REFERAT

PENGARUH ASAM MEFENAMAT TERHADAP KEJADIAN

PENUTUPAN DINI DUCTUS ARTERIOSUS PADA TRIMESTER

KETIGA KEHAMILAN

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Obstetri & Ginekologi

Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Disusun oleh :

Herlambang Surya Perkasa

2008 031 0034

Diajukan kepada Yth.:

Dr. dr. H. M. Ani Ashary, Sp. OG (K)

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER

RSUD PANEMBAHAN SENOPATI BANTUL

2013

LEMBAR PENGESAHAN

REFERAT

PENGARUH ASAM MEFENAMAT TERHADAP KEJADIAN

PENUTUPAN DINI DUCTUS ARTERIOSUS PADA KEHAMILAN

TRIMESTER AKHIR

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Obstetri & GinekologiRumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Disusun oleh:Herlambang Surya Perkasa

2008 031 0034

Telah dipresentasikan dan disetujui pada:Hari :

Tanggal : Januari 2013

Mengetahui,Dosen Pembimbing & Penguji Klinik

Dr.dr. H. M. Ani Ashary, Sp.OG (K)

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Penggunaan obat pada wanita hamil memerlukan pertimbangan lebih

khusus karena risiko tidak hanya pada ibu saja, tetapi juga pada janin yang

dikandungnya. Risiko yang paling dikhawatirkan adalah timbulnya kecacatan

pada janin atau bayi yang lahir nantinya, baik berupa cacat fisik maupun cacat

fungsional. Hal yang perlu dipertimbangkan adalah apakah manfaat dari

penggunaan obat lebih besar dari pada risikonya, sehingga ibu dapat melahirkan

bayi yang sehat dengan selamat.

Tidak ada obat yang secara mutlak dianggap aman untuk digunakan pada

masa kehamilan. Efek teratogenik tidak hanya dalam bentuk kecacatan fisik saja

(malformasi), tetapi juga pertumbuhan yang terganggu, karsinogenesis, gangguan

fungsional atau mutagenesis. Kecacatan janin akibat obat  diperkirakan sekitar 3%

dari seluruh kelahiran cacat.

Risiko paling tinggi untuk menimbulkan efek teratogenik adalah

penggunaan obat pada trimester pertama, lebih tepatnya minggu ke-3 sampai

dengan ke-8  dimana sebagian besar organ utama dibentuk. Setelah minggu ke-8

jarang terjadi anomali struktur karena organ utama sudah terbentuk pada fase ini.

Pada trimester II dan III, efek teratogenik lebih kepada kecacatan fungsional.

Efek teratogenik salah satunya dapat disebabkan oleh paparan sinar

radiologi yang berbahaya (ex: sinar X), penggunaan obat sedative, obat

kemoterapetik, hormonal/kortikosteroid dan golongan NSAID. Penggunaan obat

prostaglandin antagonisme pada ibu hamil di trimester akhir seperti penggunaan

dari obat anti inflamasi (NSAID) (ex : asam mefenamat dan yang lain), dapat

menyebabkan menutupnya saluran atau duktus arteriosus. Hal ini berkaitan

dengan penghambatan enzim Siklooksigenase (COX) induksi -2 (sebuah isoform

COX-produksi prostaglandin).

Asam mefenamat merupakan obat pereda nyeri yang digolongkan sebagai NSAID

(Non Steroidal Antiinflammatory Drugs). Asam mefenamat biasa digunakan

untuk mengatasi berbagai jenis rasa nyeri, namun lebih sering diresepkan

untuk mengatasi sakit gigi, nyeri otot, nyeri sendi dan sakit ketika atau menjelang

haid. Pada kehamilan, indikasi pemberian asam mefenamat adalah pada

kehamilan preterm, HIS yang belum pada waktunya dan untuk menghilangkan

rasa sakit yang ditimbulkan dari efek kehamilan tersebut.

Duktus arteriosus merupakan pembuluh darah yang menghubungkan

aliran darah pulmonal (arteri pulmonalis) ke aliran darah sistemik (aorta) dalam

masa kehamilan (fetus). Saluran ini biasanya menutup dalam 48 jam setelah bayi

lahir. Hubungan ini (shunt) diperlukan oleh karena sistem respirasi fetus yang

belum bekerja di dalam masa kehamilan tersebut. Aliran darah balik fetus akan

bercampur dengan aliran darah bersih dari ibu (melalui vena umbilikalis)

kemudian masuk ke dalam atrium kanan dan kemudian dipompa oleh ventrikel

kanan kembali ke aliran sistemik melalui duktus arteriosus, dan hanya sebagian

yang diteruskan ke paru.

Mekanisme penutupan duktus arteriosus yang diakibatkan oleh asam

mefenamat belum banyak diteliti, hampir semua penelitian yang ditemui belum

ada yang menyebutkan penjelasan secara pasti mengenai mekanisme tersebut.

Oleh karena itu, referat ini disusun guna mengupas lebih jauh dengan metode

pustaka untuk menjelaskan efek asam mefenamat terhadap penutupan dini ductus

arteriosus pada kehamilan trimester III.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Ductus Arteriosus

1. Definisi

Duktus arteriosus adalah pembuluh darah yang berasal dari arkus aorta ke

VI pada janin yang menghubungkan aliran darah dari arteri pulmonal ke aliran

darah sistemik (aorta desendens) dalam masa kehamilan (fetus). Hubungan ini

(shunt) ini diperlukan oleh karena sistem respirasi fetus yang belum bekerja di

dalam masa kehamilan tersebut. Aliran darah balik fetus akan bercampur dengan

aliran darah bersih dari ibu (melalui vena umbilikalis) kemudian masuk ke dalam

atrium kanan dan kemudian dipompa oleh ventrikel kanan kembali ke aliran

sistemik melalui duktus arteriosus. Normalnya duktus arteriosus berasal dari arteri

pulmonalis utama (atau arteri pulmonalis kiri) dan berakhir pada bagian superior

dari aorta desendens, ± 2-10 mm distal dari percabangan arteri subklavia kiri.

Pada bayi normal duktus tersebut menutup secara fungsional 10 – 15 jam setelah

lahir dan secara anatomis menjadi ligamentum arteriosum pada usia 2 –3 minggu.

Bila tidak menutup disebut Duktus Arteriosus Patent (Patent Ductus Arteriosus :

PDA).

