1

RESISTENSI ANTIBIOTIK

dr. IKA KOMALA

2

Issue Dalam 60 th terakhir antibiotik

menjadi sangat penting dalam melawan penyakit infeksi yang disebabkan bakteri dan mikroba lain.

Terapi antimikroba merupakan penyebab utama peningkatan angka harapan hidup di abad 20.

Namun, di seluruh dunia terjadi peningkatan kekhawatiran bahwa organisme tertentu (bakteri,virus,jamur,parasit) menjadi resisten terhadap obat yang digunakan untuk melawan mereka.

3

Di satu sisi, masalah ini muncul karena adanya kemampuan bakteri dan mikroba lain penyebab penyakit membangun resistensi terhadap antibiotik dan obat-obat antimikroba lain.

Di sisi lain, munculnya resistensi karena adanya peningkatan pemakaian, kesalahan penggunaan, baik pada manusia, peternakan, perikanan maupun pertanian.

4

Tahun 1998 (US) : 80 juta resep antibiotik ∞ 12.500 ton antibiotik/th

60% Pertanian (US) menggunakan antibiotik

18.000 ton/th antibiotik beredar di lingkungan

Saat ini : 70% bakteri patogen di RS resisten terhadap sekurangnya satu jenis obat yang biasa digunakan.

Beberapa organisme telah resisten terhadap semua jenis antibiotik, dan hanya dapat diobati menggunakan obat yang toksisitasnya tinggi

5

Penelitian terbaru 25% kasus pneumonia bakteri resisten terhadap penisilin dan 25% kasus resisten terhadap lebih dari satu antibiotik.

In the center of the plate is a colony of Penicillium notatum, a mold that

produces penicillin. After appearance of the mold colony, the plate was

overlaid with a bacterial culture of Micrococcus luteus which forms a yellow "lawn" of growth. A zone of

inhibition of bacterial growth surrounds the fungal colony where

penicillin has diffused into the medium.

6

Background Resistensi antibiotik terjadi ketika

sebuah obat antimikroba tidak lagi efektif dalam membunuh atau menghentikan pertumbuhan mikroorganisme tertentu.

Istilah antimikroba merujuk kepada bahan (baik alami maupun sintetis) seperti antibiotik atau desifektan yang dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme

7

Penyebab utama dari resistensi diyakini berasal dari penggunaan yang berlebihan atau penggunaan antibiotik yang tidak tepat, dalam mencegah atau mengobati infeksi pada manusia, hewan dan tanaman.

Kuman secara terus menerus beradaptasi dengan lingkungannya dan memiliki kemampuan untuk mengambil karakteristik kuman lainnya.

CAUSES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE

8

Bila antibiotik digunakan tidak tepat, bakteri yang lemah akan terbunuh, sementara yang kuat akan bertahan hidup dan berkembang biak.

Kuman yang dapat mengembangkan resistensi terhadap satu antibiotik memiliki kemampuan untuk mengembangkan resistensi terhadap antibiotik lain. Hal ini disebut “resistensi silang”

9

Juga terdapat hubungan antara pemberian obat-obatan pada hewan dengan timbulnya Resistensi AB pada manusia.

Obat-obatan seringkali diberikan pada industri makanan ternak untuk pengobatan dan pencegahan infeksi serta untuk memacu pertumbuhan.

10

Zat-zat ini juga disemprotkan pada buah dan sayuran untuk mencegah dan mengendalikan penyakit. Ini kemudian dapat ditransfer ke manusia lewat daging, susu, buah atau air minum, menambah masalah resistensi

Sebagai contoh dalam hal ini adalah Salmonella resisten obat yang dapat berpindah dari hewan ke manusia lewat rantai makanan

11

Faktor lain yang turut berperan dalam resistensi termasuk didalamnya adalah kesalahan diagnosis yang menyebabkan obat yang diresepkan tidak sesuai, atau tidak mengambil resep antibiotik sesuai instruksi, contohnya tidak mengambil semua resep atau tidak menghabiskan antibiotik yang telah diresepkan

