BAB I

PENDAHULUAN

Fibrosis kistik adalah suatu kelainan metabolic yang kompleks, mengenai banyak system,

ditandai dengan kelainan kelenjar eksokrin seperti kelenjar keringat dan pancreas, serta kelenjar

yang memproduksi mucus seperti kelenjar yang terdapat pada saluran respiratorik, saluran cerna,

dan saluran reproduksi. Sebagai akibatnya dapat terjadi obstruksi dan infeksi respiratoik kronik,

gangguan digestif, gangguan reproduksi, gangguan elektrolit, dan lain-lain.1,2,3

Pada awalnya, penyakit ini dikelompokan kedalam celiac syndrome karena kemiripan klinis.

Pada tahun 1943, penyakit ini dilaporkan sebagai suatu kesatuan klinis tersendiri yang

dinamakan Fibrosis Kistik Pankreas. Semula, kelainan ini diduga disebabkan oleh defisiensi

vitamin A. kemudian karena terdapat sekresi mucus yang lebih kental, penyakit ini juga disebut

Mucoviscidosis. Meskipun demikian, nama yang disepakati hingga kini adalah Fibrosis kistik.2,3

Andersen adalah yang pertama kali menguraikan tanda dan gejala pernapasan dan pencernaan

kompleks yang membentuk sindrom ini pada tahun 1983, namun referensi mengenai gangguan

pada masa kanak-kanak yang ditandai dengan keringat yang asin dan kematian dini sudah ada

sejak abad pertengahan. Dasar selular dan molecular gangguan ini baru terkahir ini menjadi

jelas. FK hampir mengenai seluruh permukaan organ yang berepitel, yang terpenting adalah

paru, pancreas, kelenjar mucus, usus, hati, dan kelenjar keringat. Mekanisme patogenesis lazim

dalam organ yang tekena adalah kelaian transport ion melewati permukaan epitel. Kelainan

efluks klorida dan influx natium sel ini menyebabkan dehidrasi relatif sekresi lumen dalam paru,

pankreaas, dan hati. Sekret kental abnormal ini menyebabkan blockade duktus dan saluran udara.

Penyerapan kembali ion dalam duktus keringat distal terganggu, sehingga terjadi peningkatan

kadar natrium dan klorida dalam keringat, dan kelainan ini menjadi dasar uji keringat.2,3

Terdapat dua hipotesis mengenai Fibrosis Kistik. Hipotesis yang pertama mengenai hubungan

antara transport ion pada epitel saluran napas dengan mekanisme pertahanan saluran napas

terhadap bakteri pathogen, hipotesis yang kedua mengenai peran peptide antimikrobal pada ASL

(airway surface liquid) yang membentuk lapisan kimia sebagai pertahanan saluran napas

alamiah. Kedua hipotesis ini yang kemudian akan dijelaskan dalam pembahasan dalam bab

berikutnya. Fibrosis kistik yang klasik mencerminkan kehilangan 2 fungsi mutasi pada gen

1 | P a g e

CFTR dan mempunyai karakteristik adanya infeksi bakteri kronik pada saluran napas dan sinus-

sinus, gangguan pencernaan lemak oleh karena kekurangan enzim eksokrin pancreas, kekurang

suburban pada laki-laki oleh karena azoospremia obstruktif dan peningkatan kosentrasi chlor

dalam keringat. Pasien dengan fibrosis kistik yang non klasik, mempunyai paling sedikit 1

salinan (copy) dari gen mutant yang memberikan sebagian dari fungsi protein CFTR dan

beberapa pasien selalu tidak mempunyai tanda-tanda gangguan saluran pencernaan yang nyata

oleh karena cadangan dari fungsi eksokrin pancreas. Kadar klor dalam keringat pasien fibrosis

kistik > 60 mmol/l, dimana pada pasien non klasik kadarnya lebih rendah (60-90 mmol/l)

dibandingkan pada pasien yang klasik (90-110 mmoll). Lebih dari itu kadang-kadang hasil test

dapat menunjukan borderline (45-59 mmol/l) atau normal (<40 mmol/l) pada bentuk yang non

