BAB 1PENDAHULUAN

Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang terdiri dari proteinuria masif,

hipoalbuminemia, edema anasarka, dan hiperkolesterolemia. Sindrom nefrotik dapat

dibedakan menjadi sindrom nefrotik kongenital, sindrom nefrotik primer, dan

sindrom nefrotik sekunder. Pada umumnya sebagian besar (±80%) sindrom nefrotik

primer memberi respon yang baik terhadap pengobatan awal dengan steroid, tetapi

kira-kira 50% diantaranya akan relaps dan sekitar 10% tidak memberi respon lagi

dengan pengobatan steroid.

Respons terhadap pengobatan dapat berbeda-beda, sehingga secara klinis

sindrom nefrotik dapat dibagi menjadi sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS),

sindrom nefrotik resisten steroid (SNRS), sindrom nefrotik relaps jarang, sindrom

nefrotik relaps sering, dan sindrom nefrotik dependen steroid.

Berdasarkan International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC).

Remisi adalah proteinuria negatif atau trace (proteinuria < 4 mg/m LPB/ jam) 3 hari

berturut-turut dalam 1 minggu. Relaps adalah proteinuria = 2+ (proteinuria = 4 mg/m

LPB/ jam) 3 hari berturut- turut dalam 1 minggu. Relaps jarang adalah relaps terjadi

Kurang dari 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau kurang dari 4 kali

per tahun pengamatan. Relaps sering (frekuen) adalah relaps terjadi = 2 kali dalam 6

bulan pertama setelah respon awal atau = 4 kali dalam periode 1 tahun. Dependen

steroid adalah relaps terjadi pada saat dosis steroid diturunkan atau dalam 14 hari

1

setelah pengobatan dihentikan, dan hal ini terjadi 2 kali berturut turut. Resisten

steroid adalah tidak terjadi remisi pada pengobatan prednison dosis penuh (full dose)

2 mg/kgBB/hari selama 4 minggu.

Menurut International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC), pada

pengobatan inisial terjadi remisi total 94%. Sebagian besar SNSS akan mengalami

relapse (60-70%) dan 50% diantaranya mengalami relapse sering. Sekitar 10-20%

tidak respon terhadap terapi kortikosteroid, yang kemudian diklasifikasikan dalam

SNRS.

Pada sindrom nefrotik idiopatik sebanyak 60-90% mengalami kekambuhan/

relaps. Kekambuhan/ relaps dapat terjadi karena berbagai faktor, misalnya karena

sudah tidak merespon terhadap terapi sebelumnya. Besarnya tingkat relaps bukan

menjadi satu satunya masalah bagi terapi sindrom nefrotik idiopatik akan tetapi

adanya efek samping dari obat- obat yang digunakan jangka panjang juga dapat

menurunkan kualitas hidup pasien.

Sindrom nefrotik pada anak, sebagian besar (80-90%) mempunyai gambaran

patologi anatomi berupa kelainan minimal (SNKM). Pada pengobatan dengan

kortikosteroid inisial, sebagian besar SNKM (94%) mengalami remisi total

(responsif). Prognosis jangka panjang SNKM selama pengamatan 20 tahun

menunjukkan hanya 4 – 5% menjadi gagal ginjal terminal dan sebagian besar lainnya

disertai penurunan fungsi ginjal pada perjalanan penyakitnya, 76 –93% akan

mengalami relaps, 30% diantaranya akan mengalami relaps sering, 10 – 20% akan

2

mengalami relaps jarang, sedangkan 40 – 50% sisanya akan mengalami dependen

steroid.

3

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Sindrom nefrotik relaps adalah pada 3 kali pemeriksaan berturut-turut

dalam seminggu ditemukan proteinuria ≥ 2+ (proteinuria > 40 mg/m2 LPB/jam). Tipe

relaps diklasifikasikan menjadi relaps jarang dan sering. Relaps jarang adalah relaps

yang terjadi kurang dari 2x dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau kurang

dari 4x per tahun pengamatan sedangkan relaps sering (frequent relaps) adalah relaps

yang terjadi ≥ 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau ≥ 4x dalam

periode 1 tahun. Selain itu ada juga dependen steroid yaitu relaps 2x berurutan pada

saat dosis steroid diturunkan (alternating) atau dalam 14 hari setelah pengobatan

dihentikan.