12

1. Penggunaan antibiotik yang tidak perlu2. Kesalahan penggunaan oleh para petugas

kesehatan3. Kegagalan pasien dalam mematuhi resep

saat pengobatan4. Penggunaan sejumlah kecil dosis

antibiotik pada makanan ternak5. Penggunaan antibiotik dalam bidang

pertanian, perairan dan hewan peliharaan6. Makanan mentah atau makanan setengah

matang

IN OTHER WORD : CAUSES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE

13

THE FIRST SIGNS OF ANTIBIOTIC RESISTANCE

Secara alamiah selalu ada kemungkinan sumber genetik yang resisten antibiotik selama masih ada produksi antibiotik.

Staphylococcus resisten penisilin mulai ditemukan tidak lama setelah penemuan penisilin th 1946.

Tidak lama setelah ditemukannya (akhir 1940-an),mulai ada resistensi terhadap streptomisin, chloramphenicol dan tetrasiklin

14

Bukti menunjukkan bahwa gen resisten bakteri dapat berpindah antar strain bahkan antar spesies.

Contohnya : gen antibiotik resisten Staphylococcus dibawa melalui plasmid dan dapat bertukar dengan Bacillus, Streptococcus dan Enterococcus

Beberapa gen dibawa melaui transposon, suatu segmen DNA yang terdapat pada kromosom dan plasmid.

Pertukaran gen antibiotik resisten antar strain dan spesies terjadi melalui proses pertukaran gen horisontal

15

BACTERIAL MECHANISMS OF ANTIBIOTIC RESISTANCE

Terdapat beberapa mekanisme pada bakteri yang dapat mengubah mereka menjadi antibiotik-resisten.

Biasanya terjadi lewat beberapa mekanisme biokemikal:

1. Mutasi2. Destruksi/inaktivasi3. Efflux Dengan mekanisme ini, bakteri dapat

merubah antibiotik secara kimiawi, membuatnya menjadi tidak aktif dengan cara mengeluarkannya dari sel, atau merubah tempat target agar tidak dikenali oleh antibiotik

16

Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria: 1. Mutasi2. Destruksi/

inaktivasi3. Efflux

17

Mutasi adalah perubahan pada DNA yang dapat menyebabkan perubahan pada organisme yang menjadi target antimikroba.

Saat bakteri tertentu terpapar dengan antimikroba, mis: fluoroquinolon, antimikroba dapat berikatan dengan enzim spesifik (DNA gyrase). DNA gyrase adalah enzim yang sangat penting untuk replikasi bakteri.

Fluoroquinolon menghambat replikasi DNA bakteri sehingga terjadi kematian sel.

Namun, ketika terjadi mutasi spontan pada gen yang mengkode enzim ini, antimikroba tidak dapat lagi berikatan dengan sempurna, sehingga bakteri dapat meneruskan replikasinya.

MUTASI

18

Beberapa bakteri memiliki gen yang mampu memproduksi enzim yang secara kimia dapat merusak atau menginaktivasi antimikroba, membuat antimikroba tidak dapat lagi melawan bakteri.

Pada kasus ini, antimikroba dirusak atau dirubah oleh aktivitas enzim sebelum mencapai sasaran dan merusak sel.

DESTRUKSI ATAU INAKTIVASI

19

Bakteri tertentu dapat menjadi resisten terhadap antimikroba melalui mekanisme yang dikenal sebagai Efflux.

Pompa efflux berupa kanal yang secara aktif memompa antimikroba dan bahan lain keluar dari sel.

Antimikroba masuk kedalam bakteri melalui kanal yang disebut porin, kemudian antimikroba dipompa keluar melalui pompa efflux.

Dengan memompa antimikroba secara aktif, pompa efflux mencegah penumpukan antimikroba intraseluler sehingga bakteri terhindar dari kematian.

