NEUROFISIOLOGI DAN NEUROKIMIAWI

Kompleksitas dari pikiran, perasaan dan perilaku kita mencerminkan betapa

kompleksnya dan heterogenitas dalam otak kita. Pada bab sebelumnya yang membahas

mengenai neuroanatomi, menjelaskan perbedaan area otak, tipe neuron yang berbeda satu

sama lain dan sel glia dan beberapa perbedaan sirkuit atau jalur neuronal didalam otak.

Focus pada bab ini adalah mengenai heterogenitas dari neurofisiologi dan neurokimiawi

yang terjadi didalam otak. Pada kenyataannya, dalam setiap neuron terdapat berbagai

masukan yang terintegrasi dan berefek pada setiap proses seperti ekspresi gen,

pembentukan sinaps dan neuron-neuron.

Neuron tunggal berkomunikasi dengan menginterpretasikan lingkungan kimia

sekitarnya, dengan langsung mengubah isyarat kimia untuk menghasilkan aktivitas listrik

yang disambungkan ke akson dan, akhirnya, dengan efisien menerjemahkan data emisi

kimia listrik menjadi modulasi halus yang dapat disekresikan untuk mempengaruhi sel-

sel saraf atau nonneuronal lainnya. Dengan demikian, impuls listrik memfasilitasi respons

langsung, dan lingkungan kimia adalah sangat penting dalam menjaga keseimbangan itu

semua dalam otak.

SEJARAH

Studi mengenai hubungan kimiawi interneuronal disebut neurokimiawi. Dengan

diterimanya teori neuronal pada akhir abad ke 19, oleh Wilhem His dan Santiago Ramon

Cajal, yang menyatakan bahwa otak terdiri dari sel-sel yang individual daripada sinsitium

dari sitoplasma, penelitian ini dimulai dari keterlibatan mediator dalam komunikasi

interneuronal. Kemudian pada pergantian abad setelah itu, efek dari kelenjar

cortexadrenal terhadap jaringan saraf simpatik telah dijelaskan, dan segera sesudah itu

ilmuwan menemukan bahan kimia dalam neurotransmitter otak dengan stimulasi yang

kerjanya serupa.

Postulat menyatakan bahwa sel-sel juga mengandung reseptor inhibitor dan

eksitator .Karl Lashley mengemukakan aparat dasar dari seluruh neurotransmisi kimia:

molekul neurotransmitter dan reseptor spesifik. Pada paruh pertama abad ke-20,

neurotransmitter amina biogenik utama yang ditemukan; neurotransmitter lebih

berlimpah asam amino tidak diakui sebagai pemancar sampai jauh lebih baru. Tahun

terakhir telah melihat proliferasi besar dalam neurotransmiter peptida yang dikenal dan

reseptor, dan kelas neurotransmiter telah diidentifikasi, termasuk nukleotida,

prostaglandin, lipid, dan gas. Melalui teknik canggih kloning molekuler, puluhan gen

reseptor yang tidak dikenal telah diurutkan, bahkan yang tidak ada ligan dikenal ada.

Selain itu, di samping peran mereka dalam rangsangan listrik modulasi selular, molekul

diidentifikasi awalnya sebagai neurotransmitter (misalnya, serotonin) ditemukan

pengaruhnya terhadap ekspresi gen dan pembentukan sinaps.

Dalam psikofarmakologi, terapi intervensi yang terutama tersedia berpusat pada

modifikasi amina biogenik neurotransmisi dan, pada tingkat lebih rendah,yaitu

neurotransmisi asam amino. Meskipun sistem ini dibahas secara rinci di bawah,

mahasiswa psikiatri harus memahami seluruh rentang neurokimia, karena banyak agen

psikofarmakologi yang baru yang bekerja pada sistem neurotransmitter baru-baru ini

sering dikaitkan. Selain itu, aktivitas listrik neuron terus dimodulasi oleh neurotransmitter

perangsang dan penghambat, oleh sirkulasi hormon, oleh surveilans kekebalan tubuh,

dengan homeostasis kondisi medis umum, dan dengan siklus chronobiological, masing-

masing yang dapat dipengaruhi dengan metode terapi yang ada. Aktivitas listrik neuron,

bersamaan dengan faktor-faktor kimia, mengubah kelimpahan dan status fosforilasi

protein seluler, tingkat ekspresi gen tertentu, dan hubungan dari neuron ke neuron

tetangga ribuan lainnya. Masing-masing cara akan memberi pengaruh terhadap terapeutik

di kemudian hari.

Dasar Elektrofisiologi

Membran Dan Muatan

Dalam keadaan istirahat, kompartemen intraselular neuron lebih bermuatan

negatif daripada kompartemen ekstraseluler. Gradien muatan dipertahankan melewati

membran plasma yang hidrofobik, yang terdiri dari lipid dengan 2permukaan

mengandung molekul kolesterol tertanam yang menimbulkan kekakuan pada membran,

dan kandungan protein yang banyak, termasuk pompa ion, channel ion, dan reseptor

neurotransmitter. Pompa ion dan channel ion mempertahankan gradien kation; ion kalium

adalah 15 sampai 20 kali lebih terkonsentrasi di dalam neuron, dan ion natrium 8 sampai

15 kali kurang terkonsentrasi di dalam neuron daripada di ruang ekstraseluler (Gambar

3,2-1). Prinsip pompa ion adalah energi-membutuhkan natrium-kalium-adenosin

triphosphatase (ATPase) untuk pertukaran pompa, yang mempertahankan gradien listrik

dengan memompa natrium keluar dan kalium masuk. Channel ion terpenting adalah

channel ion natrium ,kalium, kalsium, dan ion klorida. Membran sel digambarkan

semipermeabel karena bersifat selektif terhadap ion yang bisa melewati.

Channel Ion

Transmisi informasi yang cepat sepanjang akson saraf, yang dapat melebihi

kecepatan 60 meter per detik, yang dimediasi oleh perubahan seketika dalam potensial

membran yang disebut potensial aksi. Perubahan-perubahan dalam potensial membran

terjadi ketika gradien muatan dipertahankan oleh isolator fungsi membrane yang

diperbolehkan untuk mengalir tanpa hambatan melalui pori-pori protein yang disebut

channel ion. Channel ion selektif untuk ion tertentu, seperti channel natrium yang tidak

memungkinkan ion kalium untuk lewat. Dalam keadaan istirahat, channel ion tertutup.

Channel ion terbuka ketika terjadi pengikatan ligan dengan receptornya atau ketika

terjadi perubahan tegangan/ voltase dalam membran potential. Diantara ligan-gated ion

channel, ligan tertentu, yang disebut neurotransmiter rangsang, channel ion kation yang

terbuka akan menimbulkan depolarisasi pada membran dan meningkatkan kemungkinan

terjadinya potensial aksi. Ligan ini dikatakan bertujuan untuk memperoleh potensi

postsynaptic rangsang (EPSPs). Ligan lainnya, yang disebut neurotransmitter inhibisi,

channel ion klorida yang terbuka menyenbabkan terjadinya hiperpolarisasi membran dan

mengurangi kemungkinan terjadinya potensial aksi. Ligan ini disebut sebagai potensi

penghambatan postsynaptic (IPSPs). Dalam sistem saraf pusat (SSP), pengikatan ligan

tunggal untuk channel ligand-gated ion dapat mengubah potensial membran saraf

daengan 1 mV. Oleh karena itu, gabungan dari beberapa aktivasi ligand-gated saluran

diperlukan untuk memicu terjadinya potensial aksi. Channel ion itu sendiri adalah

glikoprotein (protein dengan gugus gula) yang menjangkau membran neuronal dan

mengandung pori-pori yang dapat dibuka tutup, tergantung jenis ion yang dapat lewat.

Relevansi Klinis

Banyak obat yang digunakan dalam psikiatri yang mempengaruhi aktivitas dari

channel ion. Juga, patologi dalam aktivitas/pengaturan channel ion yang dihipotesiskan

terlibat banyak dalam patogenesis terjadinya gangguan neuropsikiatri. Obat

antikonvulsan yang digunakan untuk mengobati epilepsi, gangguan bipolar, dan kondisi

kejiwaan lainnya memiliki efek besar terhadap regulasi channel ion. Benzodiazepin

memberikan efek dengan cara memodulasi aktivitas dari reseptor-termodulasi channel

ion klorida. Contoh penyalahgunaan obat yang memiliki efek terhadap channel ion

meliputi phencyclidine (PCP), yang mempengaruhi glutamat-diatur oleh channel ion

kalsium, dan nikotin, yang berefek di pengaturan asetilkolin pada channel ion natrium

atau kalium. Di cabang lain dari kedokteran, natrium channel blockers digunakan sebagai

anestesi lokal, dan penghambat channel kalium digunakan sebagai antiaritmia.

Dantrolene (Dantrium), blocker channel kalsium dalam otot rangka, digunakan untuk

mengobati sindrom neuroleptik ganas.

Potensial Aksi

Dalam keadaan istirahat, kompartemen intraseluler neuron bermuatan negatif

pada potensial -70 mV ke -80; selama potensial aksi, walaupun, potensial membran

terbalik dari di zona tipis berdekatan dengan membran. Untuk terjadinya potensial aksi

yang dihasilkan oleh neuron, channel ion ligand-gated terbuka, dan ion natrium mulai

masuk ke dalam sel dan secara bertahap membuat permukaan bagian dalam membran

kurang bermuatan negatif dibandingkan sebelah luar. Titik di mana muatan negatif pada

interior membran cukup rendah yang berdekatan untuk membuka saluran tegangan-gated

sodium disebut ambang spike, khas sekitar -55 mV. Aliran ion natrium kemudian dengan

cepat menyebabkan terjadinya depolarisasi pada membran dan memulai potensial aksi,

yang menyebar sendiri sepanjang membran yang berdekatan dengan berurutan memicu

tegangan-gated saluran natrium. Potensial aksi sendiri adalah gelombang (0,1-2 msec)

singkat pembalikan potensial membran yang bergerak sepanjang akson (Gambar 3,2-2).

Selama potensial aksi, bagian dalam membran bermuatan positif seperti dengan bagian

luar membran. Channel ion awal yang terlibat dalam potensial aksi adalah saluran Na +,

yang, ketika dibuka, memungkinkan ion natrium yang bermuatan positif untuk memasuki

neuron.

Berikutnya channel ion Ca terbuka, yang memungkinkan ion kalsium bermuatan

positif untuk masuk dalam neuron dan selanjutnya berkontribusi pada kejadian lonjakan

dari potensial aksi. Tidak hanya masuknya ion kalsium mempengaruhi potensial

membran, tetapi juga ion kalsium adalah molekul utusan kedua yang penting yang

terlibat dalam memulai protein “interaksi protein dan regulasi gen”. Masuknya ion

kalsium ke terminal sinaps juga penting untuk pelepasan molekul neurotransmiter, dan

masuknya ion kalsium akan mengaktifkan channel ion yang membawa ion kalium keluar

dimana itu semua terlibat dalam aktivitas potensial aksi. Aktivasi dari channel ion K

menghasilkan keadaan afterhyperpolarization dari membran setelah terjadi potensial aksi.