Setelah persalinan terjadi perubahan sirkulasi dan fisiologis yang dimulai

segera setelah eliminasi plasenta dari neonatus. Adanya perubahan tekanan,

sirkulasi dan meningkatnya pO2 akan menyebabkan penutupan spontan duktus

arteriosus dalam waktu 2 minggu. Duktus arteriosus yang persisten (PDA) akan

mengakibatkan pirai (shunt) L-R yang kemudian dapat menyebabkan hipertensi

pulmonal dan sianosis.

Gambar 1. Sirkulasi darah pada janin

Dinding duktus arteriosus terutama terdiri dari lapisan otot polos (tunika

media) yang tersusun spiral. Diantara sel-sel otot polos terdapat serat-serat elastin

yang membentuk lapisan yang berfragmen, berbeda dengan aorta yang memiliki

lapisan elastin yang tebal dan tersusun rapat (unfragmented). Sel-sel otot polos

pada duktus arteriosus sensitif terhadap mediator vasodilator prostaglandin dan

vasokonstriktor (pO2).

Setelah persalinan terjadi perubahan sirkulasi dan fisiologis yang dimulai

segera setelah eliminasi plasenta dari neonatus. Adanya perubahan tekanan,

sirkulasi dan meningkatnya pO2 akan menyebabkan penutupan spontan duktus

arteriosus dalam waktu 2 minggu.

Ductus arteriosus biasanya paten selama hidup janin, yang merupakan

struktur penting dalam perkembangan janin karena memberi kontribusi terhadap

aliran darah ke seluruh organ-organ janin dan struktur. Dari minggu 6 dan

seterusnya kehidupan janin, ductus bertanggung jawab untuk sebagian besar

keluar ventrikel kanan, dan memberikan kontribusi 60% dari cardiac output

jumlah seluruh kehidupan janin. Hanya sekitar 5-10 % dari arus keluar nya

melewati paru-paru.

Patensi ini dipertahankan terus-menerus oleh produksi prostaglandin E2

(PGE2) oleh ductus. Penutupan ductus sebelum kelahiran dapat menyebabkan

gagal jantung kanan. Prostaglandin antagonisme, seperti penggunaan ibu dari obat

anti inflamasi (NSAID), dapat menyebabkan penutupan janin dari duktus

arteriosus.

2. Penutupan Duktus Arteriosus

Pada janin, tekanan oksigen relatif rendah, karena sistem paru tidak

berfungsi. Ditambah dengan tingkat tinggi prostaglandin beredar, ini bertindak

untuk menjaga terbuka ductus. Tingginya tingkat hasil prostaglandin dari jumlah

sedikit sirkulasi paru-paru dan tingkat produksi yang tinggi di dalam plasenta.

Saat lahir, plasenta akan dihapus, menghilangkan sumber utama produksi

prostaglandin, dan paru-paru membesar, mengaktifkan organ yang paling

prostaglandin dimetabolisme. Selain itu, dengan terjadinya respirasi normal,

oksigen ketegangan dalam darah nyata meningkat. Resistensi pembuluh darah

paru menurun dengan kegiatan ini.

Biasanya, penutupan fungsional dari duktus arteriosus terjadi sekitar 15 jam

hidup pada bayi yang sehat lahir di panjang. Hal ini terjadi oleh kontraksi tiba-

tiba dinding otot duktus arteriosus, yang berhubungan dengan peningkatan

tekanan parsial oksigen (PO2) bertepatan dengan napas pertama. Pergeseran

preferensial aliran darah terjadi; darah bergerak menjauh dari ductus dan

langsung dari ventrikel kanan ke paru-paru. Sampai penutupan fungsional

selesai dan PVR lebih rendah dari SVR, beberapa aliran kiri ke kanan terjadi

sisa dari aorta melalui ductus dan ke dalam arteri paru.

Meskipun ductus neonatal tampaknya sangat sensitif terhadap perubahan

tekanan oksigen arteri, alasan sebenarnya untuk penutupan atau patensi

persisten sangat kompleks dan melibatkan manipulasi oleh sistem saraf

otonom, mediator kimia, dan otot-otot duktus.

Keseimbangan faktor yang menyebabkan relaksasi dan kontraksi menentukan

nada vaskular pada duktus. Faktor utama yang menyebabkan relaksasi tingkat

tinggi prostaglandin, hipoksemia, dan produksi oksida nitrat dalam duktus.

Faktor-faktor yang mengakibatkan kontraksi mencakup tingkat prostaglandin

menurun, meningkat PO2, peningkatan endotelin-1, norepinefrin, asetilkolin,

bradikinin, dan penurunan reseptor PGE. Peningkatan prostaglandin

sensitivitas, dalam hubungannya dengan ketidakmatangan paru yang

menyebabkan hipoksia, memberikan kontribusi terhadap peningkatan

frekuensi patent ductus arteriosus (PDA) pada neonatus prematur. Meskipun

penutupan fungsional biasanya terjadi dalam beberapa jam pertama

kehidupan, penutupan anatomi benar, di mana ductus kehilangan kemampuan

untuk membuka kembali, akan dibutuhkan beberapa minggu. Sebuah tahap

kedua penutupan yang berhubungan dengan proliferasi fibrosa intima selesai

dalam 2-3 minggu.

Cassels dkk didefinisikan ketekunan sebenarnya dari ductus arteriosus sebagai

hadiah patent ductus arteriosus (PDA) pada bayi lebih dari 3 bulan [2] Dengan

demikian, patensi setelah 3 bulan dianggap abnormal., Dan pengobatan harus

dipertimbangkan pada saat ini, meskipun urgensi jarang diperlukan. Beberapa

trah anjing, seperti strain tertentu dari pudel, memiliki prevalensi besar patent

ductus arteriosus (PDA).

Penutupan spontan setelah 5 bulan jarang terjadi pada bayi penuh panjang.

Waktu tidak diobati, pasien dengan patent ductus arteriosus besar (PDA)

berada pada risiko mengembangkan Sindrom Eisenmenger, dimana PVR bisa

melebihi SVR, dan shunting kiri ke kanan yang biasa berbalik ke arah kanan-

ke-kiri.

Pada tahap ini, PVR ireversibel, penutupan patent ductus arteriosus (PDA)

merupakan kontraindikasi, dan transplantasi paru mungkin satu-satunya

harapan untuk kelangsungan hidup jangka panjang.

B. Peredaran Darah Janin

Peredaran darah janin tidak dapat dipisahkan dari peredaran darah ibu.