klasik.2,3

Manifestasi klinis dari fibrosis kistik ini sangat beragam dan tidak dapat diramalkan, baik dari

segi rentang gejalanya (yang berkisar dari tanapa gejala hingga adanya gejala yang berat),

maupun dari segi lingkup organ atau organ tubuh yang terkena. Dinegara maju, dengan

penanganan yang baik dan intensif, gejala fibrosis kistik yang dianggap khas seperti gangguan

pertumbuhan, batuk kronik dan produktif, barrel chest, dan distensi abdomen, tidak banyak

dijumpai lagi.2,3

Dalam pemberian terapi pada Fibrosis kistik diperlukan penataan yang cermat, terencana,

komperhensif, baik secara medis maupun psikososial, dan secara agresif, dimulai sejak dini

(sebelum terjadi kelainan paru yang luas dan permanen), dengan melibatkan banyak disiplin

seperti dokter, paramedic, psikoterapi, fisioterapi, ahli diet, dan pekerja social, serta pasien dan

keluarganya, karena penyakit Fibrosis kistik ini bersifat progresif dan berlangsung sepanjang

hidup pasien. Tujuan pengobatan fibrosis kistik yang utama adalah sedapat mungkin

mengupayakan agar pasien dapat hidup normal, tanpa terlalu membatasi aktivitasnya, sesuai

dengan kemampuan fisiknya. Penyakit fibrosis kistik hampir selalu berakhir dengan kematian,

meskipun sejak 30-40 tahun terakhir usia harapan hidupnya telah meningkat, terutama bila

ditegakan diagnosis dini dan dilakukan pengobatan dini, terutama terhadap infeksi parunya.2,3

Dan untuk penjelasan lebih lanjut, akan di bahas pada bab – bab berikutnya.

2 | P a g e

BAB II

DEFINISI, EPIDEMIOLOGI, ETIOLOGI, PATOGENESIS

2.1 Definisi

Fibrosis kistik (FK) merupakan penyakit keturunan pemendek nyawa dalam populasi Kaukasia

yang paling lazim. FK diturunkan sebagai gangguan resesif autosomal. Terjadi pada sekitar 1

dari 2500-3000 kelahiran hidup dalam populasi amerika berkulit putih dan eropa utara, dan

sekitar 1 dari 7000 kelahiran dalam populasi amerika afrika. Keadaan ini sangat jarang dalam

populasi Asia.1,2

Gambar 1. Kistik Fibrosis

Gen untuk fibrosis kistik adalah lengan panjang kromosom 7 dan kode untuk protein asam amino

1480 yang mengatur transport ion transmembran. Karena peran fungsionalnya, baik hasil protein

maupun hasil gen itu sendiri dinamai CFTR (Cystic Fibrosis Transmembran Counductance

Regulator). Mutasi gen yang paling lazim adalah terhapusnya tiga pasangan basa yang

menyebabkan hilangannya fenilalanin pada posisi 508 hasil protein (AF508). Mutasi AF508

terjadi pada 70-80 % kromosom FK, jadi homozigot AF508 terjadi setidaknya 50%seluruh

pasien Fk di amerika serikat. 3,4,5

2.2 Epidemiologi

3 | P a g e

Angka kejadian fibrosis kistik relatf tinggi pada orang-orang Kaukasia dan keturunannya. Angka

kejadian pada orang kulit putih di Amerika, Eropa, dan Australia adalah 1per 2.500 kelahiran

hidup. Di swedia, tercatat 1 per 5.000 kelahiran hidup. Pada orang non kulit putih, angka

kejadian fibrosis kistik lebih rendah. Pada orang kulit hitam di Amerika angka kejadian Fibrosis

kistik adalah 1 per 17.000 angka kelahiran hidup, sedangkan pada penduduk asli Amerika adalah

1 per 80.000. 3,4,5,6,7

2.3 Etiologi

Dengan perkembangan pengetahuan dan tekhik biologi molekuler (pemotongan DNA dengan

bantuan enzim restriction endonuclease, tekhnik cloning, hibridasi, probing, tekhnik jumping and

walking kromosom), akhirnya diketahui bahwa penyebab fibrosis kistik adalah mutasi gen yang

disebut gen fibrosis kistik, yang terletak pada lengan panjang (q) kromosom nomor 7 (7q31).