Selama afterhyperpolarization, bagian dalam membran bahkan lebih bermuatan negatif

daripada keadaan awal. Afterhyperpolarization berkontribusi dengan periode refraktori

neuron setelah potensial aksi; selama periode ini, tidak ada potensial aksi lain yang dapat

dihasilkan.

Terjemahan Potensi Aksi ke neurotransmisi Kimia

Pada terminal sinaptik dari akson, potensial aksi memicu pelepasan

neurotransmiter (Gambar 3,2-3) ke dalam celah sinaptik, dimana mereka bertindak atas

neuron lain atau otot. Terminal presinaptik saraf mengandung saluran kalsium tegangan-

gated yang secara lokal meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler. Ini memulai

kaskade proteinâ € "protein dan proteinâ €" lipid interaksi di mana neurotransmitter yang

mengandung sekering vesikel sinaptik dengan membran presinaptik dan melepaskan

isinya ke celah sinaptik. Pada otot, saluran kalsium tegangan-gated yang dibuka oleh

potensial aksi tiba memicu gerakan pada serat aktin myosin, proses yang disebut eksitasi-

kontraksi kopling. Dalam masing-masing kasus, impuls listrik menyebabkan perubahan

dalam konsentrasi kalsium lokal, yang pada gilirannya memicu cepat perubahan fisik di

ultrastruktur sel

Sinaps

Propagasi potensial aksi di sepanjang akson digambarkan sebagai fenomena

semua-atau- tidak, yaitu, setelah potensial aksi telah dipicu, itu disebarkan dengan

kekuatan penuh untuk sepanjang akson. Seluk-beluk pengolahan saraf demikian

umumnya tidak diwakili oleh modulasi intensitas potensial aksi, meskipun pengecualian

terhadap aturan ini dapat terjadi pada sinapsis axoaxonal. Dalam neuron, bagaimanapun,

esensi dari proses saraf terjadi dalam regulasi apakah potensial aksi dihasilkan atau tidak.

Penentuan ini adalah penjumlahan dari pengaruh kimia rangsang dan penghambat yang

bekerja pada akson Hillock, yang berasal potensial aksi. Sinaps adalah tempat di mana

rangsangan diberikan dan diterima dalam kondisi terbaik dari aktivitas neuronal.

Komponen sinaps adalah akson terminal dari neuron presinaptik, celah sinaptik,

dan dendrit dari neuron postsynaptic. Ketika potensial aksi terjadi di presinaptik neuron,

bergerak ke akson ke akson terminal atau ke lainnya, daerah yang secara fungsionalnya

sama dari akson disebut varises aksonal. Potensial aksi menyebabkan pelepasan molekul

neurotransmiter yang dibahas di bawah ini ,masuk ke dalam ruang celah sinaptik, yang

kecil antara neuron presinaptik dan neuron postsynaptic. Molekul-molekul

neurotransmitter berdifusi di celah sinaptik dan kemudian mengikat ke reseptor khusus

mereka pada membran eksternal dari dendrit neuron postsynaptic. Jenis yang paling

umum dari sinaps melibatkan penghentian dari akson neuron presinaptik pada sel tubuh

saraf postsynaptic, akson, atau dendrit. Ini sinapsis disebut axosomatic, axoaxonic, dan

axodendritic, masing-masing. Selain sinapsis kimia, sinapsis listrik, juga disebut gap

junction, memungkinkan transfer langsung dari ion antara dua neuron sebagai bentuk

komunikasi neurokimia interneuronal. Conjoint adalah sinaps- sinaps yang memiliki ciri

listrik dan kimia.

Selama pengembangan, terjadi beberapa kali lipat pembentukan sinapsis, dan

hanya sinaps yang mempunyai dari relevansi fungsional yang bisa bertahan hidup sampai

dewasa. Pada orang dewasa, hubungan sinaptik selalu direnovasi melalui peningkatan

atau penurunan dalam ukuran dan kekuatan sinaps individu, serta pembentukan sinapsis

baru dan penghapusan sinapsis yang tidak perlu. Mekanik adesive sinaps dimediasi oleh

berbagai kombinasi dari bagian kalsium kaderin molekul adhesi. Perubahan dalam

struktur sinapsis dimediasi oleh zat trofik yang dikenal sebagai faktor pertumbuhan, yang

bertindak pada reseptor spesifik untuk mengatur protein lokal"interaksi protein dan untuk

memodifikasi tingkat ekspresi gen. Jadi, tidak hanya komunikasi dalam neurotransmitter

interseluler, antar zat trofik terus merombak channel sinaptik melalui tempat dimana

neurotransmisi kimia terjadi. N-Metil-D-aspartat (NMDA) reseptor glutamat sangat

penting untuk proses renovasi sinaptik. Reseptor NMDA sangat penting untuk bentuk-

bentuk tertentu potensiasi jangka panjang (LTP) di mana aktivitas neuron terkoordinasi

memperkuat sinapsis tertentu. Berdasarkan data elektrofisiologi banyak, LTP telah

diusulkan untuk menjadi seluler berkorelasi dari memori jangka panjang, meskipun

eksperimen biologi molekular menunjukkan bahwa sistem lain juga ikut berkontribusi.

Komponen Presynaptic

Terminal presinaptik mengandung mesin sintetis yang bertanggung jawab untuk

sintesis dari semua neurotransmiter, kecuali neurotransmiter peptida, yang disintesis

dalam sel tubuh. Sintesis neurotransmitter dapat dirangsang oleh masuknya ion kalsium,

variasi dari second messenger dalam tingkat monofosfat adenosin siklik(cAMP), atau

perubahan dalam kadar hormon yang beredar. Setelah disintesis, neurotransmiter yang

masuk ke dalam vesikel sinaptik, dimana menyimpan campuran amina dan

neurotransmiter peptida. Data menunjukkan bahwa semua Termini dari neuron tunggal

mensekresikan kombinasi yang sama dari neurotransmitter. Dalam prakteknya, mungkin

beberapa neuron memiliki lebih dari satu terminal aksonal, dan teknik baru menunjukkan

kemungkinan heterogenitas komposisi neurotransmitter antara vesikula yang berbeda

dalam neuron tunggal. Energi untuk sintesis, penyimpanan, rilis, dan degradasi

neurotransmiter disediakan oleh mitokondria. (Siklus hidup neurotransmitter spesifik

dibahas di bawah.) Membran presinaptik mengandung channel ion, reseptor

neurotransmitter, dan transporter neurotransmitter. Tegangan-gated saluran kalsium

memicu pelepasan vesikel.

Reseptor neurotransmitter presinaps memediasi hambatan umpan balik dari

sintesis neurotransmitter dan pelepasan neurotransmitter. Sebagai contoh, banyak neuron

yang melepaskan norepinefrin memiliki reseptor adrenergic di presinaptik Î ± 2, ketika

norepinefrin dilepaskan, menyebabkan pelepasan neuron untuk mengurangi atau

menghentikan pelepasan norepinefrin. Transporter mengambil neurotransmiter naik dari

celah sinaptik untuk daur ulang atau degradasi. Transporter tambahan dalam membran

vesikel penyimpanan beban vesikula dengan neurotransmitter.

Sinaps

Meskipun kurang dari 1 persen dari volume total otak, compartmentâ sinaptik €

"ruang antara membranesâ presynaptic dan postsynaptic €" berisi campuran

neurotransmitter yang berpengaruh besar pada pikiran dan perilaku. Molekul-molekul ini

tersedia untuk bertindak pada reseptor spesifik dan untuk memulai atau menghambat

terjadinya potensial aksi dalam sel postsynaptic. Daftar neurotransmiter termasuk asam

amino (misalnya, glutamat, Î ³-aminobutyric acid [GABA], glisin, aspartat, homocystine),

amina biogenik (misalnya, norepinefrin, serotonin, dopamin, epinefrin, asetilkolin,

histamin), neuropeptida (misalnya, vasopresin , oksitosin, enkephalins, endorfin,

substansi P, neurotensin, dan beberapa ratus orang lain), nukleotida (adenosin, cAMP),

gas (misalnya, oksida nitrat [TIDAK], karbon monoksida [CO], amonia [NH3]), dan

prostaglandin. Konsentrasi neurotransmiter berbagai celah sinaptik diatur oleh

penghambat umpan balik dari transmitter dan oleh reuptake ke terminal presynaptic oleh

molekul transporter. Regulasi ini sangat penting karena konsentrasi dari neurotransmitter

masing-masing menentukan derajat yang mengaktifkan reseptor spesifik.

Komponen Postsynaptic

Reseptor

Reseptor neurotransmitter adalah tempat kerja untuk obat psikoterapi dan

psikoaktif yang digunakan saat ini. Teknik-teknik biologi molekuler telah menyebabkan

identifikasi dan sekuensing dari subtype reseptor-reseptor baru. Pentingnya mereka

terletak pada kemajuan hipotesis lama bahwa kemampuan untuk reseptor subtipe akan

menyempurnakan baik untuk mempelajari patologi pada penyakit dan pembentukan baru

dari cara kerja obat.

Dua istilah yang sering digunakan dalam hubungannya dengan reseptor yang

supersensitivity dan subsensitivity. Istilah ini mengacu, masing-masing, untuk respon

yang lebih besar dari biasanya dan respon kurang dari biasa reseptor dengan jumlah

konstan neurotransmiter. Sensitivitas dari aktivitas reseptor mungkin karena jumlah

reseptor ini, afinitas reseptor untuk neurotransmitter, dan efisiensi yang pengikatan

neurotransmiter untuk reseptor diterjemahkan ke dalam pesan intraneuronal. Semua

langkah-langkah dalam fungsi reseptor adalah variabel dan tunduk pada regulasi.

Pada dasarnya, dua jenis utama dari reseptor neurotransmitter ada: tujuh-

transmembran-domain reseptor, yang membutuhkan protein G, dan saluran ligand-gated

ion, di mana saluran tersebut merupakan bagian integral dari kompleks yang mengikat

ligan. Banyak dari reseptor amina biogenik, terlepas dari apakah mereka berhubungan

dengan protein G atau langsung dengan saluran ion.

Tipe lain dari reseptor membran postsynaptic, yang tidak menyebabkan

perubahan potensial membran, adalah keluarga reseptor tirosin kinase, yang memicu

kaskade phosphorylations intraseluler yang pada akhirnya menyebabkan perubahan

dalam ekspresi gen. Sebuah keragaman yang luas terlihat dari reseptor tirosin kinase,

banyak yang karena berbagai kombinasi segmen modular dari gen reseptor yang muncul

selama evolusi. Reseptor tirosin kinase mengikat faktor pertumbuhan dan memediasi

plastisitas asosiasi sinaptik. Dua faktor tersebut faktor pertumbuhan saraf (NGF) dan

diturunkan dari otak faktor neurotropic (BDNF), yang memiliki efek berlawanan pada

ukuran mengembangkan bidang kortikal reseptif somatosensori dan, dengan demikian,

dapat berkolaborasi dalam renovasi sirkuit saraf yang mendasari plastisitas sinaptik

selama pengembangan dan pada orang dewasa.