Sewaktu mudigah tumbuh, pada permulaan yang mempunyai peranan penting

dalam memberikan nutrisi ke embrio (pembentukan dan peredaran darah janin)

adalah yolk sac, yang hanya berfungsi sampai usia kehamilan 10 minggu. Seiring

dengan perkembangan mudigah maka organ-organ tubuh fetus pun mulai

terbentuk termasuk di dalamnya plasenta dan pembuluh darah, sehingga

pemberian nutrisi oleh yolk sac pada janin diambil alih oleh plasenta.

Sirkulasi darah janin dalam rahim tidak sama dengan sirkulasi darah pada

bayi dan anak. Dalam rahim, paru-paru tidak berfungsi sebagai alat pernafasan,

pertukaran gas dilakukan oleh plasenta. Darah mengalir dari plasenta ke janin

melalui vena umbilikalis yang terdapat dalam tali pusat. Jumlah darah yang

mengalir melalui tali pusat sekitar 125 ml/kg/Bb per menit atau sekitar 500 ml per

menit.

Melalui vena umbilikalis dan duktus venosus, darah mengalir ke dalam

vena cafa inferior, bercampur darah yang kembali dari bagian bawah tubuh,

masuk atrium kanan di mana aliran darah dari vena cafa inferior lewat melalui

foramen ovale ke atrium kiri, kemudian ke ventrikel kiri melalui arkus aorta,

darah dialirkan ke seluruh tubuh. Darah yang mengandung karbondioksida dari

tubuh bagian atas, memasuki ventrikel kanan melalui vena cafa

superior.Kemudian melalui arteri pulmonalis besar meninggalkan ventrikel kanan

menuju aorta melewati duktus arteriosus. Darah ini kembali ke plasenta melaui

aorta, arteri iliaka interna dan arteri umbilikalis untuk mengadakan pertukaran gas

selanjutnya. Foramen ovale dan duktus arteriosus berfungsi sebagai saluran/jalan

pintas yang memungkinkan sebagian besar dari cardiac output yang sudah

terkombinasi kembali ke placenta tanpa melalui paru-paru.

Gambar 2. Sirkulasi peredaran darah janin

Mula-mula darah yang kaya akan oksigen dan nutrisi yang berasal dari

plasenta masuk ke janin melalui vena umbilikus yang bercabang dua setelah

memasuki dinding perut yaitu :

a. Cabang yang kecil bersatu dengan vena porta, darahnya beredar dalam hati dan

kemudian diangkut melalui vena hepatika ke vena cava inferior.

b. Cabang satunya lagi duktus venosus arantii yang langsung masuk ke dalam

vena cava inferior.

Darah dari vena cava inferior masuk ke atrium kanan dan sebagian besar

darah dari atrium kanan akan dialirkan ke atrium kiri melalui foramen ovale.

Sebagian kecil darah dari atrium kanan masuk ke ventrikel kanan bersama-sama

dengan darah yang berasal dari vena cava superior.

Darah dari ventrikel kanan ini dipompakan ke paru-paru melalui arteri

pulmonalis, karena adanya tahanan dari paru-paru yang belum mengembang maka

darah yang terdapat pada arteri pulmonalis sebagian akan dialirkan ke aorta

melalui duktus arteriosus bothalli dan sebagian kecil akan menuju paru-paru dan

selanjutnya ke atrium sinistra melaui vena pulmonalis.

Sementara itu darah yang terdapat pada atrium kiri kemudian dialirkan ke

ventrikel kiri dan diteruskan ke seluruh tubuh melaui aorta guna memberikan

oksigen dan nutrisi bagi tubuh bawah. Cabang aorta bagian bawah ini menjadi 2

(dua) arteri hipograstika interna yang mempunyai cabang arteri umbilikalis.

Darah yang miskin nutrisi dan banyak karbondioksida serta sisa

metabolisme akan dikembalikan ke plasenta melalui arteri umbilikalis ke plasenta

melalui arteri umbilikalis untuk diteruskan ke ibu.

C. Perkembangan Janin

1. Perkembangan janin pada trimester pertama

Proses pembentukan antara sperma dan telur yang memberikan informasi

kepada tubuh bahwa telah ada calon bayi dalam rahim, kemudian pembuahan

terjadi pada akhir minggu kedua,dan bayi berbentuk embrio Ukuran rata-rata 2-4

mm, pada minggu keenam. Sistem pencernaan dan pernafasan mulai dibentuk,

pucuk-pucuk kecil yang akan berkembang menjadi lengan kaki pun mulai tampak,

pada minggu ketujuh jantung telah dibagi menjadi bilik kanan dan bilik kiri,

begitu pula dengan saluran udara yang terdapat di dalam paru-paru panjangnya

sekitar 5-13 mm dan beratnya 0,8 gram. Pada minggu ke-8 anggota tangan serta

kaki juga terbentuk walaupun belum sempurna Panjang kira-kira 14-20 mm. Pada

minggu ke-9 Panjang kira-kira 14-20 mm, detak jantungnya bisa mendengar

dengan Doppler.kemudian pada minggu ke-10 semua organ penting yang telah

terbentuk mulai bekerjasama panjang 32 -43 mm dan berat 7 gram. Pada akhir

semester pertama Janin mencapai panjang 76 mm dan beratnya 19 gram, bentuk

wajah bayi lengkap, ada dagu dan hidung kecil. Jari-jari tangan dan kaki yang

mungil terpisah penuh. Usus bayi telah berada di dalam rongga perut. plasenta

berkembang untuk menyediakan oksigen, nutrisi dan pembuangan sampah bayi.