Gen fibrosis kistik merupaklan sebuah gen yang besar, terdiri dari 250.000 pasang basa, dan

tersebar pada lebih kurang 24 ekson. Bentuk mutasi yang sering dijumpai adalah hilangnya tiga

pasang basa yang menyebabkan hilangnya asam amino fenilalanin yang terletak pada posisi

∆F508 pada titik G551D, G542X, dan R553X. 1,2,3,4

Pada penelitian selanjutnya, dijumpai bahwa gen Fibrosis Kistik ternyata merupakan gen yang

mengatur pembentukan suatu protein yang disebut Cystic Fibrosis Transmembrane

Counductance Regulator (CFTR), yang terdiri dari 1.480 asam amino dan berat 250 kb. Protein

ini memiliki sifat yang sama dengan protein transport dari kelompok glikoprotein-P. 1,2,3,4

Protein CFTR merupakan bagian integral dari sel mukosa, yaitu terikat pada membrane apical

sel. Protein ini terdiri dari dua bagian, masing – masing bagian terdiri dawri dua gugus, yaitu

gugus yang terdiri dari enam unit bersifat hidrofobik dan merupakan bagian dari membrane

apical sel ( membrane spanning segments ), dan gugus yang mengikat nukleotida yang disebut

nucleotide binding fold ( NBF ). Kedua bagian ini dihubungkan oleh suatu gugus yang

mengandung muatan yang besar, yang disebut gugus R atau R domain . Pada R domain , terjadi

fosforilais dengan buatan enzim cAMP- dependent protein kinase C. Nucleotida binding fold

dan R. domain bersifat hidrofilik dan terletak di dalam sitoplasma sel. 1,2,3,4

4 | P a g e

Protein CFTR dapat dijumpai di berbagai organ

sasaran ( target organ ), misalnya ginjal dan

uterus, dalam jumlah yang cukup tinggi, dan

ditemukan terbanyak di sel epitel respiratorik,

gastrointestinal, alat reproduksi dan kelenjar

keringat. 1,2,3,4

Kelainan genetic pada fibrosis kistik ini dapat

menurun secara autosom sesuai dengan hukum

Mendel dna bersifat resesif. Oleh karena itu,

hanya bentuk homozigot yang menunjukkan

gejala klinis, sedangkan bentuk heterozigot hanya

sebagai karier atau pembawa sifat yang tidak

menunjukkan gejala klinis. 1,2,3,4 gambar 2 ilustrasi menunjukksn kistik fibrosis

merupakan suatu penyakit di turunkan

2.4 Patogenesis

Pasien Fibrosisi kistik lahir tanpa adanya kelainan paru, kemudian dalam tahun pertama

kehidupan mengalami infeksi paru yang kemudian menjadi kronis. Secara ringkas, kelainan paru

pada pasien Fibrosis kistik pada dasarnya adalah kegagalan dari upaya mekanisme pertahanan

saluran napas terhadap bakteri

pathogen yang terinhalasi. Oleh sebab

itu, penelitian banyak berfokus pada

pencarian jawaban terhadap

mekanisme kegagalan system imun

alamiah slauran napas biladikaitkan

dengan hilangnya fungsi dari

CFTR.3,5,7

GGambar 3. Tanda dan gejala kistik fibrosis

5 | P a g e

Terdapar suatu hipotesis mengenai hubungan antara transport ion pada epitel saluran napas

dengan mekanisme pertahanan saluran napas terhadap bakteri pathogen. Proses pembersihan

mucus secara mekanik merupakan mekanisme pertahanan alamiah primer yang dapat

menyingkirkan bakteri dari slauran pernapasan dalam waktu kurang dari 6 jam pada keadaan

normal. Dalam kurun katu tersebut, terdapat antimicrobial seperti laktoferin dna lisozim yang

mencegah perkembangan bakteri. Transport mucus yang optimal diperlukan koordinasi yang

baik untuk menciptakan lapisan cairan perisilial ( periciliary liquid layer = PCL ) dengan

ketinggian dan viskosita yang efektif untuk pergerakan silia dan pelumas sel permukaan . 3,5,7