Kelompok lain tirosin kinase ada dalam sitoplasma neuron dan, dengan demikian,

tidak memiliki reseptor yang terikat membran. Ini tirosin kinase nonreceptor mencakup

molekul, seperti, Fyn, src, dan ya, dan meskipun regulasi mereka kurang dipahami, kelas

ini sitoplasmik dari tirosin kinase mungkin sangat penting untuk fungsi intraneuronal.

Sedangkan reseptor tirosin kinase (disebut JAK / STAT-digabungkan reseptor)

memiliki aktivitas kinase protein dalam mereka sendiri, kelas lain dari reseptor

membutuhkan asosiasi protein intraseluler terpisah dengan aktivitas kinase. Ini adalah

jenis reseptor dimanfaatkan oleh faktor-faktor neurotropik beberapa hormon (termasuk

prolaktin), interferon, dan sitokin. Mereka juga mengatur ekspresi gen.

Protein G adalah keluarga guanosin trifosfat (GTP)-mengikat protein, yang berinteraksi

dengan anggota keluarga sangat besar tujuh-transmembran reseptor-domain. Ketika

sebuah protein G utuh mengikat reseptor, reseptor mengasumsikan negara dengan afinitas

tinggi untuk molekul neurotransmitter.

Kelas lain dari G protein termasuk Ras, yang terlibat dalam tindakan reseptor

neurotrophin, dan Rho, yang mungkin terlibat dalam bimbingan aksonal migrasi selama

pengembangan.

Second Messenger

Neurotransmitter sendiri dikonseptualisasikan sebagai utusan pertama yang

membawa sinyal ke neuron. Untuk neuron untuk bertindak pada sinyal, sinyal pertama-

utusan harus diterjemahkan menjadi sinyal intraneuronal melalui pembentukan utusan

kedua molekul. Para utusan kedua yang paling klasik adalah nukleotida siklik (cAMP dan

monofosfat siklik guanosin [cGMP]), ion kalsium (Ca2 +), dan metabolit phosphoinositol

(inositol trifosfat [IP3] dan diasilgliserol [DAG]). Kelas lain semakin dihargai utusan

kedua adalah metabolit eicosanoid. Gas seperti NO dan CO, tidak hanya memediasi

komunikasi interneuronal tetapi juga berfungsi sebagai pembawa pesan intraneuronal

kedua molekul.

Salah satu kegiatan utama dari pembawa pesan ke2 adalah untuk mengaktifkan

kelas molekul yang dikenal sebagai protein kinase. Protein kinase mengkatalisis transfer

gugus fosfat dari ATP ke terminal molekul protein (Gambar 3,2-5). Tirosin kinase

diaktifkan oleh faktor pertumbuhan mengikat reseptor transmembran tertentu. Kinase

juga memainkan peran penting dalam regulasi seluler proliferationâ € "onkogen banyak

kinasesâ €" dan regulasi gen lain banyak. Dalam psikiatri, lithium terapi telah

ditunjukkan untuk mengurangi aktivitas protein kinase dalam konser dengan efek

bermanfaat pada gangguan bipolar. Kemungkinan, investigasi yang sedang berlangsung

akan berimplikasi kinase dalam etiologi gangguan kejiwaan lainnya.

Neurotransmiter

Molekul A harus memenuhi sejumlah kriteria harus diklasifikasikan sebagai

neurotransmitter (Tabel 3,2-2). Kriteria ini biasanya harus dipenuhi melalui berbagai ilmu

pengetahuan dasar dan studi penelitian klinis. Zat yang hanya memiliki telah ditunjukkan

untuk memenuhi beberapa kriteria yang disebut sebagai neurotransmiter putatif, berarti

mereka belum terbukti eksperimental untuk memenuhi semua kriteria.

Kimia Neurotransmisi

Neurotransmisi kimia adalah proses yang melibatkan pelepasan neurotransmitter

oleh satu neuron dan pengikatan molekul neurotransmitter ke reseptor pada neuron lain.

Proses neurotransmisi kimia dipengaruhi oleh obat yang paling banyak digunakan dalam

psikiatri. Antipsikotik yang lebih tua, tetapi tidak serotonin-dopamin antagonis, diyakini

untuk memberi efek mereka terutama dengan menghalangi dopamin tipe 2 (D2) reseptor;

hampir semua antidepresan diyakini untuk memberi efek mereka dengan meningkatkan

jumlah serotonin atau norepinefrin, atau keduanya, di celah sinaptik, dan hampir semua

anxiolytics benzodiazepin diyakini mengerahkan efek mereka pada reseptor GABAA

yang terkait dengan channel ion klorida

Table 3.2-1 Monoamine Receptors: OverviewTransmitter Subtype Primary Effector Proposed Clinical Relevance

Serotonin 5-HT1A ↓ AC Antidepressant action; partial agonist; anxiolytic

5-HT1B ↓ AC Possible role in locomotor activity, aggression

5-HT1D ↓ AC Target of antimigraine drug sumatriptan

5-HT1E ↓ AC Unknown

5-HT1F ↓ AC Target of antimigraine drug sumatriptan

5-HT2A ↑ PI turnover Target of hallucinogens, atypical antipsychotics

5-HT3 Cation selectiveIon channel

Antagonists antiemetic, anxiolytic, cognitive enhancement

5-HT4 ↑ AC Modulation of cognition, anxiety

5-HTα Unknown Unknown

5-HTβ Unknown Unknown

5-HT6 ↑ AC Target of hallucinogens, atypical antipsychotics

5-HT7 ↑ AC Possible regulation of circadian rhythms

5-HT3 Cation selectiveIon channel

Antagonists antiemetic, anxiolytic, cognitive enhancement

5-HT4 ↑ AC Modulation of cognition, anxiety

5-HTα Unknown Unknown

5-HTβ Unknown Unknown

5-HT6 ↑ AC Target of hallucinogens, atypical antipsychotics

5-HT7 ↑ AC Possible regulation of circadian rhythms

Histamine H1 ↑ PI turnover Antagonists produce sedation, weight gain

H2 ↑ AC Antagonists for peptic ulcer disease

H3 Unknown Antagonists produce arousal, appetite suppression

Dopamine D1 ↑ AC D1 and D2 receptor stimulation synergistic; required for stimulant effects of cocaine

D2 ↓ AC Target of therapeutic and extrapyramidal effects of dopamine receptor antagonists (“typical antipsychotics†�)

D3 ↓ AC Unknown

D4 ↓ AC Target of serotonin-dopamine antagonists (“atypical antipsychotics†�)

D5 ↑ AC Unknown

Adrenergic α1A,B,D ↑ PI turnover Antagonists antihypertensive

α2A,B,C ↓ AC Agonists sedative and antihypertensive

β1 ↑ AC Regulation of cardiac function

β2 ↑ AC Regulation of bronchial muscle contraction

β3 ↑ AC Regulation of adipose tissue function

Cholinergic M1 ↑ PI turnover Regulation of cognition, seizures

M2 ↓ AC Regulation of cardiac function

M3 ↑ PI turnover Regulation of smooth muscle contraction

M4 ↓ AC Target of antiparkinsonian anticholinergic drugs

M5 ↑ PI turnover Unknown

NAChR Cation selectiveIon channel

Regulation of tobacco use, seizures; possible cognitive enhancement

↑ AC, increases activity of adenylate cyclase; ↓ AC, decreases activity of adenylate cyclase;

↑ PI turnover, increases turnover of phosphoinositides.

Neuromodulators dan neurohormonnya

Kata yang digunakan paling sering untuk menunjukkan sinyal kimia yang

mengalir antara neuron adalah neurotransmitter, meskipun kata-kata dan

neurohormonnya neuromodulators juga digunakan dalam beberapa kasus untuk

menekankan karakteristik khusus. Berbeda dengan efek khas langsung dan pendek-

tinggal dari neurotransmitter, neuromodulator, sebagai namanya, memodulasi respon

neuron ke neurotransmitter. Efek modulasi dapat hadir untuk waktu yang lama daripada

biasanya untuk sebuah molekul neurotransmitter untuk hadir. Jadi, suatu zat

neuromodulating mungkin memiliki efek pada neuron selama jangka waktu yang

panjang, dan efek yang mungkin lebih terlibat dengan fine tuning dibandingkan dengan

mengaktifkan atau langsung menghambat generasi potensial aksi. Sebuah neurohormon

dibedakan oleh kenyataan bahwa ia dilepaskan ke dalam aliran darah daripada ke ruang

extraneuronal di otak. Setelah dalam aliran darah, neurohormon kemudian dapat berdifusi

ke dalam ruang extraneuronal dan memiliki efek pada neuron.

Klasifikasi

Tiga jenis utama neurotransmiter di otak adalah amina biogenik, asam amino, dan

peptida (Gambar 3,2-3). Amina biogenik yang paling dikenal dan paling mengerti

neurotransmiter karena mereka adalah yang pertama untuk ditemukan. Mereka

merupakan substansi neurotransmitter di hanya sebagian kecil dari neuron, namun.

Neurotransmitter asam amino terlambat untuk ditemukan, terutama karena kesulitan

dalam membedakan asam amino hadir dalam kebanyakan protein dari asam amino yang

sama bertindak sebagai neurotransmitters secara terpisah. Neurotransmitter asam amino

yang hadir di atas 70 persen dari neuron. Neurotransmiter peptida adalah sedang dalam

hal persentase neuron yang mengandung suatu neurotransmitter jenis itu, tetapi mereka

jauh lebih banyak daripada dua kategori lainnya dalam banyaknya (sekitar 200 sampai

300 dari neurotransmiter jenis yang telah diidentifikasi yang diduga). Kriteria

neurotransmitter penuh telah terpenuhi hanya beberapa peptida ini saat ini (Tabel 3,2-2).

Namun demikian, bukti menunjukkan bahwa neurotransmiter peptida diduga, pada

kenyataannya, neurotransmiter umumnya kuat. Data terakhir telah menyebabkan

identifikasi setidaknya empat kelas lain neurotransmittersâ € "nukleotida, gas, eicosanoid,

dan anandamidesâ €" dan mengisyaratkan pada reseptor untuk orang lain, termasuk apa

yang disebut sigma (Î £) reseptor

Dengan demikian, para agen psychopharmacological saat ini hanya

mempengaruhi sebagian kecil dari neuron di otak. Ini mungkin merupakan kebetulan

beruntung, karena obat yang mempengaruhi neurotransmiter asam amino umumnya

memiliki efek samping pada dosis rendah, dan obat-obatan relatif sedikit telah ditemukan

untuk bertindak pada reseptor peptida, terutama opiat. Jumlah amina biogenik kecil yang

mengandung neuron memungkiri pentingnya signifikan fungsional mereka, karena

mereka proyek secara luas di seluruh otak dan memodulasi aktivitas di hampir setiap

wilayah otak.

Table 3.2-2 Criteria for a Neurotransmitter

1. The molecule is synthesized in the neuron.

2. The molecule is present in the presynaptic neuron and is released on

depolarization in physiologically significant amounts.