2. Perkembangan janin pada trimester kedua

Pada awal trimester kedua panjangnya 80-110 mm dan beratnya 25 gram,

lehernya semakin panjang dan kuat. Kelenjar prostat bayi lakilaki berkembang

dan ovarium turun dari rongga perut menuju panggul. Pada minggu berikutnya

Bayi telah mempunyai tulang yang kuat dan mulai bisa mendengar suara. Akhir

minggu ini, beratnya 49 gram dan panjang 113 mmDalam proses pembentukan ini

system peredaran darah adalah yang pertama terbentuk dan berfungsi. Kemudian

Rambut, kening, bulu mata bayi mulai tumbuh dan garis kulit pada ujung jari

mulai terbentuk. Sidik jari sudah mulai terbentuk, pada minggu ke-19 beratnya

226 gram dengan panjang hampir 16 cm, otak bayi telah mencapai jutaan saraf

motorik karenanya ia mampu membuat gerakan sadar seperti menghisap jempol

pada minggu berikutnya kulit bayi mulai membuat lapisan dermis, epidermis dan

subcutaneous Gerakan bayi semakin pelan karena beratnya sudah 340 gram dan

panjangnya 20 cm. Kuku tumbuh pada minggu ini. Pada akhir semester ini paru-

paru bayi mulai menghasilkan surfaktan yang menjaga kantung udara tetap

mengembang dan tulang bayi semakin mengeras dan bayi menjadi bayi yang

semakin kuat, Berat bayi sudah mencapai 650-670 gram dengan tinggi badan 34-

37 cm (Aurel, 2009).

3. Perkembangan janin pada trimester ketiga

Minggu pertama trimester ketiga Berat bayi sudah mencapai 650-670

gram dengan tinggi badan 34-37 cm, paru-paru, hati dan system kekebalan tubuh

masih harus dimatangkan. Namun jika ia dilahirkan, memiliki peluang 85% untuk

bertahan . Minggu ke-27 Berat umum bayi seusia si kecil 870-890 gram dengan

tinggi badan 36-38 cm. Bayi sudah bisa mengedipkan matanya selain itu retina

matanya telah mulai terbentuk. Minggu ke-29berat badannya 1100-1200 gram,

dengan tinggi badan 37-39 cm. Aktifitas otaknya yang berkaitan dengan

pendengarannya dan pengelihatannya sudah berfungsi. Minggu ke-31

perkembangan fisik bayi sudah mulai melambat pada fase ini. Berat badan bayi

1550-1560 gram dengan tinggi 41-43 cm. Perkembangan fisik mulai sempurna,

bayi sudah mulai melambat pada fase ini, hanya berat badan bayilah yang akan

bertambah. Minggu ke-34 bayi berada di pintu rahim berat badan bayi 2000-2010

gram, dengan tinggi badan sekitar 45-46 cm. Bayi sudah dapat membuka dan

menutup mata apabila mengantuk dan tidur. Minggu ke- 36 Saat ini paru-paru

bayi sudah bekerja baik Berat badan bayi 2400- 2450 gram, dengan tinggi badan

47-48 cm. Pada akhir semester ketiga kepala bayi turun ke ruang pelvic Berat

badan bayi di minggu ini 2700- 2800 gram, dengan tinggi 48-49 cm. Bentuk bayi

semakin membulat dan kulitnya menjadi merah jambu Bayi sudah bisa melihat

adanya cahaya diluar rahim. Bayi pada saat ini sedang belajar untuk mengenal

aktifitas harian, selain itu bayi juga sedang belajar untuk melakukan pernafasan

walaupun pernafasannya masih dilakukan di dalam air (Aurel, 2009).

D. Asam Mefenamat

1. Definisi

Asam Mefenamat adalah termasuk obat pereda nyeri yang digolongkan sebagai NSAID

(Non Steroidal Antiinflammatory Drugs). Asam mefenamat biasa digunakan

untuk mengatasi berbagai jenis rasa nyeri, namun lebih sering diresepkan

untuk mengatasi sakit gigi, nyeri otot, nyeri sendi dan sakit ketika atau menjelang

haid.Seperti juga obat lain, tentunya asam mefenamat dapat menyebabkan efek

samping.Contoh yang sering terjadi adalah merangsang dan merusak lambung.

Sebab itu, asammefenamat sebaiknya tidak diberikan pada pasien yang mengidap

gangguanlambung,dan sebaiknya diberikan pada saat lambung tidak dalam kondisi

kosong atausetelah makan

Nama & Struktur Kimia N-(2,3-Xylyl) antranilic acid. Sifat fisiko kimia

Pemberian serbuk hablur, putih atau hampir putih; melebur pada suhu lebih

kurang 230 derajat C disertai peruraian, larut dalam larutan alkali hidroksida; agak

sukar larut dalam kloroform; sukar larut dalam etanol dan dalam methanol; praktis

tidak larutdalam air. Asam mefenamat memiliki kelarutan yang kecil dalam air

(0,0041 g/100ml) kelarutan asam mefenamat yang kecil didalam air menjadi tahap

penentu kecepatan terhadap bioavailabilitasnya adalah laju disolusi

asammefenamat dalam media aqueous.

Gambar 2. Struktur Kimia dari asam mefenamat

Rumus Molekul : C15H15NO2

Berat Molekul : 241.29

Asam mefenamat digunakan sebagai analgesik. Asam mefenamat sangat

kuat terikat pada protein plasma, sehingga interaksi dengan obat antikoagulan

harus diperhatikan. Efek samping terhadap saluran cerna sering timbul misalnya

dyspepsia dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung. Adapun nama dagang

obat yang mengandung asam mefenamat adalah mefamat, mefinter, mefix,

megastan, panstonal forteponstan, pondex, ponala.

Karena asam mefenamat termasuk kedalam golongan (NSAID), maka

kerja utama kebanyakan nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) adalah

sebagai penghambat sintesis prostaglandin, sedangkan kerja utama obat

antiradang glukokortikoid menghambat pembebasan asam arakidonat.

Asam mefenamat bekerja dengan membloking aktivitas dari suatu enzim

dalam tubuh yang dinamakan siklooksigenase. Siklooksigenase adalah enzim

yang berperan pada beberapa proses produksi substansi kimia dalam tubuh, salah

satunya adalah prostaglandin. Prostaglandin diproduksi dalam merespons

kerusakan/adanya luka atau penyakit lain yang mengakibatkan rasa nyeri,

pembengkakan dan peradangan. Prostaglandin (PG) sebenarnya bukan sebagai

mediator radang, lebih tepat dikatakan sebagai modulator dari reaksi radang.

Sebagai penyebab radang, PG bekerja lemah, berpotensi kuat setelah

berkombinasi dengan mediator atau substansi lain yang dibebaskan secara lokal,

autakoid seperti histamin, serotonin, PG lain dan leukotrien. Prostaglandin paling

sensibel pada reseptor rasa sakit di daerah perifer. Prostaglandin merupakan

vasodilator potensial, dilatasi terjadi pada arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter

dan postkapiler venula. Walaupun PG merupakan vasodilator potensial tetapi

bukan sebagai vasodilator universal. Selain PG dari alur sikooksigenase juga

dihasilkan tromboksan. Tromboksan A2 berkemampuan menginduksi agregasi

platelet maupun reaksi pembebasan platelet.