Terdapat dua proses yang diatur oleh epitel saluran napas agar mekanisme pertahanan tersebut

dapat efektif : pertama adalah jumlah antimicrobial, suatu peptide yang sensitive terhadap garam

( defensin ), harus dieksresikan dalam jumlah yang cukup; kedua ASL dimodifikasi, terciptanya

suasana hipotonik ( > 50Mm NaCl ), sehingga antimicrobial dapat teraktivasi. Untuk mendukung

hipotesis tersebut, beberapa pendekatan dilakukan yang antara lain mengukur konsentrasi

antimikroba dan sensitivitasnya terhadap garam serta yang lebih penting adalah mengetahui

komposisi dari ASL normal. Cole dkk mendapatkan bahwa antimicrobial utama yang terdapat

pada cairan permukaan slauran napas adalah lactoferin dan lysozim, pada konsentrasi yang

cukup sehingga membuat mereka relative tidak sensitive terhadap garam. Sebaliknya, sulit untuk

mengukur keberadaan aktivitas defensin, molekul dengan berat jenis rendah, pada musin saluran

napas. ASL pada orang normal bersifat isotonus. 3,5,7

6 | P a g e

BAB III

GEJALA KLINIS, KLASIFIKASI, DAN FAKTOR RESIKO

3.1 Gejala Klinis

Manifestasi klinis fibrosis kistik sangat beragam dan tidak dapat diramalkan, baik dari segi

rentang gejalanya ( yang berkisar dari tanpa gejala hingga adanya gejala yang berat ), maupun

dari segi lingkung organ tubuh yang terkena. Di Negara maju, dengan penanganan yang baik dan

intensif, gejala fibrosis kistik yang dianggap khas seperti gangguan pertumbuhan, batuk kronik

dan produktif, barrel chest, dan distensi abdomen tidak banyak dijumpai lagi. 1,2,3

Gambar 4. Diagram menunjukkan manifestasi klinik dari kistik fibrosis

Komplikasi Fibrosis kistik

Paru Gastrointestinal Lain – lain

- Bronkiektasis, bronchitis,

bronkiolitis, peneumonia

- Atelectasis

- Hemoptysis

- Pneumothoraks

- Polip hidung

- Sinusitis

- Penyakit jalan nafas reaktif

- Cor pulmonale

- Gagal pernapasan

- Penjepitan mukoid pada

- ileus meconium

- peritonitis meconium

- sindrom obstruksi intestinal distal

- prolapse rectum

- intususepsi

- volvulus

- kolonopati fibrotikans

- apendisitis

- atresia intestinal

- pankreatitis

- sirosis biliaris

- infertilitas

- pubertas terlambat

- edema-hipoproteinemia

- dehidrasi-kelelahan

panas

- osteoarttopati-artritis

hipertrofi

- jari tabuh

- amiloidosis

7 | P a g e

bronkus

- Aspergilosis

bronkopulmonalis alergika

- icterus obstruktif neonates

- steatosis hati

- refluks gastroesofagus

- kolelitiasis

- hernia inguinalis

- gagal pertumbuhan

- status defisiensi vitamin (vitamin A,K,E,D)

- defisiensi insulin, hiperglikemia simtomatik, diabetes

- keganasan

Kaskade masalah dalam fibrosis kistik

Gambar. Kaskade factor dalam perkembangan disfungsi paru pada fibrosis kistik.

Gen abnormal (1), mengode protein abnormal (2), yang mengubah perpindahan ion natrium dan klorida

melewati membran sel (3), menyebabkan produksi mucus yang kering (4), yang memblok bronkiolus dan

bronkus (5). Dengan adanya blockade bronkus, infeksi (6), dan perdangan (7) terjadi. Baik infeksi

maupun radang dapat menyebabkan pelepasan toxin (8), yang mempengaruhi pertahanan paru dan

merusak jaringan, sehingga memperberat infkesi dan peradangan. Radang juga menyebabkan

pembengkakan dinding bronkus (9), yang memperburuk blockade bronkus. Pada beberapa individu

peradangan dapat menyebabkan bronkospasme (10). Jika tidak diperbaiki, factor-faktor ini

mengakibatkan gagal nafas (11).