Pada berbagai penelitian jangka panjang ternyata respon terhadap pengobatan

steroid lebih dapat dipakai untuk menentukan prognosis dibandingkan dengan

gambaran patologi anatomi. Oleh karena itu, pada saat ini klasifikasi SN lebih

didasarkan pada respon klinik yaitu sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS) dimana

remisi terjadi pada pemberian prednisone dosis penuh selama 4 minggu dan sindrom

nefrotik resisten steroid (SNRS) dimana tidak terjadi remisi pada pengobatan

prednisone dosis penuh (full dose) 2mg/kgbb/hari selama 4 minggu.

4

2.2 Penatalaksanaan Sindrom Nefrotik Relaps

Sebagian besar anak-anak dengan sindrom nefrotik relaps terjadi pada 6 bulan

pertama terapi inisial. Hampir 50-60 persen adalah relaps sering atau yang tergantung

steroid. Faktor yang memicu relaps sering adalah usia onset kurang dari 3 tahun,

waktu remisi yang terlambat (7-9 hari) dan terjadi relaps awal (dalam 6 bulan

pertama setelah inisial terapi).

Untuk waktu yang lama, prednisolon oral adalah strategi inisial untuk pasien

yang sindrom nefrotik tergantung steroid dan relaps sering. Prednisone di tapering

secara pelan sampai mencapai dosis pemeliharaan 0.25-0.5 mg/kgBB per hari. Dosis

ini diberikan untuk jangka waktu yang lama 9-12 bulan, tapi masih banyak yang

mengalami relaps, khususnya yang mengalami infeksi berulang. Pasien memerlukan

dosis yang tinggi 1 mg/kgBB pada hari alternate untuk memelihara remisi yang

menunjukkan efek samping dan harus dipertimbangkan dengan agent steroid yang

berbeda.

Pengobatan sindrom nefrotik relaps, diberikan prednison dosis penuh sampai

remisi (maksimal 4 minggu) dilanjutkan dengan prednison dosis alternating selama 4

minggu. Pada SN yang mengalami proteinuria = 2+ kembali tetapi tanpa edema,

sebelum dimulai pemberian prednison, terlebih dulu dicari pemicunya, biasanya

infeksi saluran nafas atas. Bila ada infeksi diberikan antibiotik 5-7 hari, dan bila

setelah pemberian antibiotik kemudian proteinuria menghilang tidak perlu diberikan

5

pengobatan relaps. Bila sejak awal ditemukan proteinuria = 2+ disertai edema, maka

didiagnosis sebagai relaps dan diberikan pengobatan relaps.

Jumlah kejadian relaps dalam 6 bulan pertama pasca pengobatan inisial,

sangat penting, karena dapat meramalkan perjalanan penyakit selanjutnya.

Berdasarkan relaps yang terjadi dalam 6 bulan pertama pasca pengobatan steroid

inisial, pasien dapat dibagi dalam beberapa golongan:

1. Tidak ada relaps sama sekali (30%)

2. Relaps jarang : jumlah relaps < 2 kali (10-20%)

3. Relaps sering : jumlah relaps = 2 kali (40-50%)

4. Dependen steroid : (lihat definisi)

Dependen steroid adalah bagian dari relaps sering yang jumlah relapsnya

lebih banyak dan prognosisnya lebih buruk, tetapi masih lebih baik daripada resisten

steroid. Pasien pada kategori 1 dan 2 mempunyai prognosis paling baik, biasanya

setelah mengalami 2-3 kali relaps tidak akan relaps lagi. Pada kategori 3 dan 4 bila

berlangsung lama akan menimbulkan efek samping steroid, antara lain moon face,

hipertensi, striae, dan lain lain. Pasien SN relaps sering dan dependen steroid

6

sebaiknya dirujuk ke ahli nefrologi anak, atau setidaknya ditata laksana bersama-

sama dengan ahli nefrologi anak.

