referat neuro dai

Patofisiologi Diffuse Axonal Injury Evan Setiya Budi (07120060080)Pembimbing:

Dr. Vivien Puspitasari,Sp.S

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Saraf Siloam Hospital Lippo Village Periode 11 Oktober 14 November 2010

Patofisiologi Diffuse Axonal Injury Evan Setiya Budi (07120060080)

BAB I Pendahuluan

Cedera otak merupakan hal yang cukup kita temui di Unit Gawat Darurat. Cedera otak ini dapat menyebabkan berbagai macam kerusakan pada jaringan otak. Hal itu dapat berupa perdarahan, fraktur tengkorak, dan diffuse axonal injury. Pada referat ini, akan dibahas mengenai Diffuse axonal injury. Diffuse Axonal Injury cukup sering terjadi pada orang-orang yang mengalami cedera otak yang parah. Pada Diffuse Axonal injury, terjadi kerusakan akson yang meluas di jaringan otak karena efek dari benturan yang terjadi. Namun, patofisiologi yang mendasari terjadinya hal ini belum sepenuhnya dimengerti. Karena itu, dalam referat ini akan dibahas mengenai patofisiologi dari DAI.

Page 2


BAB II Tinjauan Pustaka

Anatomi dan Fisiologi Sel Saraf Neuron merupakan sebuah sel yang berfungsi untuk membentuk potensial aksi (excitability), menerima dan menyampaikan impuls dari satu neuron ke neuron lain melalui sinaps atau langsung ke efektor melalui neuro muscular junction (Conductivity) dan sekresi berbagai macam neurotransmiter (Secretion).1 Struktur neuron Neuron pada umumnya memiliki 3 bagian yaitu:1 1. Dendrit Dendrit berfungsi untuk menerima impuls dari neuron lain dan mengirimkan impulsnya kepada badan sel 2. Badan sel Pada bagian ini terdapat nukleus dimana terjadi sintesis protein. Badan sel berfungsi untuk menerima impuls dari dendrit dan mengirimkan impuls di sempanjang akson 3. Akson Akson berfungsi untuk mengirimkan impuls ke neuron lain.

Page 3


Pada bagian akson, terdapat selubung myelin. Selubung myelin ini dibentuk oleh sel schwan dan berfungsi untuk mempercepat konduksi impuls pada neuron melalui saltatoric conduction. Bagian akson yang tidak mendapat selubung myelin disebut dengan nodus ranvier. Struktur Jaringan Penyangga Pada neuron juga terdapat jaringan penyangga yang terdiri sebagai berikut:

Sitoskeletal Sitoskeletal merupakan protein-protein yang berfungsi sebagai otot dan tulang dari sebuah sel. Ada 3 jenis sitoskeletal yaitu: 1 1. Mikrotubule Berbentuk panjang, seperti selang terbentuk dari molekul tubulin. Berfungsi untuk menjaga bentuk dari neuron dan memfasilitasi transport vesikel di neuron tersebut.

2. Microfilament Tebentuk dari actin subunit. Berfungsi untuk pergerakan ameboid.

3. Intermediate filament Terbentuk dari keratin. Berfungsi sebagai kekuatan penahan dari mechanical stress. Transport Akson Transport vesikel pada neuron dapat terjadi dalam 2 jalur. Yaitu jalur anterograde dan retrograde. Transport ini terjadi di daerah mikrotubule. Pada jalur anterograde, terjadi pengiriman vesikel dari badan sel menuju ke sepanjang akson untuk kemudian di lepaskan

Page 4


pada ujung saraf. Pada jalur retrograde, terjadi reuptake vesikel dari ujung saraf, yang kemudian dikirim menuju badan sel.