EFFLUX

20

Cara yang paling umum adalah inaktivasi antibiotik secara enzimatik.

Enzim seluler yang ada dimodifikasi agar bereaksi dengan antibiotik dalam beberapa cara agar tidak dapat lagi mempengaruhi mikroorganisme.

Cara lain yang digunakan oleh banyak bakteri dengan merubah tempat target antibiotik

21

ANTIBIOTIK METODE RESISTENSI

Chloramphenicol Mengurangi pengambilan obat ke sel

Tetracyclin Mengaktifkan pengeluaran obat dari sel

β-lactams, Erythromycin, Lincomycin

Menghilangkan atau mengurangi ikatan antara antibiotik dan sel target

β-lactams, Aminoglycosides, Chloramphenicol

Perubahan enzim atau modifikasi enzim untuk menonaktifkan molekul antibiotik

Sulfonamides, Trimethoprim Mempersingkat metabolisme dalam menghalangi reaksi

Sulfonamides, Trimethoprim Memperbanyak target antibiotik (titrasi)

22

Resistensi antibiotik pada bakteri dapat diturunkan (co: struktur dinding sel) yang merupakan resistensi alamiah atau didapat dari mutasi DNAnya sendiri atau penggabungan dengan DNA resisten dari tempat lain.

23

Bakteri dapat secara alamiah resisten terhadap antibiotik.

Contoh : 1. Tidak memiliki system transport

terhadap antibiotik2. Tidak memiliki tempat target terhadap

molekul antibiotik3. Dinding sel dilapisi oleh membran luar

yang merupakan barrier terhadap antibiotik (pada bakteri Gram-negatif)

Inherent (natural) resistance

24

Beberapa mekanisme dikembangkan oleh bakteri sebagai resistensi antibiotik dapatan.

Terdiri dari modifikasi materi genetik yang telah ada dan melakukan penggabungan dengan materi genetik baru dari sumber lain

Acquired resistance

25

Terjadinya mutasi spontan untuk resistensi antibiotik adalah sekitar 10-8 – 10-9

Artinya setiap satu dari 108 – 109 bakteri saat infeksi akan berkembang menjadi resisten lewat proses mutasi.

Pada E.coli diperkirakan terjadinya resistensi streptomisin sekitar 10-9 saat terpapar streptomisin konsentrasi tinggi.

Vertical gene transfer

26

Meskipun terjadinya mutasi sangat jarang, namun karena pesatnya pertumbuhan bakteri dan sejumlah besar sel ikut terlibat, perkembangan resistensi pada suatu populasi tidak membutuhkan waktu lama.

Sekali terbentuk gen resisten, gen tersebut dikirimkan secara langsung ke seluruh keturunan bakteri saat replikasi DNA.

Hal ini dikenal sebagai Vertical Gen Transfer atau Vertical Evolution.

Pada seleksi alam terhadap antibiotik, tipe non mutan akan terbunuh dan mutan yang resisten akan terus tumbuh dan berkembang biak

27

Mekanisme lain yang berperan dalam mutasi spontan bertanggung jawab terhadap timbulnya resistensi antibiotik dapatan.

Lateral atau horizontal transfer gen merupakan proses dimana materi genetik dalam suatu paket DNA dapat dipindahkan antar bakteri (dalam spesies yang sama maupun berbeda).

Ada 3 mekanisme ( 3 proses pertukaran gen pada bakteri) : TRANSDUKSI, TRANSFORMASI, KONJUGASI

Horizontal gene transfer

28

Konjugasi diperantarai oleh sebentuk DNA sirkuler yang disebut PLASMID, yang bereplikasi secara bebas pada kromosom.

Banyak plasmid membawa gen antimikroba resisten

Saat dua sel bakteri berdekatan, struktur seperti jembatan yang dikenal sebagai pilus terbentuk diantara 2 sel.