3. When administered exogenously as a drug, the exogenous molecule mimics the

effects of the endogenous neurotransmitter.

4. A mechanism in the neurons or the synaptic cleft acts to remove or deactivate the

neurotransmitter

Biogenik Amin

Masing-masing neurotransmiter amina biogenik yang disintesis di dalam inti sel

neuron diskrit dari mana akson proyek secara luas di seluruh otak dan sumsum tulang

belakang. Karena itu mereka mengerahkan pengaruh yang tidak proporsional pada

aktivitas otak, dan mereka sangat penting pusat untuk terapi farmakologi pikiran, suasana

hati, dan gangguan kecemasan. Dopamin, norepinefrin, dan epinefrin adalah produk dari

jalur sintetik katekolamin, sedangkan serotonin, asetilkolin, dan histamin berasal dari

prekursor yang berbeda. Sebuah pemahaman penuh tentang peran neurotransmiter dalam

psikiatri mencakup pengetahuan anatomi mereka, siklus hidup mereka (sintesis, sekresi,

reuptake, dan degradasi), reseptor, dan obat yang mengubah aktivitas mereka.

Dopamin

Jalur Dopaminergik Dalam Ssp

Tiga jalur dopaminergik paling penting untuk psikiatri adalah saluran

nigrostriatal, yang mesolimbicâ € "saluran mesocortical, dan saluran tuberoinfundibular

(Gambar 3,2-6). Proyek-proyek salur`an nigrostriatal dari badan sel di substansia nigra ke

korpus striatum. Ketika reseptor D2 di ujung saluran ini diblokir oleh obat antipsikotik

klasik, efek samping parkinsonian muncul. Pada penyakit Parkinson mengalami

degenerasi saluran nigrostriatal, mengakibatkan gejala motorik penyakit. Karena

hubungan yang signifikan antara penyakit Parkinson dan depresi, saluran nigrostriatal

entah bagaimana mungkin terlibat dengan kontrol suasana hati, di samping peran klasik

dalam kontrol motor.

Reseptor D2 di nukleus menekan aktivitas dari inti berekor. Neuron berekor

mengatur motor tindakan oleh gating, di mana tindakan-tindakan yang dimaksudkan

sebenarnya dilakukan. Tidak adanya aktivitas reseptor D2 memungkinkan kaudatus untuk

meredam aktivitas motorik berlebihan, sehingga dalam bradykinesia yang

menggambarkan parkinson. Pada kegiatan ekstrem yang lain, kelebihan dopamin

kaudatus menghilangkan kontrol gating dan dapat mengakibatkan motor tindakan asing,

seperti tics. Sebuah studi baru-baru pasien dengan obsessiveâ € "kompulsif, misalnya,

berkorelasi dopamin meningkat analog mengikat berekor, yang mencerminkan

peningkatan jumlah reseptor D2, dengan tics klinis yang lebih menonjol.

Proyek-proyek saluran mesolimbic-mesocortical dari badan sel di daerah ventral

tegmental (VTA), yang terletak berdekatan dengan substansia nigra, untuk sebagian besar

wilayah korteks serebral, dan sistem limbik. Karena proyek saluran ke sistem limbik dan

neokorteks, saluran yang mungkin terlibat dalam menengahi efek antipsikotik dari obat

antipsikotik.

Tubuh sel dari saluran tuberoinfundibular, yang dalam inti arkuata dan daerah

periventricular hipotalamus, proyek ke infundibulum dan hipofisis anterior. Dopamin

bertindak sebagai faktor penghambat rilis dalam saluran dengan menghambat pelepasan

prolaktin dari hipofisis anterior. Pasien yang mengambil antagonis reseptor dopamin

sering memiliki kadar prolaktin meningkat sekitar tiga kali lipat karena blokade reseptor

dopamin dalam saluran menghilangkan efek penghambatan dopamin.

Siklus pembentukan dopamine

Terminal akson dopaminergik adalah situs sintesis untuk dopamin. Dopamin

adalah salah satu dari tiga neurotransmitter katekolamin yang disintesis, dimulai dengan

tirosin asam amino. Dua lainnya neurotransmitter katekolamin yang norepinefrin dan

epinefrin (Gambar 3,2-7). Langkah membatasi tingkat-enzim dalam sintesis dari salah

satu katekolamin dikatalisis oleh hidroksilase tirosin. Perubahan pola makan dalam

tingkat tirosin, oleh karena itu, jangan mempengaruhi sintesis katekolamin. Tirosin

hidroksilase adalah phosphoprotein yang tunduk kepada peraturan oleh berbagai protein

kinase dan fosfatase protein. Tirosin hidroksilase mengubah tirosin menjadi 3,4-

dihydroxyphenylalanine (dopa). Karena hal itu melampaui tingkat-langkah membatasi

sintetis, dopa dapat diberikan secara oral untuk meningkatkan tingkat sintesis produk,

dopamin, dan dopa digunakan untuk tujuan ini untuk mengobati penyakit Parkinson.

Setelah dopamin diproduksi, itu dibawa ke vesikel sinaptik oleh transporter tertentu dan

kemudian dilepaskan ke dalam celah sinaptik pada depolarisasi dari terminal akson.

Aksi dopamin yang diakhiri oleh dua rute umum. Pertama, dopamin dapat diambil

kembali ke neuron presinaptik dan didaur ulang sebagai neurotransmiter, jalur ini

umumnya disebut sebagai mekanisme reuptake. Reuptake terjadi oleh bagian dari molekul

dopamin dari ruang sinaptik, melalui transporter dopamin presynaptic, ke dalam ruang

intraseluler, di mana ia dikemas ke dalam vesikel. Kedua, dopamin dapat dimetabolisme.

Dua enzim utama yang terlibat dalam metabolisme dopamin adalah monoamine oxidase

(MAO) dan, kurang penting, katekol-O-methyltransferase (COMT). MAO terlokalisasi

pada membran mitokondria luar, terutama di terminal presynaptic, di mana ia bekerja

pada dopamin yang telah dibawa ke terminal presynaptic namun belum dikemas ke dalam

vesikel. COMT merupakan enzim larut lokal dalam sitoplasma sel postsynaptic dan sel

glial dan, mungkin juga, ekstrasel. Ketika dopamin dimetabolisme extraneuronally oleh

COMT, metabolit yang dihasilkan kemudian dibawa kembali ke neuron dan selanjutnya

dimetabolisme oleh MAO. Ada dua jenis Maos. MAOB selektif memetabolisme

dopamin. Metabolit utama dopamin homovanillic asam (HVA), dan studi penelitian

banyak cairan serebrospinal, urin, dan berusaha serum untuk menilai aktivitas dopamin di

SSP dengan mengukur konsentrasi HVA.

Reseptor dopamine

Lima subtipe reseptor dopamin dapat dimasukkan ke dalam dua kelompok. Pada

kelompok pertama, D1 dan D5 merangsang reseptor perumusan cAMP dengan

mengaktifkan protein G stimulasi, Gs. Reseptor D5 baru-baru ini telah ditemukan, dan

sedikit yang diketahui tentang hal itu daripada tentang reseptor D1. Satu perbedaan antara

kedua reseptor adalah bahwa reseptor D5 memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk

dopamin daripada reseptor D1. Kelompok kedua reseptor dopamin terdiri dari D2, D3,

dan reseptor D4. Reseptor D2 menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktifkan

protein G hambat, Gi, dan beberapa data menunjukkan bahwa reseptor D3 dan D4

bertindak serupa. Salah satu perbedaan antara D2, D3, dan D4 reseptor adalah distribusi

diferensial mereka. Reseptor D2 adalah menonjol dalam striatum (caudate inti dan

putamen); reseptor D3 terutama terkonsentrasi di nucleus accumbens, selain ke daerah

lain, dan reseptor D4 terutama terkonsentrasi di korteks frontal, di samping daerah lain.

Dalam penelitian terbaru, skala detasemen emosional, dengan nilai tinggi untuk

sikap menyendiri dan balas dendam dan nilai-nilai rendah untuk terlalu memelihara

perilaku dan exploitability berlebihan, digunakan untuk menilai 24 orang, dan kemudian

kepadatan reseptor D2 ditentukan di putamen setiap orang. Sebuah korelasi yang kuat

ditemukan antara tingkat tinggi detasemen dan kepadatan rendah reseptor D2 putaminal,

sedangkan tingkat rendah berkorelasi kuat detasemen dengan kepadatan reseptor D2 yang

tinggi. Temuan ini sesuai dengan pengamatan klinis yang antagonis reseptor D2 (yaitu,

obat-obatan antipsikotik khas) mengurangi gejala positif schizophrenia, seperti halusinasi

dan delusi, tetapi dapat memperburuk gejala-gejala negatif, seperti ambivalensi sosial dan

katatonia. Dalam studi lain, para ahli mendalilkan bahwa aktivitas dopamin dapat

bertindak di korteks prefrontal medial kiri untuk menekan sinyal gangguan emosi.

Sebuah laporan baru-baru ini mendukung hipotesis ini berkorelasi polimorfisme genetik

pada reseptor D4 dengan perbedaan dalam laporan subjektif suasana hati.

Dopamin dan Obat

Di masa lalu, potensi senyawa antipsikotik telah berkorelasi dengan afinitas

mereka untuk reseptor D2. Karena blokade reseptor dopamin, khususnya reseptor D2,

telah dikaitkan dengan kemanjuran obat antipsikotik, administrasi jangka panjang hasil

reseptor antagonis dopamin dalam upregulation dalam jumlah reseptor dopamin hadir.

Upregulation ini mungkin terlibat dalam pengembangan tardive dyskinesia. Sebuah kelas

baru agen antipsikotik sangat efektif, yang disebut serotonin-dopamin antagonis karena

mereka memblokir sebagian besar jenis serotonin 5-HT2 dan, pada tingkat lebih rendah,

reseptor D2, terkait dengan risiko sangat berkurang perkembangan efek samping

parkinsonian dan tardive dyskinesia. Mereka tidak hanya mengobati gejala positif

skizofrenia, efektif dirawat oleh murni antagonis reseptor D2 (psikosis, halusinasi,

agitasi), mereka juga memperbaiki gejala-gejala negatif dari skizofrenia (mempengaruhi

tumpul, ambivalensi, katatonia).