2. Farmakokinetika

Asam mefenamat diabsorbsi dengan cepat dari saluran gastrointestinal

apabila diberikan secara oral. Kadar plasma puncak dapat dicapai 1 sampai 2 jam

setelah pemberian 2x250 mg kapsul asam mefenamat; Cmax dari asam

mefenamat bebas adalah sebesar 3.5µg/mL dan T1/2 dalam plasma sekitar 3

sampai 4 jam. Pemberian dosis tunggal secara oralsebesar 1000 mg memberikan

kadar plasma puncak sebesar 10 µg/mL selama 2 sampai 4 jam dengan T1/2

dalam plasma sekitar 2 jam. Pemberian dosis ganda memberikan kadar plasma

puncak yang proporsional tanpa adanya bukti akumulasi dari obat. Pemberian

berulang asammefenamat (kapsul 250 mg) menghasilkan kadar plasma puncak

sebesar 3.7 sampai 6.7µg/mL dalam 1 sampai 2.5 jam setelah pemberian masing-

masing dosis. Asam mefenamat memiliki dua produk metabolit, yaitu

hidroksimetil dan turunan suatu karboksi, keduanya dapat diidentifikasi dalam

plasma dan urin. Asam mefenamat danmetabolitnya berkonjugasi dengan asam

glukoronat dan sebagian besar diekskresikan lewat urin, tetapi ada juga sebagian

kecil yang melalui feces. Pada pemberian dosis tunggal, 67%dari total dosis

diekskresikan melalui urin sebagai obat yang tidak mengalami perubahan

atausebagai 1 dari 2 metabolitnya. 20-25% dosis diekskresikan melalui feces pada

3 hari pertama.

3. Farmakodinamika

Asam mefenamat dapat digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri sedang

dalam berbagai kondisi seperti nyeri otot, nyeri sendi, nyeri ketika atau menjelang

haid, sakit kepaladan sakit gigi. Secara terperinci efek dari asam mefenamat antara

lain:

1.Nyeri perut ketika masa menstruasi (dysmenorrhoea)

2.Pendarahan yang tidak normal pada saat menstruasi

3.Sakit kepala

4.Penyakit yang disertai dengan radang

5.Nyeri otot (myalgia)

6.Osteoarthritis

7.Nyeri dan inflamasi

8.Nyeri pada saat melahirkan

9.Nyeri ketika dioperasi

10.Sakit gigi

Karena asam mefenamat termasuk kedalam golongan (NSAID), maka

kerja utama kebanyakan nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAID) adalah

sebagai penghambat sintesis prostaglandin, sedangkan kerja utama obat anti

radang glukokortikoid menghambat pembebasan asam arakidonat. Asam

mefenamat bekerja dengan membloking aktivitas dari suatu enzim dalam tubuh

yang dinamakan siklooksigenase. Siklooksigenase adalah enzim yang berperan

pada beberapa proses produksi substansi kimia dalam tubuh, salah satunya adalah

prostaglandin. Prostaglandin diproduksi dalam merespons kerusakan/adanya luka

atau penyakit lain yangmengakibatkan rasa nyeri, pembengkakan dan peradangan.

Prostaglandin (PG) sebenarnya bukan sebagai mediator radang, lebih tepat

dikatakan sebagai modulator dari reaksi radang.Sebagai penyebab radang, PG

bekerja lemah, berpotensi kuat setelah berkombinasi denganmediator atau

substansi lain yang dibebaskan secara lokal, autakoid seperti histamin,serotonin,

PG lain dan leukotrien. Prostaglandin paling sensibel pada reseptor rasa sakit

didaerah perifer. Prostaglandin merupakan vasodilator potensial, dilatasi terjadi

pada arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter dan postkapiler venula. Walaupun PG

merupakan vasodilator potensial tetapi bukan sebagai vasodilator universal. Selain

PG dari alur sikooksigenase jugadihasilkan tromboksan. Tromboksan A2

berkemampuan menginduksi agregasi platelet maupun reaksi pembebasan

platelet.

4. Efek Samping dan Dosis

Efek samping asam mefenamat yang paling menonjol adalah

kemampuannya merangsang dan gejala iritasi terhadap mukosa lambung. Oleh

karena itu, asam mefenamat sebaiknya tidak diberikan pada pasien yang

mempunyai sakit mag atau gangguan lambung lainnya. Risiko perdarahan

lambung ini akan lebih besar lagi pada peminum alkohol.

Untuk mengurangi risiko gangguan lambung, sebaiknya obat-obat yang

mengandung asam mefenamat dikonsumsi bersama makanan atau susu. Selain

dapat menyebabkan gangguan lambung (kembung, nyeri, keram, dan perdarahan

lambung), Asam mefenamat juga dapat menyebabkan sakit kepala, pusing, diare,

mual dan muntah bagi orang-orang yang peka. Kadang-kadang juga dapat terjadi

gangguan penglihatan dan pendengaran, penglihatan menjadi kabur dan telinga

berdenging. Asam mefenamat juga dapat menyebabkan kantuk. Karena itu, orang

yang sedang mengonsumsi asam mefenamat dilarang mengendarai kendaraan,

menjalankan mesin, dan melakukan aktivitas lain yang memerlukan kesadaran

tinggi. Perdarahan yang cukup parah di lambung dapat terjadi jika mengonsumsi

asam mefenamat dalam jangka waktu cukup lama ditandai dengan kotoran

(faeces) berubah warna menjadi kehitaman, atau terdapat bercak-bercak darah dan

terjadi muntah darah. Over dosis asam mefenamat biasanya ditandai dengan mual,

muntah, perdarahan lambung, pusing, sakit kepala, diare, telinga berdenging,

penglihatan kabur, berkeringat banyak, napas melemah, kejang, dan dapat

mengakibatkan kematian. Selain tidak boleh diberikan kepada penderita gangguan

lambung dan peminum alkohol, asam mefenamat juga tidak boleh diberikan

kepada orang-orang yang alergi terhadap salah satu obat golongan NSAIDS

(misalnya yang mengandung ketoprofen, naproxen,diclofenac, fenoprofen,

flurbiprofen, indomethacin, nabumetone, oxaprozin, piroxicam, danlain-lain),

penderita gangguan jantung, ginjal, atau hati, dan penderita hipertensi (tekanan

darah tinggi).