8 | P a g e

BAB IV

DIAGNOSIS

4.1 DIAGNOSIS

Diagnosis FK harus dipikirkan secara serius pada setiap pasien dengan gejala pernapasan atau

gastrointestinal kronik atau berulang.

Kriteria diagnosis fibrosis kistik yang kini diterima adalah:2

1. Uji keringat positif, yang didefinisikan sebagai konsentrasi klorida keringat lebih dari 60

mEq/L dalam sampel minimal 100 mg yang diambil setelah perangsangan maksimal oleh

iontoforesis pilokarpin (dua uji keringat positif pada dua hari yang terpisah bersifat

memastikan).

2. Penyakit paru obstruktif kronis.

3. Insufisiensi eksokrin pancreas.

4. Riwayat keluarga dengan enyakit ini.

5. Infertilitas pada laki-laki karena azoospermia, dan

6. Adanya staphylococcus atau pseudomonas aeuriginosa.

Kebanyakan ahli menyebutkan perlu paling tidak dua dari kriteria diatas untuk menegakan

diagnosis, dan diagnosis hampir tidak pernah dibuat tanpa uji keringat lebih dari 60 mEq/L atau

nilai uji keringat perbatasan menetap anatara 40-60 mEq/L. secara teoritis, uji keringat adalah uji

yang sederhana, namun hasil positif palsu atau negative palsu sangat lazim jika ujia keringat

dilakukan oleh laboratorium yang kurang berpengalaman. Konsentrasi natrium dan klorida

dalam keringat adalah kurang dari 40 mEq/L pada orang tanpa fibrosis kistik dan pada carrier,

sementara hampir semua penderita fibrosis kistik menunjukan nilai yang lebih besar dari 60

mEq/L. Beberapa pasien akan memiliki nilai uji menetap yang terdapat dalam kisaran intermedia

(40-60 mEq/L). Pasien dengan fungsi eksokrin pancreas yang utuh memiliki konsentrasi klorida

keringat yang lebih rendah daripada pasien dengan insufisiensi pancreas, tetapi nilainya masih

diluar kisaran normal.1,2,4,5

Analisis DNA semakin sering digunakan untuk diagnosis Fibrosis Kistik. Menemukan

dua gen FK yang diketahui dalam DNA dianggap sebagai diagnosis pasti. Sampai lebih banyak

9 | P a g e

mutasi gen FK dikenali, aka nada pasien dengan FK dan mutasi yang tidak terdefinisi. Oleh

karena itu, analisis DNA belum dapat menyingkirkan FK secara pasti, atau dapat

mengidentifikasikan semua pasien secara positif. Analisis DNA sebaiknya dilakukan pada pasien

yang perjalanan klinisnya sesuai untuk FK tetapi dengan uji keringat yang secara logistic sulit

atau hasilnya tidak dapat disimpulkan. Analisis DNA relative mudah untuk dookter yang dirujuk;

sampel darah, apusan bukal, atau vili korialis dapat dikirimkan melalui kurir dalam satu malam

ke sejumlah laboratorium komersil, yang hasilnya biasanya tersedia satu minggu. Namun

perawatan khusus harus dilakukan untuk menginterpretasi hasil dari analisis genetic. 1,2,4,5

10 | P a g e

BAB V

PENATALAKSANAAN

5.1 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan yang kompleks pada FK paling baik dikoordinasikan oleh pusat rujukan tersier.