Zat lain yang mempengaruhi sistem dopamin amfetamin dan kokain. Amfetamin

menyebabkan pelepasan dopamin, dan blok kokain pengambilan dopamin. Dengan

demikian, zat ini meningkatkan jumlah hadir dopamin di sinaps. Kokain dan

methamphetamine (Desoxyn) adalah salah satu zat adiktif yang paling. Sistem

dopaminergik mungkin sangat terlibat dalam apa yang disebut pahala otak atau

kesenangan-mencari sistem, dan keterlibatan ini dapat menjelaskan potensi kecanduan

kokain tinggi. KO tikus mutan, di mana gen transporter dopamin eksperimental telah

dihapus, tidak menanggapi perilaku biokimia atau kokain. Hal ini menunjukkan bahwa

transporter dopamin diperlukan untuk efek farmakologi dari kokain. Studi pada tikus

menunjukkan bahwa agonis reseptor D2 meningkat kokain diri administrasi, sedangkan

agonis reseptor D1 menurunkan keinginan untuk kokain. Nikotin, bahan yang paling

psikoaktif dalam asap rokok, merangsang pelepasan dopamin dan glutamat. Studi

epidemiologis telah menemukan bahwa perokok memiliki risiko mengembangkan

penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, dan kolitis ulserativa. Sebuah analog nikotin

merangsang pelepasan dopamin yang sedang dalam studi untuk pengobatan penyakit

Parkinson, dan nikotin transdermal patch sedang dipelajari untuk menangkal gangguan

kognitif yang disebabkan oleh pengobatan dengan haloperidol (Haldol). Nikotin-noda jari

banyak pasien dengan skizofrenia mungkin merupakan tanda bahwa mereka mengobati

diri mereka sendiri tidak sadar dengan neurotransmitter yang kuat.

Transporter dopamin dapat diblokir oleh bupropion (Wellbutrin), meskipun tidak

mungkin itu cukup SSP konsentrasi obat ini secara rutin diperoleh memiliki efek yang

cukup pada transportasi dopamin. Transporter adalah portal masuknya neurotoxin yang

methylphenyltetrahydropyridine (MPTP), yang dapat menyebabkan parkinson dengan

membunuh neuron dopaminergik nigral. Dopamin yang mengandung vesikel

penyimpanan habis ireversibel oleh reserpin (Serpasil) dan reversibel oleh tetrabenazine.

Dopamin dan Psikopatologi

Hipotesis dopamin skizofrenia tumbuh dari pengamatan bahwa obat yang

menghalangi reseptor dopamin (misalnya, haloperidol) memiliki aktivitas antipsikotik

dan obat-obatan yang merangsang aktivitas dopamin (misalnya, amfetamin) dapat

menginduksi gejala-gejala psikotik pada orang nonschizophrenic jika diberikan dalam

dosis yang cukup tinggi. Hipotesis dopamin tetap hipotesis neurokimia terkemuka untuk

skizofrenia, tapi ruangan sedang dibuat untuk peran untuk serotonin, berdasarkan

keberhasilan terapi serotonin-dopamin antagonis. Serangkaian studi terakhir

menunjukkan bahwa konsentrasi plasma HVA, pada kenyataannya, berkurang pada

banyak pasien dengan skizofrenia yang merespon obat antipsikotik. Masalah utama

dengan hipotesis adalah bahwa blokade reseptor dopamin mengurangi gejala psikotik

pada hampir semua gangguan, seperti psikosis terkait dengan tumor otak dan psikosis

yang berhubungan dengan mania. Jadi, beberapa yang belum diakui neurokimia kelainan

pada skizofrenia mungkin unik untuk kondisi tersebut.

Dopamin juga mungkin terlibat dalam patofisiologi gangguan mood. Aktivitas

dopamin mungkin rendah dalam depresi dan tinggi mania. Amfetamin, yang

mempotensiasi aktivitas dopamin, antidepresan sangat efektif. Pengamatan bahwa

levodopa (Larodopa) dapat menyebabkan mania dan psikosis pada beberapa pasien

dengan efek samping parkinsonian juga mendukung hipotesis. Beberapa studi telah

menemukan tingkat rendah metabolit dopamin pada pasien depresi.

Norepinefrin dan Epinefrin

Meskipun norepinefrin dan epinefrin yang dibahas bersama, norepinefrin adalah

lebih penting dan lebih berlimpah dari dua neurotransmitter yang terkait di otak,

meskipun epinefrin adrenally diturunkan lebih banyak daripada norepinefrin dalam

serum. Sistem norepinefrin dan epinefrin sistem juga disebut sebagai sistem

noradrenergik dan sistem adrenergik, masing-masing. Reseptor yang disebut hanya

sebagai reseptor adrenergik, namun, karena mereka adalah reseptor untuk kedua epinefrin

dan norepinefrin.

Norepinefrin dan Siklus Hidup Epinefrin

Norepinefrin dan epinefrin, bersama dengan dopamin, merupakan katekolamin.

Sebagaimana dibahas di atas, katekolamin yang disintesis dari tirosin, dan tingkat-

membatasi hidroksilase enzim tirosin (Gambar 3,2-7). Dalam neuron yang norepinefrin

rilis, enzim dopamin Î ²-hidroksilase mengkonversi dopamin untuk norepinefrin, neuron

yang melepaskan dopamin kekurangan enzim ini. Dalam neuron yang melepaskan

epinefrin, enzim phenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT) norepinefrin menjadi

epinefrin mengkonversi. Neuron yang melepaskan dopamin atau norepinefrin baik tidak

memiliki PNMT.

Setelah norepinefrin atau epinefrin terbentuk, itu diambil melalui protein

transporter spesifik ke dalam vesikel sinaptik, dari mana ia dirilis pada depolarisasi

terminal aksonal. Seperti dengan dopamin, dua rute utama penonaktifan sudah kembali

serapan ke dalam neuron presinaptik dan metabolisme oleh MAO dan COMT. Subtipe

MAOA preferentially memetabolisme norepinefrin dan epinefrin, serta serotonin.

Norepinefrin dan Obat

Obat-obatan psikiatri yang paling terkait dengan norepinefrin adalah obat

antidepresan klasik, obat trisiklik dan MAO inhibitor (MAOIs), dan, baru-baru ini,

venlafaxine (Effexor), Mirtazapine (Remeron), bupropion, dan nefazodone (Serzone).

Obat-obatan trisiklik, venlafaxine, bupropion, dan nefazodone, blok reuptake

norepinefrin (dan serotonin) ke dalam neuron presinaptik, dan MAOIs blok katabolisme

norepinefrin (dan serotonin). Dengan demikian, efek langsung dari obat trisiklik dan

MAOIs adalah untuk meningkatkan konsentrasi norepinefrin (dan serotonin) di celah

sinaptik. Karena antidepresan mengambil 2 sampai 4 minggu untuk memberi efek terapi

mereka, hal ini jelas bukan efek langsung saja yang menghasilkan efek menguntungkan

mereka. Efek langsung, bagaimanapun, pada akhirnya dapat menyebabkan

downregulation dari jumlah Î ² postsynaptic-reseptor, dan ini downregulation Î ²

postsynaptic-reseptor telah berkorelasi dengan perbaikan klinis. Mirtazapine bertindak

dengan menghalangi Î ± presynaptic 2-reseptor dan dengan demikian menghilangkan

inhibisi umpan balik biasanya diberikan pada pelepasan norepinefrin. Efek bersih dari

Mirtazapine adalah untuk meningkatkan sekresi norepinefrin.

Para Î ±-adrenergik sistem juga terlibat dalam produksi dari beberapa efek

samping yang dapat dilihat dengan obat psikoterapi banyak. Blokade dari Î ± 1-reseptor

ini umumnya terkait dengan sedasi dan hipotensi postural. Obat lain yang mempengaruhi

Î ±-adrenergik sistem clonidine (Catapres), yang merupakan Î ±-reseptor agonis. Para Î ±

2-reseptor umumnya terletak di neuron presinaptik di SSP, dan aktivasi reseptor

downregulates produksi dan pelepasan norepinefrin. Tindakan sympatholytic dari

clonidine telah digunakan untuk berbagai gangguan kejiwaan, termasuk penarikan opioid.

Agen antihipertensi metildopa (Aldomet) adalah inhibitor kompetitif L-aromatik asam

amino dekarboksilase, yang mengubah metildopa untuk methyldopamine dan akhirnya ke

methylnorepinephrine, yang menggantikan norepinefrin dari vesikel penyimpanan.

Methylnorepinephrine bertindak sebagai agonis reseptor Î ± 2-untuk menurunkan tekanan

darah. Para Î ± 2-reseptor antagonis yohimbine (Yocon) digunakan untuk membalikkan

efek antisexual antidepresan, terutama yang dari kelas serotonergik.

Antagonis reseptor Î ²-adrenergik, seperti propranolol (Inderal), juga telah

digunakan dalam psikiatri. Secara umum, Î ²-reseptor yang terletak postsynaptically, dan

penghambatan aktivitas mereka hasil penurunan dalam pembentukan cAMP dalam

neuron postsynaptic. Para Î ²-adrenergik antagonis telah digunakan untuk mengobati

fobia sosial (misalnya, kecemasan kinerja), akatisia (gangguan gerakan terkait dengan

senyawa antipsikotik), dan lithium-diinduksi tremor.

Norepinefrin dan Psikopatologi

Hipotesis amina biogenik gangguan mood didasarkan pada pengamatan bahwa

obat trisiklik dan MAOIs efektif dalam mengurangi gejala depresi. Apa peran relatif

serotonin dan norepinefrin yang dalam patofisiologi depresi masih belum jelas. Obat

yang mempengaruhi neurotransmiter efektif, dan obat-obatan yang mempengaruhi

terutama norepinephrineâ € "misalnya, desipramin (Norpramin) â €" dan obat yang

mempengaruhi terutama serotoninâ € "misalnya, fluoxetineâ €" yang juga efektif. Ketika

neuron noradrenergik dihancurkan pada model hewan percobaan, bagaimanapun, obat

yang mempengaruhi serotonin tidak memiliki efek yang biasa mereka, dan ketika neuron

serotonergik dihancurkan, obat yang mempengaruhi norepinefrin tidak memiliki efek

yang biasa mereka. Hasil-hasil percobaan menunjukkan bahwa keterkaitan antara neuron

serotonergik dan noradrenergik yang tidak sempurna dipahami.

Serotonin

SSP serotonergik Tracts

Situs utama dari sel tubuh serotonergik adalah di pons atas dan midbrainâ €

"khusus, inti rafe median dan dorsal dan, pada tingkat lebih rendah, lokus seruleus ekor,

yang postrema wilayah, dan daerah interpeduncular (Gambar 3.2-9). Proyek ini neuron ke

ganglia basal, sistem limbik, dan korteks serebral.

Serotonin Life Cycle

Seperti dengan katekolamin, serotonin disintesis di terminal aksonal (Gambar 3,2-

10). Asam amino triptofan prekursor. Berbeda dengan katekolamin, ketersediaan

triptofan adalah tingkat-membatasi fungsi, dan triptofan hidroksilase enzim tidak

membatasi. Oleh karena itu, variasi makanan di triptofan terukur dapat mempengaruhi

tingkat serotonin dalam otak. Sebagai contoh, deplesi triptofan menyebabkan iritabilitas

dan kelaparan, sedangkan suplementasi triptofan dapat menginduksi tidur, meredakan

kecemasan, dan meningkatkan rasa kesejahteraan. Setelah disintesis, serotonin dikemas

menjadi vesikula untuk rilis pada kedatangan potensial aksi. Aksi sinaptik serotonin

reuptake diakhiri oleh ke terminal presynaptic oleh transporter membran plasma.