Wanita hamil juga sebaiknya tidak mengonsumsi asam mefenamat, sebab

walaupun belum dapat dipastikan asam mefenamat dapat membahayakan janin di

dalam kandungan, beberapa obat yang satu golongan dengan asam mefenamat

terbukti dapat mengganggu perkembangan jantung janin di dalam kandungan.

Asam mefenamat juga dapat keluar bersama air susu ibu (ASI). Oleh karena

itu,wanita menyusui sebaiknya tidak mengonsumsi asam mefenamat. Asam

mefenamat sebaiknya juga tidak diberikan pada anak-anak atau pasien usia lanjut,

sebab dapat menyebabkan efek samping yang lebih parah. Karena efek toksiknya

maka di Amerika Serikat obat ini tidak dianjurkan untuk diberikan kepada anak

dibawah 14 tahun dan wanita hamil, dan pemberiannya tidak lebih dari 7 hari.

Dosis asam mefenamat adalah 2-3 kali 250-500 mg sehari. Dosis yang dianjurkan

untuk nyeri akut pada dewasa dan anak diatas 14 tahun adalah 500 mg sebagai

dosis awal yang di ikuti dengan 250 mg tiap 6 jam bila diperlukan, biasanya tidak

lebih dari satu minggu. Untuk mengatasi nyeri haid, dosis yang dianjurkan adalah

500 mg sebagai dosis awal yang diikuti dengan 250 mg tiap 6 jam, penggunaan

tidak boleh lebih dari 2 sampai 3 hari yang dimulai saat menstruasi hari pertama

atau pada saat adanya rasa nyeri.Sediaan yang beredar di pasaran: Ponstan,

mefinal, mefamat, stanza, molasic dan lain sebagainya.

E. Kelainan pada Duktus Arteriosus

a. Patent Ductus Arteriosus

Patent Ductus Arteriosus (PDA) adalah tetap terbukanya duktus arteriosus

setelah lahir, yang menyebabkan dialirkannya darah secara langsung dari aorta

(tekanan lebih tinggi) ke dalam arteri pulmonal (tekanan lebih rendah). Aliran kiri

ke kanan ini meneyebabkan resirkulasi darah beroksigen tinggi yang jumlahnya

semakin banyak dan mengalir ke dalam paru serta menambah beban jantung

sebelah kiri. Usaha tambahan dari ventrikel kiri untuk memenuhi peningkatan

kebutuhan ini menyebabkan pelebaran dan hipertensi atrium kiri yang progresif.

Dampak semuanya ini adalah meningkatnya tekanan vena dan kapiler

pulmoner, menyebabkan terjadinya edema paru. Edema paru ini menimbulkan

penurunan difusi oksigen dan hipoksia, dan terjadi kontriksi arteriol paru yang

progresif. Akan terjadi hipertensi pulmoner dan gagal jantung kanan jika keadaan

ini tidak dikoreksi melalui terapi medis atau bedah. Penutupan PDA terutama

tergantung pada respon konstriktor dari duktus terhadap tekanan oksigen dalam

darah. Faktor lain yang mempengaruhi penutupan duktus adalah pengaruh kerja

prostalglandin, tahanan pulmoner dan sistemik, besarnya duktus, dan keadaan si

bayi (prematur atau cukup bulan). PDA lebih sering terdapat pada bayi prematur

dan kurang dapat ditoleransi karena mekanisme kompensasi jantungnya tidak

berkembang baik dan pirai kiri ke kanan itu cenderung lebih besar.

b. Epidemiologi

Kejadian patent ductus arteriosus (PDA)  diperkirakan  pada anak-anak

lahir di Amerika adalah antara 0,02% dan 0,006% dari kelahiran hidup. Insiden

ini meningkat pada anak yang lahir prematur (20% pada bayi prematur usia

kehamilan hingga 60% pada mereka <28 minggu> 32 minggu kehamilan), anak-

anak dengan riwayat asfiksia perinatal. Selain itu, 30% bayi berat lahir rendah

(<2500 g) mengalami patent ductus arteriosus (PDA). Saudara kandung  juga

memiliki peningkatan insiden.

Asfiksia perinatal biasanya hanya menunda penutupan ductus, dan, dari

waktu ke waktu, ductus biasanya menutup tanpa terapi khusus. Sebagai lesi

terisolasi, patent ductus arteriosus (PDA) merupakan 5-10% dari semua lesi

jantung bawaan. Ini terjadi pada sekitar 0,008% dari kelahiran prematur hidup.

Tidak ada data mendukung predileksi ras. Namun, ada yang dominan perempuan

(wanita-pria rasio 2:1) jika patent ductus arteriosus (PDA) tidak terkait dengan

faktor risiko lainnya. Pada pasien yang paten ductus arteriosus (PDA) dikaitkan

dengan paparan teratogenik tertentu, seperti rubella bawaan, kejadian sama antara

kedua jenis kelamin..

c. Etiologi

Penyebab terjadinya penyakit jantung bawaan belum dapat diketahui

secara pasti, tetapi ada beberapa faktor yang diduga mempunyai pengaruh pada

peningkatan angka kejadian penyakit jantung bawaan :

2) Faktor Prenatal :

-Ibu menderita penyakit infeksi : Rubella.

-Ibu alkoholisme.

-Umur ibu lebih dari 40 tahun.

-Ibu menderita penyakit Diabetes Mellitus (DM) yang memerlukan insulin.

-Ibu meminum obat-obatan penenang atau jamu.

-Bayi yang lahir prematur (kurang dari 37 minggu)

2) Faktor Genetik :

-Anak yang lahir sebelumnya menderita penyakit jantung bawaan.

-Ayah / Ibu menderita penyakit jantung bawaan.

-Kelainan kromosom,

-Lahir dengan kelainan bawaan yang lain.

-Prematuritas

-Penyebab lain

d. Patofisiologi

Hemodinamika, segera setelah bayi lahir, tali pusat dipotong dan mulai

bernafas, paru-paru berkembang, tahanan pembuluh darah paru berkurang,

tekanan di aorta lebih besar daripada di arteria pulmonalis, timbul pirau dari kiri

ke kanan (dari aorta ke arteria pulmonalis melalui PDA). Dengan membaiknya

keadaan paru-paru, tahanan pembuluh darahnya makin berkurang, perbedaan

tekanan dengan aorta menjadi lebih besar, pirau dari aorta ke arteria pulmonalis

makin banyak, darah di arteria pulmonalis lebih banyak, timbul sembab paru serta

gejala klinis yang nyata.