Pembentukan potensial aksi Pembentukan potensial aksi dari sebuah neuron terdiri dari tahapan-tahapan berikut: 1. Sodium masuk dan mendepolarisasi membran. 2. Potensial membran harus mencapai -55mv karena itu merupakan minimal untuk terbukanya Na K gates. 3. Setelah Na gates terbuka, Na masuk dengan cepat ke intraseluler. Pada keadaan ini, K gates juga terbuka namun perlahan-lahan. 4. Setelah potensial melewati 0mv, Na gates mulai terinaktivasi. Setelah semua Na gates menutup dan Na influx berhenti maka potensial aksi akan berada pada 35mv. 5. Pada kondisi itu, K gates sudah terbuka penuh. Hal itu menyebabkan pengeluaran K dari dalam sel, sebab potensial di dalam sel sudah +. 6. Karena K gates menutup lebih lama dari Na, maka terjadi penurunan potensial yang drastis (hyperpolarization). 7. Setelah itu, terjadi difusi dari ion-ion melalui membran dan pembuangan K sehingga potensial membran kembali ke RMP (Resting Membran Potential)

Page 5


Page 6


Traumatic Brain Injury (TBI) Cedera pada otak, dapat menyebabkan terjadinya berbagai kerusakan pada otak. Kerusakan yang timbul pada TBI dapat mengakibatkan efek yang langsung atau tidak langsung. Efek yang langsung berarti bahwa kerusakan pada otak yang disebabkan oleh trauma itu langsung muncul (contohnya pada perdarahan intraserebri), sedangkan efek tidak langsung berarti efek yang terlambat (delayed) muncul sejak terjadinya trauma dan terus berkembang secara progresif.8 Klasifikasi biomekanis dan neuropatologis dari TBI.7 Prinsip mekanisme utama dari Traumatic Brain Injury diklasifikasikan sebagai berikut: 1. Kerusakan otak fokal yang disebabkan oleh trauma kontak yang menimbulkan terjadinya kontusi, laserasi dan perdarahan intrakranial 2. Kerusakan otak yang difus karena akselerasi atau deselerasi yang menyebabkan terjadinya DAI atau pembengkakan otak. Patofisiologi umum pada TBI7 Tahapan awal dari TBI terlihat sebagai kerusakan jaringan langsung dan gangguan dari regulasi perfusi darah otak (CBF) dan metabolisme yang pada akhirnya menyebabkan terjadinya iskemia. Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi dari asam laktat yang disebabkan oleh anaerobik glikolisis, peningkatan permeabilitas membran dan pembentukan edema. Lama kelamaan karena kekurangan energi, penyimpanan ATP di sel habis dan terjadi kegagalan dari pompa Na K ATP ase.7 Tahapan kedua terlihat sebagai depolarisasi membran dengan pengeluraran neurotransmiter eksitatori (glutamat, aspartat), aktivasi NMDA, Ca gates, dan Na gates. Influx dari Na dan Ca menyebabkan terjadinya proses katabolisme intraselular. Ca menyebabkan aktivasi dari lipid peroxidase, protease, dan fosfolipase. Selanjutnya, aktivasi dari caspases, translocases, dan endonucleases menyebabkan perubahan struktur yang progresiv dari membran dan DNA nukleus (terjadi fragmentasi DNA dan penghambatan perbaikan DNA). Bersama-sama kejadian ini menyebabkan terjadinya degradasi membran dari struktur vaskular dan selular dan akhirnya menyebabkan terjadinya nekrosis atau apoptosis. Nekrosis terjadi sebagai respons terhadap kerusakan jaringan secara mekanis atau kerusakan jaringan karena hipoxia dengan pengeluaran neurotransmiter eksitatori dan kegagalan metabolisme. Apoptosis terjadi

Page 7


karena ketidakseimbangan antara pro dan anti apoptotik protein. Apoptosis terjadi pada neuron yang secara morfologis normal. 7 Diffuse Axonal Injury (DAI) DAI terjadi karena akson mengalami tarikan atau robekan pada daerah perbatasan antara white matter dengan gray matter dari otak pada saat otak mengalami akselerasi, deselerasi, atau rotasi.2 Korteks serebri tersusun oleh lapisan-lapisan gray dan white matter (gray cortical mantel, subcortical white matter, deep gray matter nuclei dari basal ganglia, dan white matter dari kapsula interna). Lapisan ini memiliki kepadatan jaringan yang berbeda dan juga bermanifestasi secara berbeda pada saat terjadi trauma pada kepala. Perbatasan pada gray dan white matter ini biasanya menjadi tempat terjadinya injury sebab dua lapisan tersebut ber akselerasi dan berdeselerasi secara berbeda tergantung dari kepadatan jaringan nya.