Pengobatan SN relaps sering atau dependen steroid

Dahulu pada SN relaps sering dan dependen steroid segera diberikan

pengobatan steroid alternating bersamaan dengan pemberian siklofosfamid (CPA),

tetapi sekarang dalam literatur ada 4 opsi:

1. Dicoba pemberian steroid jangka panjang

2. Pemberian levamisol

3. Pengobatan dengan sitostatik

4. Pengobatan dengan siklosporin (opsi terakhir)

Selain itu, perlu dicari fokus infeksi, seperti tuberkulosis, infeksi di gigi, atau

kecacingan.

Steroid jangka panjang

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa pemberian steroid jangka panjang

dapat dicoba lebih dahulu sebelum pemberian CPA, mengingat efek samping steroid

yang lebih kecil. Jadi bila telah dinyatakan sebagai SN relaps sering/dependen

steroid, setelah mencapai remisi dengan prednison dosis penuh, diteruskan dengan

steroid alternating dengan dosis yang diturunkan perlahan/bertahap 0,2 mg/kgBB

sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan relaps yaitu antara 0,1 – 0,5 mg/kgBB

alternating. Dosis ini disebut dosis threshold dan dapat diteruskan selama 6-12 bulan,

7

kemudian dicoba dihentikan. Umumnya anak usia sekolah dapat mentolerir prednison

0,5 mg/kgBB dan anak usia pra sekolah sampai 1 mg/kgBB secara alternating.

Bila terjadi relaps pada dosis prednison rumat > 0,5 mg/kgBB alternating,

tetapi < 1,0 mg/kgBB alternating tanpa efek samping yang berat, dapat dicoba

dikombinasikan dengan levamisol dosis 2,5 mg/kgBB, selang sehari, selama 4-12

bulan, atau langsung diberikan CPA.

Bila ditemukan keadaan di bawah ini:

1. terjadi relaps pada dosis rumat > 1 mg/kgBB dosis alternating atau

2. dosis rumat < 1 mg tetapi disertai

a. efek samping steroid yang berat

b. pernah relaps dengan gejala berat, seperti hipovolemia,

trombosis, sepsis diberikan CPA dengan dosis 2-3 mg/kgBB/hari, dosis tunggal,

selama 8-12 minggu.

8

Levamisole adalah obat antihelmintihic dengan imunostimulator yang

dilaporkan efektif sebagai agen pemisah streroid . levamisole mengurangi resiko

relaps selama terapi. Dosis 2,5 mg / kg / pada hari alternate selama 6 bulan sampai 31

bulan.. pengobatan biasanya ditoleransi baik, efek samping yang jarang adalah

leucopenia, rash vaskulitis, dan keracunan hati.

9

Agen alkylating telah digunakan secara luas untuk pengobatan sindrom

nefrotik. Terapi dengan cyclophosphamide (2-3 mg/kg/daily) dan prednisolone (1

mg/kg pada hari alternate) selama 8-12 minggu menginduksi remisi pada 25-60

persen pasien dengan relaps sering atau tergantung steroid pada follow up 2-5 tahun.

Hasil kurang berguna pada pasien yang tergantung steroid. Terapi setiap sebulan

sekali dengan cyclophosphamide iv terlihat efektif, tapi tidak jelas keuntunagnnya

pada terapi oral. Efek samping termasuk supresi sumsum tulang, alopisia, dan sistitis

hemoragis, resiko infeksi bakteri berat adalah 1,5 persen. Toksik gonad pada agent

alkylating perlu dipertimbangkan, khususnya pada pemuda pubertas biasanya tidak

dianjurkan.