Jembatan ini dapat dilewati oleh plasmid dan memungkinkan bakteri mendapatkan resistensi terhadap agen antimikroba

KONJUGASI

29

Merupakan proses dimana bagian-bagian DNA diambil oleh bakteri dari lingkungan eksternal.

Saat sel mati dan hancur, DNA dapat terlepas ke lingkungan sekitarnya. Bakteri lain yang berada dekat dapat menangkap DNA bebas ini dan menggabungkan dengan DNA miliknya. DNA ini mungkin mengandung gen yang menguntungkan, seperti gen antimikroba-resisten yang berguna bagi sel penerima.

TRANSFORMASI

30

Pada proses ini, DNA bakteri dipindahkan dari satu bakteri ke bakteri lain lewat virus yang menginfeksi bakteri. Virus ini dikenal sebagi bacteriophage atau phage.

Ketika phage menginfeksi bakteri, phage mengambil alih proses genetik bakteri untuk memperbanyak diri.

Pada proses ini, DNA bakteri dapat bergabung dengan DNA virus membentuk phage yang baru.

Saat terjadi kematian dan lisis bakteri (hancur), phage yang baru menginfeksi bakteri yang lain sambil membawa gen dari bakteri sebelumnya.

TRANSDUKSI

31

Mechanisms of horizontal gene transfer (HGT) in bacteria

32

Tests for sensitivity and resistance to antibiotics. (Left) The size of the zones of inhibition of microbial growth surrounding the antibiotic disks on the plate are an indication of microbial susceptibility to the antibiotic. (Right) By the use of these disks it is also possible to detect the occurrence of individual mutants within the culture that have developed antibiotic resistance. This image shows a close-up of the novobiocin disk (marked by an arrow on the whole plate) near which individual mutant cells in the bacterial population that were resistant to the antibiotic and have given rise to small colonies within the zone of inhibition.

33

1.Gunakan Antibiotik yang tepat pada penyakit infeksi sesuai dengan hasil tes sensitivitas, jika memungkinkan.

2.Hentikan pemberian resep antibiotik yang tidak perlu. Resep antibiotik yang tidak perlu merupakan penyebab timbulnya resistensi. Resep antibiotik yang tidak perlu adalah jika resep diberikan untuk infeksi virus (antibiotik tidak memiliki efek terhadap virus). Hal ini memberi kesempatan pada flora normal menjadi resisten, sehingga dapat menjadi kuman patogen.

UPAYA PENCEGAHAN RESISTENSI

34

3. Menghabiskan resep antibiotik. Resep antibiotik yang tidak dihabiskan dapat meninggalkan bakteri yang masih hidup atau dapat menyebabkan bakteri terpapar antibiotik konsentrasi rendah. Mycobacterium tuberculosis  merupakan bakteri yang pertumbuhannya lambat, sehingga pengobatan diberikan minimal 6 bulan bahkan sampai 1 tahun. Hal ini menyebabkan banyak kasus Drop Out (pengobatan tidak sampai tuntas) sehingga saat ini terdapat 5% strain yang resisten terhadap semua obat yang ada (MDR-TB).

35

4.Mencari antibiotik baru. Untuk melawan resistensi bakteri, bioteknologi dan perusahaan farmasi harus melakukan penelitian berkesinambungan.

5.Hentikan penggunaan antibiotik untuk elemen penambah pertumbuhan pada peternakan. Pemakaian antibiotik sebagai makanan tambahan untuk meningkatkan pertumbuhan banyak terjadi di peternakan, hal ini menimbulkan munculnya bakteri yang resisten terhadap antibiotik sehingga mengancam kesehatan manusia dan menurunkan efektivitas antibiotik tersebut saat digunakan untuk melawan infeksi.

36

6. Vaksinasi. Dengan melakukan vaksinasi, maka kita mencegah timbulnya infeksi primer sehingga mengurangi pemberian resep antibiotik.

37

ANY QUESTION.....???