Daerah otak yang mengalami lesi paling parah pada DAI biasanya pada daerah yang secara anatomis paling mendapat tarikan baik rotasi atau akselerasi deselerasi yang paling hebat, yaitu daerah midline dari otak. Bagian-bagian itu adalah:2 Dorsolateral dari midbrain dan pons (paling sering) 3

Page 8


-

Posterior corpus callosum Parasagital dari white matter Periventricular region Kapsula interna (jarang)

Manifestasi klinis dari DAI ini sangat bervariasi, tergantung dari tingkat keparahannya. Ada yang sampai terjadi kehilangan kesadaran, ada juga yang hanya mengalami kebingungan sesaat. Pada cedera kepala, kita dapat menetukan apakah ini merupakan DAI atau hanya konkusi otak. Salah satu caranya adalah dengan melihat kesadaran dari pasien. 1. Apabila terjadi perubahan kesadaran (dapat berupa kebingungan atau kehilangan kesadaran) yang kurang dari 6 jam. Maka dapat disimpulkan yang terjadi adalah konkusi otak. Pada konkusi otak biasanya kesadaran berangsur pulih dengan cepat dapat dalam hitungan menit sampai jam. 2

2. Apabila terjadi koma yang lebih dari 6 jam. Maka dapat disimpulkan yang terjadi adalah DAI.2 Kehilangan kesadaran 6 24 jam : Mild DAI

Kehilangan kesadaran lebih dari 24 jam : Moderate / Severe DAI

Pada kasus Severe DAI biasanya terdapat gejala berupa ekstensi abnormal dari ekstremitas dan disfungsi autonomik seperti bradikardi, hipertensi, hiperhidrosis, demam. Hal ini disebabkan karena adanya lesi pada daerah hipotalamus dan brain stem. Pada pasien DAI pemulihan kesadaran sangat bervariasi. Ada yang sampai berbulan-bulah atau bahkan dapat sampai bertahun-tahun. Pada saat sadar, pasien juga biasanya mengalami gangguan kognitif, terjadi spastisitas anggota gerak, dan ataksia. Secara makroskopis, pada gambaran CT kepala DAI terlihat sebagai lesi multiple yang hiperintense yang tersebar pada perbatasan antara gray dan white matter.4 Sedangkan pada MRI selain terlihat lesi hiperintens pada perbatasan antara hray dan white matter, dapat juga terlihat robekan jaringan.2 Selain itu, seiringnya berjalan waktu degenerasi Wallerian

Page 9


dapat menyebabkan terjadinya atrofi. Dan atrofi itu kadang terlihat sebagai dilatasi ventrikel (ex vacuo hydrocephalus).5 Secara mikroskopis, biasanya akan terlihat axonal retraction bulb (ARB) pada white matter pada otak.2 ARB merupakan sebuah eosinophilic bulb yang terbentuk karena terjadinya retraksi pada akson.5

DAI juga dapat dikelompokan berdasarkan gambaran histologisnya.5 1. Pada grade 1, terlihat secara histologis kerusakan axon pada daerah white matter di hemisfer serebri, batang otak, atau serebelum. Walaupun tanpa adanya gambaran makroskopis atau histologis klasik dari DAI berupa perdarahan dan nekrosis pada korpus kalosum atau pada pedunkulus serebri superior.

2. Pada grade 2, terlihat kerusakan secara makroskopis atau mikroskopis pada korpus kalosum.

3. Pada grade 3, terlihat secara makroskopis atau histologis lesi di daerah korpus kalosum dan dorsolateral dari brainstem. Pathogenesis dari DAI Patogenesis dari DAI dikelompokan berdasarkan stadium keparahannya sebagai berikut: 1. Stage 1: axonal membran injury dan alterasi dari ion flux. Bagian yang paling lemah dari axon adalah nodus ranvier. Pada sebuah penelitian, tarikan kecil pada akson dapat menyebabkan perubahan ion flux yang menyebabkan kegagalan dari pembentukan dan penyebaran potensial aksi. Perubahan yang paling

Page 10


signifikan adalah peningkatan intraseluar Ca. Namun, gangguan ion flux ini dapat direstorasi dalam hitungan menit. Pada penelitian akhir-akhir ini, gangguan ion ini disebabkan oleh mechanoporation yaitu terjadinya celah atau pori-pori pada

membran sel sehingga meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion, terutama Ca.