Calcineurin inhibitors (cyclosporine A (CsA) dan tacrolimus) beraksi pada

intraseluler pengikat protein dan menghambat calcium dependent pada jalur

transkripsi gen IL2. Berkurangnya sintesis IL2 menghasilkan penghambatan pada

proliferasi limfosit T dan respon imun. Setelah bertahun-tahun, CsA muncul sebagai

obat penting untuk terapi pasien relaps sering dan steroid dependence. Kira-kira 80-

85 persen pasien merespon terhadap CsA. Banyak pasien , bagaimanapun,

memerlukan dosis rendah steroid pada penambahan terapi CsA untuk memelihara

remisi. Dosis CsA adalah 4-5 mg/kg (100-150 mg/m2) perhari, yang secara normal

mencapai seluruh darah pada tingkat 150-250 ng/ml. CsA withdrawal biasanya

berhubungan dengan relaps berulang, pengobatan jangka panjang memerlukan waktu

diatas 1-3 tahun. Sedangkan terapi yang lama dengan CsA digunakan seraca

10

meningkat,sehingga perlu dipertimbangkan tentang nefrotoksiknya perlu pemantauan

secara hati-hati sifat terhadap monitoring fungi ginjal. Pasien pada terapi berlanjut

dengan CsA selama 2-3 tahun sebaiknya dilakukan biopsy ginjal berkenaan denan

kejadian CsA induced vasculopathy. Pengalaman dengan penggunaan tacrolimus

pada pasien relaps sering masih terbatas. Keuntungan potensial tacrolimus termasuk

efek samping kosmetik yang minimal dan dan mengurangi resiko nefrotoksis,

hipertensi dan dislipidemia.

Mycophenolate mofetil (MMF) dihidrolisis menjadi metabolit aktif

mycophenolic acid yang mengambat inosine monophosphate dehydrogenase, sebuah

enzim yang termasuk dalam de novo biosintesis guanosine. Limfosit T and B

tergantung terhadap sintesis purin de novo untuk proliferasinya dimana tipe sel

lainnya dapat menggunakan jalur pembelahan. Terapi dengan MMF pada dosis 25-30

mg/kg perhari, mengahasilkan reduksi yang signifikan pada angka relaps dan ditandai

efek sparing kortikosteroid. Efek samping jarang, tapi tetapi penghetian terapi dapat

menghasilkan relaps berulang. Sebuah Expert Group of the Indian Pediatric

Nephrology Group telah bertemu pada December 2000 untuk membahas panduan

terapi pada pasien dengan sinrom nefrotik relaps sering.

Berikut manajement pada sindrom nefrotik relaps akan dijelaskan pada bagan 2

dibawah ini

11

Predinisolon 2 mg/kgBB selama 4 minggu, 1,5 mg/kgBB pada hari berikutnya

selama 4 minggu

Prednisolon 2 mg/kgBB

Perhari hingga remisi refer for evaluation refer for evaluation

Alternate day prednisolon terapi tergantung

untuk memelihara remisi; temuan biopsy ginjal

assess steroid (prednisolon

threshold)

steroid threshold <0.5 threshold >0.5 mg/kg on alternate

mg/ kg on alternate day day, severe complications or steroid

toxicity

12

Relaps sering, steroid

dependence

Relaps tidak sering Steroid resisten

Levamisole

Cyclophosphamide

Cyclosporine A

prednisolon pada hari selanjutnya selama 9-18 bulan

Episode pertama sindrom nefrotik : tidak adanya hipertensi, hematuria, azotemia

PROTOKOL PENGOBATAN

            International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) menganjurkan

untuk memulai dengan pemberian prednison oral (induksi) sebesar 60 mg/m2/hari

dengan dosis maksimal 80 mg/hari selama 4 minggu, kemudian dilanjutkan dengan

dosis rumatan sebesar 40 mg/m2/hari secara selang sehari dengan dosis tunggal pagi

hari selama 4 minggu, lalu setelah itu pengobatan dihentikan.

A.   Sindrom nefrotik serangan pertama

1.    Perbaiki keadaan umum penderita :

       a.  Diet tinggi kalori, diet normal protein, rendah garam, rendah lemak. Rujukan

ke bagian gizi diperlukan untuk pengaturan diet terutama pada pasien dengan

penurunan fungsi ginjal.

b. Tingkatkan kadar albumin serum, kalau perlu dengan transfusi plasma atau

albumin konsentrat.

       c.  Berantas infeksi.

       d.  Lakukan work-up untuk diagnostik dan untuk mencari komplikasi.

e.  Berikan terapi suportif yang diperlukan: Tirah baring bila ada edema

anasarka. Diuretik diberikan bila ada edema anasarka atau mengganggu

aktivitas. Jika ada hipertensi, dapat ditambahkan obat antihipertensi.

