwa bahan memenuhi spesifikasi yang dibutuhkan sebelum digunakan.

4. Integritas pengiriman harus diverifikasi setelah menerima sebelum digunakan.

Setiap bahan tidak memenuhi persyaratan penerimaan harus ditolak. Bahan (misalnya, bahan massal aktif dan eksipien, selain produk obat yang telah disetujui), harus diuji untuk memverifikasi identitas dan dievaluasi untuk kesesuaian dengan spesifikasi yang sesuai, dan, jika perlu, tergantung pada penggunaan yang dimaksudkan, tingkat endotoksin dan sterilitas sebelum digunakan dalam peracikan. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya sebagai pengganti pengujian setiap pengiriman masing-masing bahan, COA dapat diterima dari pemasok dan dievaluasi untuk menentukan apakah dapat digunakan, asalkan kondisi berikut terpenuhi :1. Kehandalan analisis pemasok telah ditetapkan melalui langkah-langkah yang tepat untuk mengkonfirmasi hasil tes pemasok yang relevan dengan spesifikasi yang telah ditetapkan untuk produk obat, dan mengkonfirmasi bahwa bahan tersebut memenuhi USP yang berlaku atau monografi NF, atau salah satunya.

2. Setidaknya satu uji identitas telah dilakukan untuk memastikan bahwa bahan adalah salah satu dalam pesanan pembelian.Selain itu, seperti yang dipersyaratkan di bawah ini:

Setiap wadah atau kelompok kontainer bahan harus diperiksa untuk memverifikasi sesuai label mengenai isi dan integritas paket pengiriman harus diverifikasi setelah menerima sebelum digunakan.Penerimaan bahan nonsteril yang banyak masuk (termasuk air) harus mencakup pengujian mikroba dan endotoksin. Bahan harus diuji ulang identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian setelah penyimpanan untuk waktu yang lama atau setelah terpapar udara, panas, atau kondisi lain yang mungkin negatif mempengaruhi bahan. Namun, pengujian tambahan tidak diperlukan jika setiap bahan disimpan di bawah kondisi penyimpanan berlabel pemasok, yang digunakan dalam berlabel re-test atau tanggal kadaluarsa pemasok, dan dilindungi dari kontaminasi ketika bagian dari banyak bahan adalah dihapus.Pengujian terhadap bahan yang masuk dapat dikurangi jika:1. Pemasok mengikuti file induk obat (DMF) menurut FDA berisi informasi yang diuraikan2. FDA telah mengkaji DMF dan mengeluarkan surat kepada pemegang DMF menyatakan bahwa FDA tidak memiliki komentar lebih lanjut3. Pemegang DMF telah memberikan salinan surat ke tenaga outsourcing4. Tenaga outsourcing perusahaan mempertahankan salinan surat yang dapat dihasilkan selama pemeriksaan. FDA hanya akan meninjau DMF setelah menerima surat dari tenaga outsourcing perusahaan menunjukkan niat untuk bergantung pada DMF untuk memenuhi persyaratan pengujian bahan.Jika pemasok adalah produsen asli dari bahan, DMF pemasok perlu berisi informasi terkini berikut:1. Uraian tentang pengujian dilakukan sebelum rilis dan pengiriman banyak bahan ke tenaga outsourcing dan spesifik kuantitatif hasil sampling (atau kualitatif, jika berlaku) 2. Penjelasan kemasan, label, segel tamper-evident, dan fitur lain yang digunakan untuk memastikan integritas paket sementara dalam distribusi3. Contoh catatan pengujian, seperti kromatograf dan spektrograf4. Komitmen untuk memperbarui DMF jika ada pengujian yang dilakukan dimodifikasi secara signifikan5. Komitmen untuk memberitahu tenaga outsourcing perusahaan dalam keadaan tertentu, termasuk namun tidak terbatas pada perubahan spesifikasi atau identifikasi masalah dengan kualitas bahan yang sudah dikirim ke tenaga outsourcing perusahaanJika pemasok bukan produsen asli dari bahan (misalnya, pemasok adalah repackager), pemasok DMF perlu berisi informasi terkini berikut:1. Uraian tentang pengujian dilakukan sebelum rilis dan pengiriman banyak bahan ke tenaga outsourcing dan spesifik kuantitatif (atau kualitatif, jika berlaku) hasil banyak perwakilan2. Penjelasan kegiatan jaminan mutu yang dilakukan, termasuk: Bagaimana pemasok memastikan bahwa produsen asli bahan tidak berubah Bagaimana sumber baru (misalnya, selain produsen asli) bahan yang berkualitas Komitmen untuk menyampaikan identitas produsen masing-masing lot (yaitu, dalam COA) ke tenaga outsourcing perusahaan Komitmen untuk menyatakan di setiap COA bahwa bahan tersebut diangkut melalui rantai pasokan sepenuhnya diketahui pemasok Seberapa sering sebuah sumber dikualifikasi ulang untuk memastikan kualitas yang dapat diterima secara berkesinambungan3. Penjelasan kemasan, label, segel, dan fitur lain yang digunakan untuk memastikan integritas paket sementara dalam distribusi4. Contoh catatan pengujian, seperti kromatograf dan spektrograf5. Komitmen untuk memperbarui DMF jika prosedur yang dijelaskan di atas dimodifikasi secara signifikan6. Komitmen untuk memberitahu pembeli bahan dalam keadaan tertentu, termasuk namun tidak terbatas pada, perubahan spesifikasi atau identifikasi masalah dengan kualitas bahan yang sudah dikirim ke tenaga outsourcing perusahaanG. Kontrol Produksi dan Proses1. Produksi Umum dan Kontrol Proses Prosedur tertulis untuk produksi dan pengendalian proses harus ditetapkan dan diikuti untuk memastikan produksi yang konsisten dari obat yang memenuhi standar yang berlaku identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian. Catatan Batch harus menyediakan dokumentasi lengkap produksi tiap bets produk obat. Output batch yang sebenarnya (aktual) harus dibandingkan dengan proyeksi (dihitung) output untuk setiap produk obat. Jika output aktual berbeda dari yang diharapkan setelah memperhitungkan sampel dan kehilangan, temuan ini harus dianggap sebagai indikator potensi masalah dengan produksi dan harus diselidiki. Jika produk obat dimaksudkan untuk menjadi steril tidak disterilisasi, sangat penting bahwa dalam proses kontrol meliputi filtrasi steril, sebaiknya sebelum mengisi ke dalam wadah produk akhir. Menyimpan atau memegang bahan selama pengolahan (misalnya, sebelum sterilisasi, pasca-sterilisasi sebelum untuk mengisi kontainer), juga harus dinilai. Waktu tunggu (s) untuk tahap produksi untuk produk obat harus dibatasi. 2. Pengolahan Obat aseptik Perilaku Cleanroom, gowning, dan prosedur meliputi operasi manufaktur daerah aseptik harus ditetapkan dan dilakukan sebelum individu diizinkan untuk memasuki area manufaktur aseptik atau melakukan operasi di aliran laminar hood. Teknik untuk menjaga sterilitas item steril dan permukaan harus mencakup berikut: 1. Bahan steril harus ditangani hanya dengan instrumen steril.2. Setelah gowning awal, sarung tangan steril harus secara teratur dibersihkan secara selama produksi 3. Steril dan non-partikel shedding bahan gowning harus digunakan. Gowning bahan harus disimpan sedemikian rupa sehingga sterilitasnya tidak terganggu.4. Jika unsur pakaian ditemukan robek atau rusak, harus segera diganti.5. Produk steril, wadah, penutup, atau permukaan kritis tidak harus langsung menyentuh bagian dari pakaian atau sarung tangan.6. Petugas harus bergerak perlahan dalam Cleanroom.7. Petugas harus menjaga seluruh tubuh dan benda-benda dari jalan searah aliran udara di atas wadah dan produk yang diisi.Prosedur untuk pengolahan aseptik harus membahas pertimbangan sebagai berikut:1. Desain peralatan yang digunakan dalam pengolahan aseptik harus dibatasi jumlahnya dan kompleksitas manipulasi aseptik, dan cocok untuk digunakan.2. Personil, material, dan aliran proses harus dioptimalkan untuk mencegah kegiatan tidak perlu yang dapat meningkatkan potensi produk terkontaminsi, wadah dan penutup, atau lingkungan sekitarnya. 3. Dalam proses bahan, termasuk intermediet seperti larutan stok, harus ditempatkan dalam kontainer tertutup yang melindungi bahan dari lingkungan Cleanroom. Wadah tertutup untuk bahan in-proses steril tidak boleh berada dalam lingkungan kurang dari ISO 5.4. Produk harus dipindahkan dalam kondisi Cleanroom yang sesuai. Sebagai contoh, transfer, loading, dan unloading pengisian produk aseptik ke dan dari lyophilizer 500 harus terjadi hanya di daerah diklasifikasikan yang menyediakan perlindungan ISO 5 pada sebagian kontainer tersegel.5. Semua manipulasi aseptik, termasuk pengolahan bahan steril, mengisi, dan menutup (misalnya, penempatan dan penyegelan sumbat pada botol) harus dilakukan di bawah aliran udara searah yaitu ISO 5 atau lebih baik. 6. Langkah-langkah yang tepat untuk mempersiapkan peralatan untuk sterilisasi harus ditetapkan, seperti pembersihan dan penggunaan pembungkus yang menjamin perlindungan sementara masih memungkinkan penetrasi agen sterilisasi.Validasi operasi sterilisasi (misalnya, memegang bejana, peralatan pengisi, lyophilizer) dan verifikasi kegiatan berkala dan hasil harus didokumentasikan Secara khusus: 1. Untuk produk obat steril yang disterilisasi, validasi harus menunjukkan bahwa proses sterilisasi yang dicapai setidaknya tingkat jaminan sterilitas 10-6 (SAL) menggunakan indikator biologis yang sesuai.2. Untuk pengolahan aseptik produk obat steril (misalnya, tidak mengalami terminal sterilisasi), validasi harus dibuktikan dengan melakukan media yang mengisi simulasi proses produksi aktual.3. Untuk pengolahan aseptik (misalnya, mengisi) bubuk steril, validasi harus dibuktikan dengan melakukan media fill simulasi proses produksi aktual.4. Untuk produk steril obat yang penyaring disterilkan, prefiltration batas bioburden dan endotoksin harus ditetapkan dan diukur sebelum filtrasi steril. Grade sterilisasi untuk farmasi harus digunakan, dan pengujian integritas filter harus dilakukan setelah setiap penyaringan atau menjalankan produksi.5. Untuk produk obat steril yang tidak mengalami sterilisasi terminal lebih lanjut, batas bioburden pra- filtrasi harus ditetapkan dan diukur sebelum filtrasi.Program media fill harus membahas isu-isu yang berlaku seperti berikut: 1. Faktor yang terkait dengan operasi pengolahan aseptik jangka terpanjang yang diizinkan dapat menimbulkan risiko kontaminasi (misalnya, kelelahan operator, kualitas lingkungan pengolahan)

2. Perwakilan jumlah, jenis, dan kompleksitas intervensi normal