Kegagalan kontraksi duktus arteriosus pada neonatus prematur terjadi

karena metabolisme prostaglandin berkurang karena paru-paru belum matang.

Selanjutnya, reaktivitas tinggi untuk prostaglandin dan sensitivitas kalsium

berkurang menjadi oksigen dalam sel otot polos vaskular berkontribusi terhadap

kontraksi duktus. Tidak adanya kontraksi duktus arteriosus saat  neonatus

mungkin disebabkan karena metabolisme prostaglandin gagal kemungkinan besar

disebabkan oleh hipoksemia, asfiksia, atau peningkatan aliran darah paru, gagal

ginjal, dan gangguan pernapasan. Siklooksigenase (COX) induksi -2 (sebuah

isoform COX-produksi prostaglandin) dan ekspresi juga dapat mencegah

penutupan duktus. Pengaktifan protein G-coupled reseptor EP4 oleh PGE2,

prostaglandin utama mengatur nada duktal menyebabkan relaksasi otot duktus

halus.

Selama akhir kehamilan, penurunan kadar prostaglandin menyebabkan

penyempitan duktus arteriosus. Dengan demikian, bantal intimal bersentuhan dan

menutup jalan ductus lumen.

e. Manifestasi klinis

Manifestasi klinis PDA pada bayi prematur sering disamarkan oleh

masalah-masalah lain yang berhubungan dengan prematur (misalnya sindrom

gawat nafas). Tanda-tanda kelebihan beban ventrikel tidak terlihat selama 4 – 6

jam sesudah lahir. Bayi dengan PDA kecil mungkin asimptomatik, bayi dengan

PDA lebih besar dapat menunjukkan tanda-tanda gagal jantung kongestif (CHF),

diantaranya :

Tidak biru

Tidak mau menetek

Takipnea, takikardia, nasalflaring

Berkeringat

Denyut nadi sangat keras, tekanan nadi melebar (“pulsus celer”)

Hati membesar Infeksi saluran pernafasan bagian bawah berulang.

Kadang-kadang terdapat tanda0tanda gagal jantung.

Machinery mur-mur persisten (sistolik, kemudian menetap, paling nyata

terdengar di tepi sternum kiri atas)

Tekanan nadi besar (water hammer pulses) / Nadi menonjol dan meloncat-

loncat.

Takhikardia (denyut apeks lebih dari 170), ujung jari hiperemik.

Resiko endokarditis dan obstruksi pembuluh darah pulmonal.

Infeksi saluran nafas berulang, mudah lelah.

Retraksi dada.

Hipoksemia

Peningkatan kebutuhan ventilator (sehubungan dengan masalah paru)

Jika PDA memiliki lubang yang besar, maka darah dalam jumlah yang

besar akan membanjiri paru-paru. Anak tampak sakit, dengan gejala berupa:

1. tidak mau menyusu

2. berat badannya tidak bertambah

3. berkeringat

4. kesulitan dalam bernafas

5. denyut jantung yang cepat.

Timbulnya gejala tersebut menunjukkan telah terjadinya gagal jantung

kongestif, yang seringkali terjadi pada bayi prematur.

BAB III

PEMBAHASAN

Asam mefenamat adalah termasuk obat pereda nyeri yang digolongkan

sebagai NSAID (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). Asam mefenamat

seperti pada golongan NSAID lainnya memiliki kerja utama sebagai penghambat

sintesis prostaglandin. Asam mefenamat bekerja dengan membloking aktivitas

dari suatu enzim dalam tubuh yang dinamakan siklooksigenase. Siklooksigenase

adalah enzim yang berperan pada beberapa proses produksi substansi kimia dalam

tubuh, salah satunya adalah prostaglandin. Prostaglandin diproduksi dalam

merespons kerusakan/adanya luka atau penyakit lain yang mengakibatkan rasa

nyeri, pembengkakan dan peradangan.

Prostaglandin merupakan vasodilator potensial, dilatasi terjadi pada

arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter dan postkapiler venula. Walaupun PG

merupakan vasodilator potensial tetapi bukan sebagai vasodilator universal. Selain

PG dari alur sikooksigenase juga dihasilkan tromboksan. Tromboksan A2

berkemampuan menginduksi agregasi platelet maupun reaksi pembebasan

platelet.

Penggunaan asam mefenamat pada ibu hamil di trimester ketiga

merupakan hal yang masih diperdebatkan karena penggunaan asam mefenamat

atau golongan NSAID lainnya diperkirakan memiliki dampak yang tidak

diinginkan terjadi terhadap janin di dalam rahim ibu. Diketahui NSAID

merupakan obat yang memiliki kerja utama sebagai agen anti prostaglandin,

sedangkan pada trimester akhir pada ibu hamil, prostaglandin sangatlah

dibutuhkan sebagai vasodilator pada duktus arteriosus yang menyambungkan

antara pembuluh darah aorta dengan arteri pulmonalis agar tetap membuka

(patent). Normalnya pada masa kehamilan duktus arteriosus tetap terbuka agar

sirkulasi darah pada janin tetap berjalan untuk menyuplai aliran darah ke seluruh

tubuh sesuai dengan fisiologi, sedangkan ketika proses kelahiran dan tangisan

pertama terjadi normalnya duktus arteriosus akan menutup yang disebakan karena

meningkatnya tekanan oksigen di paru-paru dan menurunnya tahanan pada

pembuluh-pembuluh darah. Menurut FDA USA bahwa pemberian asam

mefenamat pada kehamilan trimester III mempunyai kategori D, yang berarti

terdapat bukti risiko pada janin, tetapi keuntungan pemakaiannya pada wanita

hamil lebih dipertimbangkan selain risikonya. (misalnya jika obat sangat

dibutuhkan untuk penyelamatan kehidupan pasien atau pada penyakit yang sangat

serius dimana obat lainnya tidak efektif).

Waktu yang tepat untuk pemberian inhibitor prostaglandin, seperti

indometasin, masih diperdebatkan, termasuk perdebatan mengenai pemberian

indometasin sebagai profilaksis. Pada pemberian untuk profilaksis, bayi dapat

terpapar zat/obat-obatan yang tidak bermanfaat jika pada akhirnya duktus dapat

menutup dengan sendirinya. Di sisi lain, penanganan yang terlambat akan

meningkatkan kejadian morbiditas pada bayi serta menurunkan angka

keberhasilan penutupan PDA secara farmakologis.