2. Stage 2: reversible sitoskeletal damage Apabila tarikan pada axon lebih hebat lagi, maka selain terjadi gangguan ion flux dapat terjadi pembengkakan dari akson dan gangguan pada transport axon. Hal ini menyebabkan terjadinya axonal varicosities.

3. Stage 3: secondary axotomy Pada tarikan akson yang hebat pada awalnya akan terjadi gangguan ion flux yang parah. Kemudian gangguan ini menyebabkan terjadinya gangguan struktural yang berujung pada axonotmesis. Axonotmesis merupakan gangguan pada axon dan selubung myelin dimana jaringan penunjang seperti endoneurium, perineurium, dan epineurium tetap intak.6 Pada axonotmesis biasanya terjadi degenerasi Wallerian pada bagian proximal neuron yang terkena. Mula-mula gangguan influx ion terutama Ca mengaktifkan protease (calpains) dan fosfolipase. Calpains merupakan protein yang bertanggung jawab dalam degradasi dari sitokeleton. Sehingga terjadi degradasi dari protein sitoskeletal seperti spectrin, neurofilamen dan microtubulus. Kemudia fosfolipase menyerng membran sel sehingga mengaktifkan berbagai mediator inflamasi. Akhirnya hal ini menyebabkan axonotmesis yang pada 24 sampai 72 jam yang akan datang berujung pada axotomy atau pemotongan axon.

4. Stage 4: primary axotomy Prymary axotomy merupakan bentuk paling parah dari DAI. Axotomy ini terjadi karena tarikan mekanis yang berlebihan sehingga terjadi pemotongan pada akson.

Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa trauma tarikan dapat menyebabkan 3 tipe axonal injury yaitu: 1. Gangguan fungsional tanpa perubahan struktur seperti yang terjadi pada konkusi

Page 11


2. Primary axotomy 3. Delayed, atau secondary axotomy

Proses terjadinya gangguan transport pada akson sebagai akibat dari gangguan transport akson. Tarikan pada akson akan

menyebabkan terjadinya gangguan pada ion flux dan transport akson. Hal ini pada umumnya akan terjadi pada daerah ini nodus ranvier.

Gangguan

menyebabkan

terjadinya akumulasi dari organel dan sitoskeletal sehingga muncul pembengkakan yang disebut dengan axonal varicosities. Pada proses ini, apabila terus berlanjut gangguan influx ion terutama Ca mengaktifkan protease (calpains) dan fosfolipase. Calpains merupakan protein yang bertanggung jawab dalam degradasi dari sitokeleton. Sehingga terjadi degradasi dari protein sitoskeletal seperti spectrin, neurofilamen dan microtubulus. Kemudia fosfolipase menyerng membran sel sehingga mengaktifkan berbagai mediator inflamasi. Akhirnya hal ini menyebabkan terjadinya axonotmesis. Axonotmesis merupakan gangguan pada axon dan selubung myelin dimana jaringan penunjang seperti endoneurium, perineurium, dan epineurium tetap intak. Setelah ini, maka pembengkakan akan bertambah dan transport akson terhenti total sehingga pada akhirnya membentuk axonal spheroid. Apabila hal ini terus berlanjut, maka akan terjadi axotomy. Dan terjadi degenerasi wallerian. Sedangkan sisa dari spheroid itu akan membentuk yang disebut dengan axonal retraction bulb (ARB).