2.    Terapi prednison sebaiknya baru diberikan selambat-lambatnya 14 hari setelah

diagnosis sindrom nefrotik ditegakkan untuk memastikan apakah penderita

mengalami remisi spontan atau tidak. Bila dalam waktu 14 hari terjadi remisi

13

spontan, prednison tidak perlu diberikan, tetapi bila dalam waktu 14 hari atau

kurang terjadi pemburukan keadaan, segera berikan prednison tanpa menunggu

waktu  14 hari.

B.     Sindrom nefrotik kambuh (relapse)

1.     Berikan prednison sesuai protokol relapse, segera setelah diagnosis relapse

ditegakkan.

2.     Perbaiki keadaan umum penderita.

a. Sindrom nefrotik kambuh tidak sering

Induksi

Prednison dengan dosis 60 mg/m2/hari (2 mg/kg BB/hari) maksimal 80

mg/hari, diberikan dalam 3 dosis terbagi setiap hari selama 3 minggu.

Rumatan

Setelah 3 minggu, prednison dengan dosis 40 mg/m2/48 jam, diberikan selang

sehari dengan dosis tunggal pagi hari selama 4 minggu. Setelah 4 minggu,

prednison dihentikan.

b. Sindrom nefrotik kambuh sering.

Induksi

Prednison dengan dosis 60 mg/m2/hari (2 mg/kg BB/hari) maksimal 80

mg/hari, diberikan dalam 3 dosis terbagi setiap hari selama 3 minggu.

14

Rumatan

Setelah 3 minggu, prednison dengan dosis 60 mg/m2/48 jam, diberikan selang

sehari dengan dosis tunggal pagi hari selama 4 minggu. Setelah 4 minggu,

dosis prednison diturunkan menjadi 40 mg/m2/48 jam diberikan selama 1

minggu, kemudian 30 mg/m2/48 jam selama 1 minggu, kemudian 20

mg/m2/48 jam selama 1 minggu, akhirnya 10 mg/m2/48 jam selama 6 minggu,

kemudian prednison dihentikan.

Pada saat prednison mulai diberikan selang sehari, siklofosfamid oral 2-3

mg/kg/hari diberikan setiap pagi hari selama 8 minggu. Setelah 8 minggu

siklofosfamid dihentikan. Indikasi untuk merujuk ke dokter spesialis nefrologi

anak adalah bila pasien tidak respons terhadap pengobatan awal, relapse

frekuen, terdapat komplikasi, terdapat indikasi kontra steroid,  atau untuk

biopsi ginjal.

2.3 Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Relaps Sering dan Resisten Steroid pada Anak

Sindrom nefrotik relaps sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan

sindrom nefrotik resisten steroid pada anak merupakan sindrom nefrotik yang sulit

diobati. Hasil pengobatan dengan imunosupresan seperti siklofosfamid, klorambusil,

levamisol, atau siklosporin-A yang diberikan secara oral maupun intravena sering

kurang memuaskan. Mikofenolat mofetil (MMF) merupakan imunosupresan yang

menghambat enzim inosine monophosphate dehydrogenase, bekerja secara selektif,

15

tidak kompetitif, dan reversibel. Preparat MMF telah digunakan dalam tata laksana

penyakit ginjal. Pada sindrom nefrotik relaps seringdependen steroid, MMF dapat

menyebabkan penurunan mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun

menyebabkan remisi total dengan perbaikan fungsi ginjal dan mempertahankan

keadaan remisi.

Pada sindrom nefrotik resisten steroid, MMF dapat menyebabkan dan

frekuensi perawatan menurun remisi total dan mengubah keadaan sindrom nefrotik

resisten steroid menjadi responsif steroid. Preparat MMF dapat digunakan sebagai

monoterapi atau kombinasi dengan imunosupresan lain pada anak dengan sindrom

nefrotik bermasalah. Terbukti MMF dapat menyebabkan remisi total, mengubah

keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid, dan menurunkan kejadian relaps.