Pada bayi prematur (kurang dari 37 minggu) duktus dipertahankan tetap

terbuka oleh prostaglandin yang kadarnya masih tinggi, karena memang belum

waktunya bayi lahir. Karena itu duktus arteriosus persisten pada bayi prematur

dianggap sebagai developmental patent ductus arteriosus, bukan struktural patent

ductus arteriosus seperti yang terjadi pada bayi cukup bulan. Pada bayi prematur

dengan penyakit membran hialin (sindrom gawat nafas akibat kekurangan

surfaktan), ductus arteriosus persisten sering bermanifestasi setelah sindrom

gawat nafasnya membaik.

Kegagalan kontraksi duktus arteriosus pada neonatus prematur terjadi

karena metabolisme prostaglandin berkurang karena paru-paru belum matang.

Selanjutnya, reaktivitas tinggi untuk prostaglandin dan sensitivitas kalsium

berkurang menjadi oksigen dalam sel otot polos vaskular berkontribusi terhadap

kontraksi duktus. Tidak adanya kontraksi duktus arteriosus saat neonatus mungkin

disebabkan karena metabolisme prostaglandin gagal kemungkinan besar

disebabkan oleh hipoksemia, asfiksia, atau peningkatan aliran darah paru, gagal

ginjal, dan gangguan pernapasan. Siklooksigenase (COX) induksi -2 (sebuah

isoform COX-produksi prostaglandin) dan ekspresi juga dapat mencegah

penutupan duktus. Pengaktifan protein G-coupled reseptor EP4 oleh PGE2,

prostaglandin utama mengatur nada duktal menyebabkan relaksasi otot duktus

halus.

Selama akhir kehamilan, penurunan kadar prostaglandin menyebabkan

penyempitan duktus arteriosus. Dengan demikian, bantal intimal bersentuhan dan

menutup jalan ductus lumen.

Contohnya penggunaan obat-obat NSAID (Non Steroidal

Antiinflammatory Drugs) akan menyebabkan hipotensi pada janin. Obat yang

diberikan kepada wanita hamil umumnya dapat melalui plasenta. Transfer obat

melalui membran plasenta terjadi secara difusi pasif. Faktor – faktor yang

mempengaruhi proses transfer ini adalah : konsentrasi dalam darah ibu, aliran

darah plasenta, sifat fisikokimia obat (berat molekul rendah, obat yang larut dalam

lemak, non-polar, dan tidak terionisasi akan lebih mudah melewati membran

plasenta), hanya obat yang berada dalam bentuk bebas dari ikatan protein yang

dapat melewati membran plasenta.

BAB IV

KESIMPULAN

Ductus arteriosus merupakan saluran yang menghubungkan antara aorta

dan arteri pulmonalis yang mempunyai peran yang sangat penting dalam

perkembangan janin selama masa intrauterin. Selama masa perkembangan janin,

pemberian obat-obatan harus hati-hati, baik di trimester I, II dan III, hal ini

dikarenakan beberapa obat yang memiliki efek teratogenik, diantaranya obat

sedative dan NSAID.

Asam mefenamat merupakan golongan NSAID yang sering diresepkan

oleh dokter selama masa perkembangan janin atas indikasi tertentu. Pada tulisan

referat ini, didapatkan kesimpulan bahwa pemberian asam mefenamat pada ibu

hamil, khususnya trimester III, ternyata tidak direkomendasikan, karena dapat

menyebabkan penutupan dini ductus arteriosus.

Pemberian asam mefenamat memiliki efek positif terhadap ductus

arteriosus jika pada janin tersebut terdiagnosa patent ductus arteriosus (PDA)

setelah dilahirkan, karena asam mefenamat mempunyai efek antiprostaglandin

sehingga menyebabkan penutupan dini arteriosus.

DAFTAR PUSTAKA

Ito, K., Niida, Y., Sato, J., Owada, E., Ito, K., Umetsu, M. Pharmacokinetics of mefenamic acid in preterm infants with patent ductus arteriosus. Pediatrics International; Vol.36, Issue 4, p.387–391.

Lee, J., Lee, Y., Shin, S. 1993. Treatment Of PDA In Premature Newborns With Mefenamic Acid. Medical Journal, The Yeunginam Univ; Vol. 10; No.2

Lee, SL., Kim, CS., Sin, JB., Byun, S., Hwang, CH., Chung, K., Kim, J., Kwon, T. 2004. Effects Of Mefenamic Acid In Term Infants With Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus. Research Paper, 24th International Congress Of Pediatrics Cancun, Mexico August 15 – 20.

Manuaba, Ida Bagus. 1998. Ilmu Kebidanan, Penyakit Kandungan dan Keluarga Berencana. Bab III, Hal. 117-119. Jakarta : EGC

Merchant, R. & Sakhalkar. 1994. Patent ductus arteriosus in the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal; 70; F71.

Morris, JL., Rosen, DA., Rosen, KR. 2003. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents in Neonates. Review Article, Pediatric Drugs:Volume 5 - Issue 6 - pp 385-405

Narayanan, M. & Clyman, R.I. 2003. Pharmacology Review :pharmacologic Closure of Patent Ductus Arteriosus in the neonate. Neoreviews; American Academy of Pediatrics;4;e215

Overmeire, B., Follens, I., Hartmann, S. 1997. Treatment of Patent ductus arteriosus with ibuprofen. Arch Dis Child Fetal Neonatal; F179-F184.

Park, HJ., Jung, YS., Kim, NS., Kim, CR., Kim, H., Moon, SJ. 2001. A Comparative Study of the Effects of Intravenous Indomethacin and Oral mefenamic Acid in the Treatment of Premature Infants with Patent Ductus Arteriosus.  J Korean Pediatr Soc;44(1):32-39

Rahayuningsih, S., Sumarna, N., Firman, A., Sinaga, Y. 2004. Terapi Nonsteroid Anti Inflammatory Drug (NSAID) Pada Bayi Prematur dengan Duktus Arteriosus Persisten. Sari Pediatri; Vol. 6, No. 2, September 2004: 71-74

Wiknjosastro, Hanifa. 1999. Ilmu Kebidanan. Jakarta : YBP-SB