Promotor dari gen transporter berisi polimorfisme yang menciptakan variasi

ganda dalam jumlah transporter antara individu yang berbeda, yang dalam beberapa cara

dapat menjelaskan selama 3 sampai 4 persen dari variasi biologis dalam tingkat

kecemasan. Enzim kunci yang terlibat dalam metabolisme serotonin MAO, preferentially

MAOA, dan metabolit utama adalah 5-hydroxyindoleacetic asam (5-HIAA)

Reseptor serotonergik

Tujuh jenis reseptor serotonin kini diakui: 5-HT1 melalui 5-HT7, dengan subtipe

banyak, sebesar 14 reseptor yang berbeda. Berbagai mekanisme efektor fungsional dari

beberapa reseptor yang tercantum dalam Tabel 3,2-1. Keragaman reseptor serotonin telah

memprakarsai upaya yang signifikan untuk mempelajari distribusi subtipe reseptor

serotonin di negara patologis dan untuk merancang subtipe spesifik obat yang mungkin

bermanfaat terapi tertentu dalam kondisi tertentu. Sebagai contoh, buspirone (BuSpar),

suatu ansiolitik klinis efektif, merupakan agonis 5-HT1A ampuh, dan lainnya 5-HT1A

agonis sedang dikembangkan untuk pengobatan kecemasan dan depresi. Clozapine,

serotonin dopamin-prototipikal agen antipsikotik antagonis, memiliki aktivitas signifikan

sebagai antagonis dari reseptor 5-HT2, dan pengamatan ini telah memulai upaya besar

untuk mempelajari peran ini subtipe reseptor serotonin dan untuk mengembangkan obat

yang antagonis 5-HT2 untuk pengobatan skizofrenia.

Antagonis dari reseptor 5-HT3 juga diteliti sebagai anti ansietas potensial dan

senyawa antipsikotik. Reseptor serotonin didistribusikan kadang-kadang bertanggung

jawab atas efek samping obat serotonergik, banyak yang meningkatkan kadar serotonin

nonspesifik dan dengan demikian meningkatkan aktivasi reseptor tanpa pandang bulu.

Reseptor serotonin di ganglia basal dapat bertanggung jawab untuk akatisia dan agitasi;

5-HT3 reseptor di pusat muntah batang otak (daerah postrema) atau hipotalamus dapat

menyebabkan mual dan muntah; reseptor di sistem limbik dapat menyebabkan

peningkatan awal dalam kecemasan; reseptor di berbagai belahan pusat tidur otak dapat

menghasilkan baik insomnia atau mengantuk; jalur saraf tulang belakang dapat

menghasilkan disfungsi seksual; reseptor dalam usus (di mana 90 persen serotonin tubuh

ditemukan) dapat menyebabkan gangguan pencernaan dan diare, dan reseptor di

tengkorak pembuluh darah dapat menyebabkan sakit kepala. Yang, jika ada, dari efek

yang merugikan akan terjadi pada pasien tertentu tidak dapat diprediksi.

Serotonin dan Obat

Beberapa hubungan baru antara serotonin dan obat di bawah pengembangan yang

dibahas di atas, namun, asosiasi sejarah serotonin dan obat-obatan psikotropika pertama

kali dibuat dengan obat trisiklik dan MAOIs, seperti yang dijelaskan untuk norepinefrin

dan epinefrin. Obat-obatan trisiklik dan MAOIs, masing-masing, blok penyerapan dan

metabolisme serotonin dan norepinefrin, sehingga meningkatkan konsentrasi dari kedua

neurotransmiter di celah sinaptik. Fluoxetine adalah salah satu selective serotonin

reuptake inhibitor (SSRI) yang digunakan dalam pengobatan depresi. Obat lain di kelas

yang mencakup paroxetine (Paxil), sertraline (Zoloft), fluvoxamine (Luvox), dan

citalopram (Celexa), semua yang biasanya berhubungan dengan efek samping minimal,

khususnya dibandingkan dengan obat trisiklik dan MAOIs.

Venlafaxine blok reuptake baik serotonin dan norepinefrin. Sehubungan dengan

serotonin, baik trazodone (Desyrel) dan nefazodone blok reuptake serotonin dan langsung

memusuhi 5-HT2 reseptor, dengan efek bersih merangsang reseptor 5-HT1. Trazodone

dan nefazodone dan buspirone agonis reseptor 5-HT1 adalah yang pertama dari apa yang

kemungkinan akan menjadi serangkaian obat yang menargetkan reseptor serotonin

subtipe.

Serotonergik obat lain yang telah digunakan dalam psikiatri adalah L-triptofan.

Karena konsentrasi L-triptofan adalah fungsi tingkat-pembatas dalam sintesis serotonin,

konsumsi L-triptofan dapat meningkatkan konsentrasi serotonin di SSP. L-triptofan

ditarik dari pasar pada tahun 1990 di Amerika Serikat oleh Food and Drug

Administration (FDA) karena kontaminan dari proses produksi di satu situs manufaktur

tertentu menyebabkan sindrom eosinofilia-mialgia pada beberapa pasien mengonsumsi

obat. Data terakhir menunjukkan bahwa L-triptofan sendiri dapat menyebabkan sindrom

eosinofilia-mialgia.

Serotonin juga terlibat dalam mekanisme setidaknya dua zat utama pelecehan,

lysergic asam diethylamide (LSD) dan 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA),

juga dikenal sebagai à ¢ â, ¬ Å "ecstasy.à ¢ â, ¬  sistem serotonin adalah situs utama

dari tindakan untuk LSD, tapi persis bagaimana LSD exerts dampaknya masih belum

jelas. MDMA memiliki efek ganda: menghalangi penyerapan serotonin dan merangsang

pelepasan besar-besaran isi neuron serotonergik serotonin.

Serotonin dan Psikopatologi

Asosiasi utama serotonin dengan kondisi psikopatologis adalah dengan depresi,

seperti yang disarankan dalam amina biogenik hipotesis gangguan mood. Hipotesis ini

hanya depresi yang berhubungan dengan serotonin terlalu sedikit dan mania yang

berhubungan dengan serotonin terlalu banyak. Seperti dijelaskan di atas untuk

norepinefrin, bahwa pandangan yang disederhanakan tidak diragukan lagi tidak

sepenuhnya akurat. Hipotesis permisif mendalilkan bahwa rendahnya tingkat serotonin

memungkinkan tingkat abnormal norepinefrin menyebabkan depresi atau mania. Dengan

diperkenalkannya berbagai obat baru, serotonin adalah salah satu daerah yang paling

menarik untuk penelitian dalam gangguan kecemasan dan skizofrenia, selain perannya

dalam depresi.

Sebagai contoh, teori awal tentang penyebab kecemasan terfokus pada sistem

GABA karena anxiolytics efektif pertama adalah benzodiazepin, yang mempotensiasi

neurotransmisi GABAergic. Dengan keberhasilan SSRI dan buspirone, yang adalah agen

antiansietas efektif, teori kecemasan diperlukan ruang untuk peran untuk serotonin.

Demikian pula, skizofrenia sebelumnya diperkirakan akibat dari ketidakseimbangan

dopamin, tapi karena keberhasilan terapi serotonin-dopamin antagonis, skizofrenia

sekarang diduga hasil dari misregulation dari kedua dopamin dan fungsi serotonin.

Sangat mungkin bahwa teori perlu direvisi beberapa kali dalam waktu dekat sebagai agen

menjadi tersedia untuk modifikasi subtipe reseptor tertentu.

Histamin

Neuron yang melepaskan histamin sebagai neurotransmiter yang berlokasi di

hipotalamus dan proyek ke korteks serebral, sistem limbik, dan thalamus. Ada tiga jenis

reseptor histamin (Tabel 3,2-1): H1-reseptor rangsangan meningkatkan produksi IP3 dan

DAG; stimulasi H2 meningkatkan produksi cAMP, dan reseptor H3 dapat mengatur nada

vaskular. Blokade reseptor H1 adalah mekanisme tindakan untuk obat alergi dan sebagian

mekanisme untuk efek samping yang biasa terlihat (misalnya, sedasi, berat badan, dan

hipotensi) dari beberapa obat psikotropika.

Asetilkolin

jalur kolinergik di SSP

Sebuah kelompok neuron kolinergik dalam nukleus basalis proyek Meynert ke

korteks serebral dan sistem limbik. Tambahan neuron kolinergik dalam proyek sistem

retikuler ke korteks serebral, sistem limbik, hipotalamus, dan thalamus. Beberapa pasien

dengan demensia Alzheimer tipe atau sindrom Down tampaknya memiliki degenerasi

spesifik dari neuron dalam nukleus basalis Meynert.

Siklus hidup Asetilkolin

Asetilkolin disintesis di terminal akson kolinergik dari acetylcoenzyme A (asetil-

KoA) dan kolin oleh enzim kolin asetiltransferase. Setelah dibuat, asetilkolin dikemas ke

dalam vesikel penyimpanan untuk rilis bila dipicu oleh potensial aksi. Asetilkolin

dimetabolisme dalam celah sinaptik oleh acetylcholinesterase, dan kolin yang dihasilkan

dibawa kembali ke dalam neuron presinaptik dan didaur ulang untuk membuat molekul

asetilkolin baru. Acetylcholinesterase dipengaruhi oleh obat-obatan yang sedang

digunakan untuk pengobatan penyakit Alzheimer.

Reseptor kolinergik

Dua subtipe reseptor kolinergik utama yang muskarinik dan nikotinik .Ada lima

jenis reseptor muskarinik diakui dengan berbagai efek pada omset phosphoinositol,

cAMP dan produksi cGMP, dan aktivitas saluran ion kalium. Reseptor muskarinik yang

dianiaya oleh atropin dan oleh obat antikolinergik. Reseptor nicotinic adalah saluran

ligand-gated ion yang memiliki situs reseptor langsung pada saluran ion itu sendiri.

Reseptor nicotinic sebenarnya terdiri dari empat subunit (Î ±, Î ², Î ³, dan Î '). Reseptor

nicotinic dapat bervariasi dalam jumlah masing-masing subunit, dengan demikian,

banyak subtipe reseptor nicotinic ada, didasarkan pada konfigurasi tertentu dari subunit.

Asetilkolin dan Obat

Penggunaan paling umum dari obat antikolinergik dalam psikiatri adalah dalam

pengobatan kelainan motorik yang disebabkan oleh penggunaan obat antipsikotik klasik

(misalnya, haloperidol). Kemanjuran obat untuk indikasi yang ditentukan oleh

keseimbangan antara aktivitas asetilkolin dan aktivitas dopamin di ganglia basal. Pada

orang sehat, aktivitas jalur dopamin nigrostriatal sebagian seimbang dengan aktivitas

jalur kolinergik di ganglia basal. Blokade reseptor D2 di striatum mengganggu

keseimbangan ini, tetapi keseimbangan dapat sebagian dipulihkan, meskipun pada titik

ditetapkan lebih rendah, oleh antagonisme reseptor muskarinik. Blokade reseptor

kolinergik muskarinik adalah efek farmakodinamik umum dari obat psikotropika banyak.