Biosintesis purin

Untuk memudahkan pemahaman mengenai mekanisme kerja MMF, perlu

diingatkan kembali tentang biosintesis purin. Sebagaimana diketahui, sintesis purin

16

dalam sel atau jaringan dapat terjadi melalui dua jalur yaitu jalur de novo (de novo

pathways) dan jalur salvage (salvage pathways). Penentuan jalur yang digunakan

bergantungpada ada tidaknya enzim hyphoxantine-guanine

phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Limfosit B dan T berbeda dengan sel lain

yang hanya dapat menggunakan jalur de novo, sedangkan sel lain dapat menggunakan

jalur salvage. Jalur salvage yang dikatalisasi HGPRTase tidak diperlukan dalam

proliferasi limfosit dan pada jalur salvage ini diperlukan 5-phosphoribosil-1-

pyrophosphate (PRPP).

Dengan demikian, dapat dimengerti bahwa sintesis purin melalui jalur de

novo sangat penting untuk respons proliferasi limfosit B dan T terhadap mitogen.

Jalur de novo dimulai dengan pembentukan nukleotida purin ribosa fosfat yaitu

PRPP yang berasal dari sintesis ribosa-5P dan adenosin trifosfat (ATP) oleh enzim 5-

phosphoribosyl-1-pyrophosphate synthetase ( PRPP synthase). Zat PRPP akan

diubah menjadi inosin monofosfat (inosine monophosphate, IMP), selanjutnya IMP

akan diubah menjadi guanosin monofosfat (GMP) oleh enzim inosine 5-

monophosphate dehydrogenase (IMPDH). Zat IMP dapat juga berasal dari adenosine

monofosfat (AMP) oleh pengaruh enzim adenosine deaminase (ADA). Enzim

ribonukleotida difosfat reduktase akan mengubah ribonukleotida difosfat (ADP dan

GDP) menjadi deoksiribonukleotida difosfat (dADP dan dGDP), yang selanjutnya

difosforilasi menjadi dATP dan dGTP. Defisiensi adenosin deaminase dapat

17

menyebabkan penurunan jumlah dan fungsi limfosit B dan T, tetapi jumlah neutrofil,

eritrosit, dan trombosit normal.

Nukleotida guanosin (GMP, GDP, dan GTP) dan deoksiGTP (dGTP) akan

menstimulasi enzim PRPP synthetase dan ribonukleotida reduktase dalam limfosit,

sedangkan AMP, adenosin difosfat (ADP), dan dATP menghambat enzim PRPP

synthetase dan ribonukleotida reduktase. Kelebihan nukleotida adenosin dan atau

kekurangan nukleotida guanosin dapat menurunkan cadangan PRPP. Peningkatan

dATP dan atau pengurangan dGTP dapat meng- hambat aktivitas ribonukleotida

reduktase, sehingga menurunkan cadangan substrat yang diperlukan untuk aktivitas

polimerase DNA. Dengan kata lain, nukleotida guanosin dan deoksiguanosin

dibutuhkan untuk respons proliferasi limfosit terhadap stimulasi antigenik dan

mitogenik, sedangkan peningkatan nukleotida adenosin dan deoksiadenosin dapat

menghambat proliferasi. Kekurangan GMP (serta GTP dan dGTP) oleh inhibisi

IMPDH akan menimbulkan efek antiproliferatif limfosit. Mikofenolat mofetil (MMF)

adalah imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate

dehydrogenase (IMPDH) yaitu enzim yang terdapat pada metabolisme purin.

Zat MMF merupakan produk yang dengan cepat dihidrolisis menjadi bentuk

aktif yaitu asam mikofenolat (mycophenolic acid, MPA). Asam mikofenolat akan

dimetabolisme menjadi bentuk inaktif yaitu glukuronida fenolat inaktif (asam

mikofenolat glukuronida, mycophenolic acid glucuronide, MPAG). Kurang dari 1%

asam mikofenolat diekskresi melalui urin dan > 87% diekskresi melalui urin dalam

18

bentuk asam mikofenolat glukuronida. Konsentrasi asam mikofenolat dan asam

mikofenolat glukuronida akan meningkat pada insufisiensi ginjal.