Seperti pada pengobatan setiap penyakit kronik, dokter pasien, keluarga, dan pengasuh yang lain

harus bekerja sama untuk mempertahankan pendekatan yang optimistic dan agrsif terhadap

kehidupan dan pengobatan. 1,2.6,7

Kehilangan elektrolit akibat defek keringat diobati dengan menambahkan lebih banyak garam

pada diet pasien. 1,2.6,7

Penyakit paru

Diobati dengan menggabungkan tindakan fisik untuk membantu mengeluarkan mucus

dari jalan napas (misalnya, fisioterapi dada, dan latihan),

Tindakan farmakologis untuk membersihkan mucus dan memperbaiki pembukaan

(patensi) jalan napas (misalnya, bronkodilator dan DNA ase aerosolisasi), dan

Terapi antibiotic untuk mengendalikan infeksi kronik.

o Pengobatan intermitten (2x sehari x 4 minggu) dengan trobamisin inhalasi

memperbaiki uji fungsi paru dan meredakan infeksi karena pseudomonas.

o Pasien yang dirawat inap diberikan antibiotic intravena dosis tinggi kapanpun

diperlukan. Infeksi dengan strain virulen Burkholderia cepacia terttentu sukar

diobati dan mungkin dikaitkan dengan percepatan perburukan klinis. Aspergilosis

bronkopulmonari alergi juga dapat menimbulkan komplikasi pada FK serta perlu

pengobatan dengan steroid dan agen anti jamur (misalnya, itrakonazol).

Komplikasi paru seperi pneumothoraks, hemoptysis (periksa status vitamin K),

dan atelectasis diobati dengan pengobatan pada pasien lain. 1,2.6,7

Insufisiensi Pankreas, diobati dengan mengganti enzim pancreas, lebih disukai dalam

bentuk entericoated, dan dengan menganjurkan asupan kalori yang lebih tinggi dariapada

normal.

Vitamin larut lemak diberikan dalam dua kali dosis normal

11 | P a g e

Terapi yang masih dalam penelitian dan menunjukan beberapa manfaat adalah terapi

yang ditunjukan kearah penipisan mucus dengan inspirasi DNA ase obat anti radang (anti

protease dan agen antiradang nonsteroid) agen yang memeprbaiki Cl transplantasi paru,

dan akhirnya terapi gen. 1,2.6,7

BAB VI

12 | P a g e

PROGNOSIS

Penyakit fibrosis kistik hampir selalu berakhir dengan kematian, meskipun sejak 30 – 40 tahun

terakhir usia harapan hidupnya telah meningkat terutama bila dapat diagnosis dini dan dilakukan

pengobatan dini, terutama terhadap infeksi parunya. Di Amerika, rata – rata pasien dapat hidup

hingga usia 30 tahun. Angka kehadiran di sekolah, dapat menyelesaikan sekolah, dapat

memperoleh pekerjaan, dan jumlah yang menikah semakin meningkat. Pertambahan usia hidup

akan menimbulkan berbagai masalah seperti kemampuan mandiri, hubungan dengan keluarga,

masalah seksualitas, sterilitas, pendidikan, dan latihan, keuangan, masalah psikologis dan

psikososial, dan lain – lain. Meskipun demikian, upaya untuk membentuk individu yang mandiri

dan produktif harus tetap dilakukan. 2

DAFTAR PUSTAKA

13 | P a g e

1. Behrman., Kliegnman & Arvin. Kistik Fibrosis . Dalam : Nelson Ilmu Kesehatan Anak.

Edisi 15. Alih bahasa. Samik Wahab. Jakarta : EGC 2000. Hal. 5351 - 5382

2. Rahajoe. N 2008. Buku Ajar Respirologi Anak. Edisi Pertama. Badan penerbit IDAI . Jakarta

3. Alpers, Ann. 2006.Buku Ajar Pediatri Rudolph. Ed.20. Jakarta : EGC 4. www.lung.org/assets/documents/publications/solddc-chapters/cf.pdf (di akses 8 juli

2013)5. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorials/cysticfibrosis/id289105.pdf ( di akses 8 juli

2013 )6. www.nhrm.gov.au/_files_nhmrc/file/your_health/egenetics/practioners/gems/sections/

09_cystic_fibrosis.pdf ( di akses 10 juli 2013 )7. http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/your_health/egenetics/practioners/gems/

sections/09_cystic_fibrosis.pdf ( di akses 10 juli 2013 )

14 | P a g e