Blokade reseptor-reseptor menyebabkan efek samping umumnya terlihat dari penglihatan

kabur, mulut kering, sembelit, dan kesulitan dalam memulai buang air kecil. Blokade

berlebihan dari reseptor kolinergik SSP menyebabkan kebingungan dan delirium. Obat

yang meningkatkan aktivitas kolinergik oleh kerusakan memblokir oleh

acetylcholinesterase (misalnya, Donepezil [Aricept]) telah terbukti efektif dalam

pengobatan demensia tipe Alzheimer.

Ketika terikat oleh nikotin, SSP reseptor nicotinic presynaptic menengahi

masuknya besar kalsium dan, karenanya, menyebabkan pelepasan neurotransmiter dalam

berbagai jenis neuron. Bukti terbaru menunjukkan bahwa nikotin meningkatkan kekuatan

koneksi sinaptik dalam hippocampus, wilayah otak yang mendukung memori jangka

pendek. Beberapa nikotin seperti senyawa yang merangsang pelepasan asetilkolin berada

di bawah studi sebagai peningkat kognitif untuk pengobatan penyakit Alzheimer.

Asetilkolin dan Psikopatologi

Hubungan yang paling umum dengan acetylcholine demensia tipe Alzheimer dan

demensia lainnya. Agen antikolinergik dapat mengganggu belajar dan memori pada

orang sehat. Dengan identifikasi terbaru dari struktur protein reseptor muskarinik dan

berbagai nikotinat, banyak peneliti yang bekerja pada agonis muskarinik dan nikotinik

tertentu yang mungkin memiliki beberapa manfaat dalam pengobatan demensia tipe

Alzheimer. Asetilkolin juga mungkin terlibat dalam gangguan mood dan tidur.

Neurotransmitter peptida

Sebanyak 300 neurotransmiter peptida mungkin dalam otak manusia (Tabel 3,2-

3). Peptida adalah protein pendek terdiri dari kurang dari 100 asam amino. Peptida yang

dibuat dalam tubuh sel saraf oleh transkripsi dan terjemahan dari sebuah pesan genetik.

Peptida disimpan dalam vesikel sinaptik dan dilepaskan dari terminal akson. Kegiatan

peptida diakhiri oleh aksi enzim, peptidases, yang membelah peptida antara residu asam

amino yang spesifik. Selain mekanisme regulasi bersama dengan neurotransmiter lain,

peptida neuroactive tunduk pada perbaikan tambahan dalam peraturan. Diferensial asam

pengolahan (RNA) ribonukleat dari RNA ditranskripsi pertama dari asam

deoksiribonukleat (DNA) (heterogen nuklir RNA [hnRNA]) dapat mengakibatkan RNA

messenger yang berbeda (mRNA). Sebagian besar mRNA awal untuk neurotransmiter

peptida peptida sebenarnya kode untuk lebih lama, yang disebut preprohormones, yang

dibelah dalam sel tubuh sebelum mereka dikemas sebagai prohormones menjadi vesikula

untuk transportasi ke terminal akson. Selama fase transportasi, prohormon biasanya lebih

dibelah untuk membentuk bentuk akhir dari peptida, yang kemudian dapat dikenakan

modifikasi posttranslational tambahan. Reseptor peptida adalah anggota dari tujuh-

domain transmembran-, G protein-linked keluarga reseptor. Selain itu, sebagian besar,

jika tidak semua, neurotransmiter peptida hidup berdampingan dalam vesikel

penyimpanan dengan neurotransmiter lain.

Peptida Terpilih Neurotransmitter

Opioid endogen

Efek analgesik dan psikologis yang luar biasa opium telah dikenal sejak zaman

Alkitab. Isolasi alkaloid morfin pada tahun 1806 memimpin di abad ini untuk

pengembangan tes farmakologis luas untuk agen opiat dan mengangkat pertanyaan

apakah ada opiat endogen seperti senyawa. Pada pertengahan 1970-an, peptida diisolasi

dari ekstrak otak yang ditampilkan untuk berinteraksi dengan reseptor opioid dan disebut

opioid. Para opioid endogen bertindak atas tiga reseptor utama, Âμ, Î º, dan Î ', dan

diyakini terlibat dalam pengaturan stres, nyeri, dan suasana hati. Tiga kelas opioid

endogen yang diakui, enkephalins, endorfin, dan dynorphins, dan baru-baru, yang

endomorphins, yang pada morfin saingan terakhir dirinya dalam potensi. Meskipun bukti

opioid sebagai neurotransmitters benar telah sulit untuk membedakan dari efek mereka

potentiating pada neurotransmisi glutamatergic atau adrenergik, peran benar untuk opioid

endogen neurotransmisi telah didirikan di hippocampus, dimana pembelajaran asosiatif

dapat berkontribusi pada kecanduan. Opioid endogen yang mengandung neuron

ditemukan di daerah otak, termasuk hipotalamus medial, diencephalon, pons,

hipokampus, dan otak tengah, dan proyek akson mereka baik secara lokal dan secara luas.

Data yang muncul pada endomorphins dan lainnya, ligan sejauh ini belum diketahui,

namun dapat membuka misteri dari kecanduan.

Table 3.2-3 Selected Neuropeptide Transmitters

Adrenocorticotropin hormone (ACTH)

Angiotensin

Atrial natriuretic peptide

Bombesin

Calcitonin

Calcitonin gene-related peptide (CGRP)

Cholecystokinin (CCK)

Cocaine and amphetamine regulated transcript (CART)

Corticotropin-releasing factor (CRF)

Dynorphin

β-Endorphin

Leu-enkephalin

Met-enkephalin

Galanin

Gastrin

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

Growth hormone

Growth hormone-releasing hormone (GHRH; GRF)

Insulin

Motilin

Neuropeptide Y (NPY)

Neuromedin N

Neurotensin (NT)

Orexin

Orphanin FQ/Nociceptin

Oxytocin (OT)

Pancreatic polypeptide

Prolactin

Secretin

Somatostatin (SS; SRIF)

Substance K

Substance P

Thyrotropin-releasing hormone (TRH)

Urocortin

Vasoactive intestinal polypeptide (VIP)

Vasopressin (AVP; ADH)

Corticotropin-releasing factor (CRF)

CRF pertama kali diisolasi dan dikarakterisasi pada tahun 1981 sebagai molekul

pembawa pesan hipotalamus yang merangsang pelepasan hormon adrenocorticoid

(ACTH) dari hipofisis anterior. Meskipun awalnya diidentifikasi dalam peran sempit,

CRF di seluruh sistem saraf, seperti juga dua reseptor, CRF1 dan CRF2, dengan

demikian menunjukkan peran yang jauh lebih luas untuk CRF dalam fungsi otak.

Hipotesis yang paling umum telah melibatkan peran umum untuk CRF dalam

menanggapi modulasi organisme terhadap stres internal dan eksternal. Pengamatan lama

bahwa subpopulasi pasien depresi memiliki peningkatan kadar kortisol, kadang-kadang

dibuktikan oleh nonsuppression pada tes penekanan deksametason, telah menyebabkan

hipotesis bahwa antagonis CRF mungkin berguna dalam pengobatan depresi. Memang,

sejumlah perusahaan farmasi telah obat-obatan seperti dalam pembangunan awal.

substansi P

Substansi P adalah neurotransmiter utama dalam paling utama neuron sensorik

aferen dan dalam jalur striatonigral, yang paling menonjol terkait dengan mediasi dari

persepsi nyeri. Kelainan mempengaruhi substansi P telah dihipotesiskan untuk penyakit

Huntington, demensia tipe Alzheimer, dan gangguan mood.

Neurotensin

Neurotensin telah dihipotesiskan untuk terlibat dalam patofisiologi skizofrenia,

terutama karena koeksistensi dengan dopamin di beberapa terminal akson. Beberapa

laporan awal menunjukkan bahwa peptida terkait neurotensin atau obat-obatan memiliki

efek menguntungkan bagi beberapa gejala psikotik.

cholecystokinin

Seperti neurotensin dan untuk alasan yang sama, cholecystokinin (CCK) telah

diduga terlibat dalam patofisiologi skizofrenia. CCK juga telah terlibat dalam

patofisiologi gangguan makan dan gangguan gerak. Hal ini menyebabkan kecemasan dan

memicu serangan panik pada orang dengan gangguan panik. Antagonis CCK berada di

bawah studi sebagai agen ansiolitik mungkin.

Somatostatin

Somatostatin juga dikenal sebagai hormon pertumbuhan-faktor penghambat. Studi

postmortem telah terlibat somatostatin dalam penyakit Huntington dan demensia tipe

Alzheimer.

Vasopressin dan Oksitosin

Vasopresin dan oksitosin, dua peptida terkait, telah didalilkan untuk terlibat dalam

regulasi suasana hati dan yang paling baru, perilaku sosial. Keduanya disintesis di

hipotalamus dan dirilis di hipofisis posterior.

neuropeptida Y

Neuropeptide Y telah ditunjukkan untuk merangsang nafsu makan, dan pengembangan

antagonis reseptor neuropeptida Y adalah daerah aktif yang menarik bagi para peneliti

obesitas.

Neurotransmitter asam amino

Asam amino adalah blok bangunan protein. Karena kelimpahan mereka, telah lama

diasumsikan bahwa mereka tidak bisa juga berfungsi sebagai neurotransmitter. Peran

mereka sebagai neurotransmitter kini telah luas diterima, namun. Dua utama

neurotransmiter asam amino GABA dan glutamat. GABA adalah asam amino inhibisi,

dan glutamat adalah asam amino rangsang. Hal ini kadang-kadang menyarankan bahwa

cara yang sederhana untuk melihat otak adalah sebagai keseimbangan antara hanya dua

neurotransmiter, dengan semua amina biogenik dan neurotransmiter peptida hanya

terlibat dalam modulasi bahwa keseimbangan. Penemuan terbaru telah semakin

meningkatkan pentingnya studi neurotransmiter asam amino. Penemuan-penemuan ini

mencakup pengamatan bahwa benzodiazepin, barbiturat, dan beberapa antikonvulsan

bertindak terutama melalui mekanisme GABAergic dan zat penting dari penyalahgunaan,

phencyclidine (PCP), bekerja pada reseptor glutamat. Salah satu daerah yang paling aktif

penelitian neuroscience terakhir adalah peran NMDA reseptor glutamat dalam belajar dan

memori. Pengamatan ini telah menyebabkan penelitian intensif reseptor ini berkaitan

dengan gangguan psikiatris utama, seperti gangguan kecemasan dan skizofrenia.

Neurotransmitter Hambat Asam Amino

Î ³-aminobutyric acid (GABA)

GABA adalah ditemukan hampir secara eksklusif dalam SSP, dan tidak melintasi

penghalang darah-otak. Para konsentrasi tertinggi berada di otak tengah dan

diencephalon, dengan jumlah yang lebih rendah di belahan otak, pons, dan medula.

GABA adalah disintesis dari glutamat dekarboksilase asam dengan tingkat-membatasi

enzim glutamat (GAD), yang membutuhkan piridoksin (vitamin B6) sebagai kofaktor

suatu. GABA adalah neurotransmitter utama dalam neuron intrinsik yang berfungsi

sebagai mediator lokal untuk loop umpan balik penghambatan. GABA biasanya

berdampingan dengan amina biogenik neurotransmiter, glisin, dan neurotransmiter

peptida, termasuk somatostatin, NPY, CCK, substansi P, dan peptida usus vasoaktif

(VIP).