Page 12


Mechanoporation, Ca influx, dan Gangguan Sitoskeletal pada DAI5 Meskipun fenomena pasti yang menyebabkan gangguan pada akson masih belum pasti. Beberapa hipotesis memfokuskan pada axolemma dan sitoskeletal sebagai fokus utama dari injury. 5 Gangguan pada axolemma dikatakan pada berbagai jurnal sebagai abnormalitas yang menyebabkan terjadinya axotomy. Gangguan ini disebabkan oleh tarikan mekanis yang menyebabkan peningkatan permeabilitas membran (mechanoporation) terhadap ion Ca pada axon. Menigkatnya intraselular Ca mengaktivkan enzim proteolitik yang akhirnya seperti yang sudah disebutkan sebelumnya akan merusak sitoskeleton, mengganggu transport axon dan menyebabkan terjadinya secondary axotomy.5 Hipotesis lain mengatakan efek mekanis dari tarikan ini menyebabkan kerusakan pada sitoskeletal yang menyebabkan terjadinya gangguan transport akson. Gangguan transport inilah yang lama kelamaan menyebabkan terjadinya pembengkakan axon yang dapat berkembang menjadi axonotmesis.5 Pada penelitian akhir-akhir ini, menunjukan bahwa perubahan permeabilitas ion pada axolemma selalu terjadi pada DAI. Pada beberapa penelitian juga mengatakan bahwa penumpukan Ca dapat menjadi penyebab terjadinya pembengkakan mitokondria pada sel saraf. Pembengkakan ini meyebabkan terjadinya kegagalan mitokondria dan gangguan transport energi pada axolemma. Kekurangan energi menyebabkan gangguan pada homeostasis ion pada axolemma yang akhirnya menyebabkan peningkatan influx Ca. Peningkatan ini akhirnya berujung pada secondary axotomy. Beberapa percobaan telah mengatakan bahwa proses ini dapat dihambat dengan pemberian obat seperti Cyclosporin A.5 Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa sebenarnya DAI bukan hanya disebabkan semata-mata oleh lesi primer (primary axotomy) tapi juga dapat disebabkan oleh proses yang kompleks dan panjang sampai berujung pada axonotmesis, karena itu DAI juga bisa disebabkan oleh lesi sekunder (secondary axotomy). 5

Page 13


Terapi 1. Magnesium5 Pada DAI biasanya terjadi penurunan konsentrasi Mg sampai 1 minggu setelah injury. Pada sebuah penelitian, didapatkan bahwa Mg dapat memberikan efek neuroproteksi pada injury dari akson. Pemberian Mg ini paling berpengaruh pada kurang dari 24 jam setelah terjadinya trauma. Mg memiliki fungsi untuk menghasilkan ATP dari fosforilasi, Mg juga memiliki kemampuan untuk mengaktivkan Na K ATP pump. Namun, disamping semua itu efek paling penting dari Mg adalah bloking pada channel NMDA. 2. Hipotermia5 Hipotermia memiliki efek perbaikan sitoskeleton akson pada DAI. Hal ini dibuktikan pada sebuah penelitian yang mengatakan bahwa hipotermia sedang (32 derajat) dapat mengurangi kehilangan mikrotubule dan neurofilamen terutama pada 4 jam setelah injury. 3. Cyclosporin A5 Influx Ca ke dalam mitokondria yang dapat menyebabkan terjadinya terjadinya kegagalan mitokondria yang pada akhirnya menyebabkan terjadinya secondary axotomy. Cyclosporin ini berfungsi untuk menghambat influx Ca ke dalam mitokondria.

Page 14


BAB III Kesimpulan

DAI disebabkan oleh trauma pada otak yang menyebabkan tarikan antara gray matter dengan white matter otak. Hal itu dapat menyebabkan tertariknya akson ataupun bahkan dapat menyebabkan axotomy. Hal ini menyebabkan manifestasi klinis pada DAI dapat langsung timbul akibat primary axotomy atau timbul progresif akibat secondary axotomy. Patofisiologi dari DAI sendiri sangatlah kompleks, penyebab terjadinya secondary axotomy disebabkan oleh banyak hal seperti mechanoporation, influx Ca, dan kerusakan pada sitoskeleton. Pengobatan yang dilakukan untuk mencegah hal ini terjadi dilakukan dengan menggunakan Mg, hipotermia, dan Siklosporin.

Page 15


Referensi 1. Sherwood, Lauralee. Human Physiology from Cell to System. Edisi ke-5. 2006. Canada: Thomson. 2. Burst, John. Current Diagnosis and Treatment in Neurology. 2008. New York: McGrawHill. 3. Fauci, Braunwald. Harrisons Principles of Internal Medicine. Edisi 17. 2008. New York McGrawl Hill. 4. Wasserman, Jeffrey. Diffuse Axonal Injury Imaging. eMedicie. 2008. 5. Sahuquillo, J. Curret Aspects of Pathophysiology and Cell Dysfunction after Severe Head Injury. Medline. 2009 6. Dorland. Illustrated Medical Dictionary. 2010. New York: Saunders. 7. Werner, C; Engelhard, K. Pathophysiology of Traumatic Brain Injury. British Journal of Anasthesia. 2007 8. Brown, Ropper. Adam and Victor Principles of Neurology. Edisi 8. 2008. New York: McGrawl Hill

Page 16

referat neuro dai

Documents