Karena GABA diperkirakan untuk menekan aktivitas kejang, gelisah, dan mania,

usaha besar telah dikhususkan untuk sintesis obat yang mempotensiasi aktivitas GABA.

Satu obat tersebut, progabide, merupakan agonis reseptor GABA hidrofobik dengan

penetrasi otak yang baik, yang memiliki aktivitas antikonvulsan. Tiagabine (Gabitril),

yang menghambat transporter GABA, dan vigabatrin (Sabril), yang menghambat GABA-

T, meningkatkan kadar GABA sinaptik yang efektif dan menunjukkan aktivitas

antikonvulsan. Para topiramate antikonvulsan (Topamax) mempotensiasi aktivitas

reseptor GABA dengan mekanisme jelas. Gabapentin (Neurontin), turunan GABA,

adalah antikonvulsan yang efektif dengan penetrasi otak yang baik, namun, anehnya, ia

tidak memiliki aktivitas di reseptor GABA atau transporter GABA. Reseptor GABA

memiliki situs pengikatan untuk benzodiazepine, dan barbiturat. Para benzodiazepin

meningkatkan afinitas reseptor GABA A-untuk. Para Î ²-carbolines adalah kelas obat

yang kebalikan dari agonis reseptor benzodiazepine, dengan demikian, aktivitas mereka

menghasilkan kecemasan dan kejang-kejang. Flumazenil (Romazicon) merupakan

antagonis benzodiazepin yang saat ini sedang digunakan di ruang gawat darurat rumah

sakit sebagai pengobatan untuk overdosis benzodiazepin.

Gaba dan Psikopatologi

Penelitian klinis pada sistem GABAergic, karena terkait dengan benzodiazepin,

telah difokuskan pada peran potensial dalam patofisiologi gangguan kecemasan. Banyak

antikonvulsan standar juga memiliki efek mereka pada sistem GABA, karena itu, peneliti

pada epilepsi juga aktif mempelajari sistem GABA. Keberhasilan antikonvulsan

carbamazepine (Tegretol) dan asam valproat (Depakote) untuk pengobatan yang cepat

bersepeda gangguan bipolar I telah mendorong uji coba dari antikonvulsan GABAergic

yang tercantum di atas untuk indikasi ini.

Glycine

` Glycine disintesis terutama dari serin oleh tindakan serin trans-hydroxymethylase

dan Î ²-glycerate dehidrogenase, yang keduanya rate limiting. Glycine melakukan tugas

ganda sebagai neurotransmitter adjunctive wajib untuk aktivitas glutamat dan inhibitory

neurotransmitter independen di reseptor sendiri. Asam amino rangsang mengikat situs

untuk glisin pada reseptor NMDA glutamat disebut sebagai nona "strychnine-sensitif €

reseptor glisin, dan kontras dengan reseptor sensitif strychnine-glisin, yang merupakan

reseptor penghambatan. Peningkatan aktivitas reseptor NMDA dengan hunian dari situs

glisin-mengikat telah dihipotesiskan untuk menyajikan mode tambahan untuk pengobatan

skizofrenia. Beberapa, tetapi tidak semua, uji klinis dari hipotesis ini telah menunjukkan

penurunan gejala-gejala negatif skizofrenia dengan glisin.

Neurotransmitter rangsang Asam Amino

Glutamat

Glutamat disintesis dari glukosa dan glutamin dalam terminal neuron presinaptik dan

disimpan dalam vesikel sinaptik. Setelah dilepaskan ke celah sinaptik, ia bertindak pada

reseptor, dan tindakan yang diakhiri oleh serapan yang sangat efisien ke dalam neuron

presinaptik atau glia yang berdekatan. Glutamat adalah neurotransmiter utama dalam sel

granula cerebellar, striatum, sel-sel dari lapisan molekul hipokampus dan korteks

entorhinal, sel-sel piramidal korteks, dan proyeksi talamokortikal dan corticostriatal.

Glutamat rilis dirangsang oleh nikotin. Dari lima jenis utama dari reseptor glutamat,

reseptor NMDA adalah yang terbaik dipahami dan paling kompleks reseptor, karena

dapat memainkan peran penting dalam belajar dan memori, serta psikopatologi.

Glutamat dan Psikopatologi

Kondisi patofisiologi utama yang saat ini terkait dengan sistem glutamat yang

excitotoxicity dan skizofrenia. Excitotoxicity berkaitan dengan hipotesis bahwa stimulasi

reseptor glutamat berlebihan menyebabkan konsentrasi intraneuronal berkepanjangan dan

berlebihan kalsium dan NO. Kondisi tersebut mengaktifkan banyak enzim (terutama

protease) yang merusak integritas saraf. Asosiasi dengan skizofrenia sebagian karena

efek psychotomimetic diamati dengan PCP. Dalam model ini, penurunan aktivitas

reseptor NMDA diduga menyebabkan gejala psikotik. Upaya untuk mengurangi

excitotoxicity selama stroke dengan receptor blocker NMDA MK-801 dihentikan karena

pengendapan psikosis. Tampaknya, karena itu, bahwa sistem neurotransmiter-reseptor

glutamat adalah kurang cocok untuk menjadi target untuk obat psikoterapi; aktivitas

reseptor NMDA membunuh terlalu banyak neuron, dan terlalu sedikit aktivitas reseptor

NMDA menginduksi psikosis. Memantine (Namenda), antagonis NMDA, bagaimanapun,

baru-baru ini disetujui untuk pengobatan penyakit Alzheimer. Beberapa penelitian ilmu

dasar menunjukkan bahwa dopamin dan glutamat memiliki efek yang berlawanan.

Karena asosiasi itu atau karena sensitivitas nigral dopamin yang mengandung neuron

untuk excitotoxicity, glutamat mungkin terlibat dalam patofisiologi penyakit Parkinson.

Neurotransmiter lainnya

Nukleotida

Dari empat nukleotida dalam DNA, purin yang adenosin dan tinggi-energi bentuk

terfosforilasi nya, ATP, juga telah terbukti neurotransmitter. Reseptor untuk purin telah

ditemukan di otak. P1 memiliki reseptor afinitas tinggi untuk adenosin, dan reseptor P2

memiliki afinitas tinggi untuk ATP. Dua subtipe dari reseptor P1 adalah reseptor

adenosin A1 dan A2, yang keduanya terkait G protein reseptor. Pengikatan adenosin hasil

reseptor A1 dalam respon seluler berlawanan dengan orang-orang dari pengikatan pada

reseptor adenosin A2 dalam beberapa sistem. Reseptor P1 diblokir oleh xanthines, seperti

kafein dan teofilin. Adenosine adalah terkonsentrasi di lapisan seluler spesifik daerah

diskrit otak dan tampaknya memiliki efek umum menghambat pelepasan neurotransmiter

yang lain. Selama kejang, dilepaskan dari sel dan muncul untuk bertindak untuk

mengakhiri kejang. Tindakan adenosin, yang berlawanan dengan orang-orang dari kafein,

telah menyebabkan upaya berbagai penelitian untuk mempelajari analog adenosin untuk

digunakan sebagai antikonvulsan atau sedatif. Dalam penggunaan klinis sebagai agen

antiarrhythmic jantung, adenosin intravena memiliki setengah kehidupan di urutan

kurang dari 5 menit. ATP sendiri juga dapat berfungsi sebagai neurotransmitter. Hal ini

disimpan dalam vesikel sinaptik bersama dengan katekolamin dan dilepaskan ketika

katekolamin dilepaskan.

Faktor-faktor neurotropik

Faktor-faktor neurotropik adalah kelas beragam molekul protein yang mengikat pada

reseptor tirosin kinase yang dibahas sebelumnya. Sejumlah keluarga faktor neurotropik

ada, termasuk neurotrophins, yang glial-faktor neurotropik yang diturunkan keluarga,

keluarga insulin, dan sitokin. Para neurotrophins saat ini yang paling menarik untuk

penelitian kejiwaan dan termasuk yang diturunkan dari otak faktor neurotropik (BDNF),

faktor pertumbuhan saraf (NGF), dan neurotrophin-3 dan -4.

Rilis faktor neurotropik tampaknya terjadi selama kondisi istirahat distimulasi, dan juga

meningkat pada beberapa studi oleh stimulasi saraf. Peraturan faktor neurotropik adalah

fokus penelitian.

Peran utama untuk faktor-faktor neurotropik adalah efek jangka panjang seperti

pertumbuhan saraf, perkembangan, dan kelangsungan hidup. Meningkatkan bukti,

bagaimanapun, menunjukkan bahwa faktor-faktor neurotropik juga dapat berperan lebih

jangka pendek peran yang lebih mirip kegiatan neurotransmitter klasik.

Eicosanoids

Metabolit dari asam arakidonat, prostaglandin, prostacyclins, tromboksan, dan leukotrien,

eicosanoid juga disebut atau prostanoids, semuanya ada dalam otak. Meskipun zat ini

belum memenuhi semua kriteria untuk neurotransmitter, upaya yang dilakukan untuk

mengeksplorasi kemungkinan peran substansi ini.

Endocannabinoids

Sebuah senyawa baru yang terbentuk dari asam arakidonat dan etanolamin, N-

arachidonoylethanolamine (anadamide), dan 2-arachnidonylglycerol kini diakui sebagai

ligan endogen yang lemah dan kuat, masing-masing, untuk keluarga reseptor

cannabinoid. Cannabinoids adalah bahan aktif dalam ganja. Dua jenis reseptor

cannabinoid, pusat (CB1) dan perifer (CB2), mengikat tetrahydrocannabinol (THC),

bahan aktif ganja. Anandamides umumnya menunjukkan efek farmakologis yang kurang

kuat, tapi mirip dengan THC, termasuk menurunkan tekanan intraokular, penurunan

tingkat aktivitas, dan menghilangkan rasa sakit. Para colocalization dari anandamides dan

reseptor cannabinoid di thalamus menunjukkan bahwa anandamides dapat bertindak

sebagai neurotransmitter.

Reseptor sigma

Para Î £-reseptor situs telah didefinisikan farmakologi namun belum dimurnikan atau

kloning, dan ligan endogen untuk reseptor belum diidentifikasi. Hanya baru-baru ini situs

yang sekarang dikenal sebagai reseptor £ Î telah dibedakan dari reseptor PCP. Sudah jelas

sekarang bahwa situs utama tindakan untuk PCP adalah reseptor glutamat NMDA, di

mana hasil PCP mengikat dalam penghambatan langsung dari masuknya ion kalsium.

Para Î £ situs mengikat pentazocine (Talwin) dan haloperidol, yang termasuk golongan

obat yang berbeda. Meskipun studi tentang karakteristik mengikat Î £ masih merupakan

bidang penelitian aktif, hasil yang konsisten dari upaya untuk memurnikan reseptor masih

sulit dipahami.