Sebagai inhibitor, MMF bekerja secara selektif, tidak kompetitif, dan

reversibel.MMF mengurangi cadangan GTP dalam limfosit dan monosit,

menghambat proliferasi dan fungsi limfosit dan monosit serta menghambat

pembentukan antibody oleh limfosit B. Efek antiproliferatif MMF disebabkan oleh

berkurang atau tidak adanya GTP dan atau dGTP. Selain mengurangi nukleotida

guanosin, MMF juga mengurangi tetrahidrobiopterin, yaitu kofaktor terhadap bentuk

induciblenitric oxide synthase (iNOS). Dengan demikian MMF menekan produksi

iNOS oleh nitric oxyde dan sebagai akibatnya terjadi kerusakan jaringan yang

dimediasi oleh peroksinitrit. MMF juga mengurangi kadar GTP dalam monosit dan

menekan sintesis DNA di dalam sel darah perifer. Efek jangka lama MMF dapat

menurunkan produksi sitokin pro-inflamatori dan meningkatkan produksi antagonis

reseptor IL-1. MMF tidak menghambat GMP synthetase, enzim yang mengubah

XMP menjadi GMP dan tidak mempengaruhi eritropoiesis karena pada eritrosit

sintesis purin terjadi melalui jalur salvage. Mikofenolat mofetil mempunyai efek

sitostatik pada limfosit, dapat menghambat migrasi sel dan rekruitmen limfosit dan

monosit ke tempat inflamasi, serta menghambat produksi sitokin dan growth factor

dari limfosit dan makrofag seperti transforming growth factorß (profibrotic peptide

growth factor),platelet- derived growth factor, dan tumor necrosis factor-a. Zat MMF

juga menekan respons limfosit T terhadap sel alogenik dan antigen lain dan dapat

19

menginduksi apoptosis limfosit T teraktivasi. Telah diketahui bahwa protein-G dapat

mempengaruhi transduksi sinyal mitogenik terhadap limfosit T, dan penurunan GTP

dapat mempengaruhi sistem transduksi tersebut.

Mikofenolat mofetil menghambat glikosilasi pasase protein yang disintesis

melalui aparat Golgi dan vesikel sekretori, dan menghambat glikosilasi molekul

adhesi selular dengan mengikat limfosit teraktivasi ke sel endotel. Pasase vesikel ini

diatur oleh GTPase dan penurunan GTP akan menghalangi proses ini. Molekul adhesi

permukaan, selektin, berperan pada interaksi awal antara leukosit dan sel endotel. Zat

MMF juga menghambat transfer glukosa dan mannose ke glikoprotein, yang

merupakan molekul adhesi yang diperlukan untuk melekatkan leukosit ke sel endotel.

Zat MMF dapat juga menurunkan jumlah fibronektin dan jaringan kolagen pada

interstitial ginjal sehingga mengurangi fibrosis.

Pemakaian mikofenolat mofetil

Mikofenolat mofetil (MMF) sebagai terapi sindrom nefrotik resisten steroid

atau relaps pertama kali digunakan oleh Briggs dkk. (1998). Mereka melaporkan 8

pasien dewasa dengan sindrom nefrotik kelainan minimal, glomerulosklerosis fokal

segmental (GSFS), nefropati membranosa, dan nefritis lupus. Mikofenolat mofetil

diberikan baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan steroid dosis rendah

dan menyebabkan penurunan proteinuria dan stabilisasi kreatinin serum.

Pada tahun 2002, Choi dkk melaporkan 46 pasien dewasa dengan sindrom

nefrotik bermasalah yang diobati dengan MMF selama > 3 bulan. Dengan pemberian

20

MMF, terdapat penurunan proteinuria yang diukur dengan rasio protein/kreatinin urin

(Up/ c) secara bermakna dari 4,7 menjadi 1,1; peningkatan albumin serum secara

bermakna dari 3,4 g/dl menjadi 4,1 g/dl, penurunan kolesterol serum dari 270 mg/dl

menjadi 220 mg/dl, dan terdapat perbaikan fungsi ginjal pada 4 dari 23 pasien

dengan penurunan fungsi ginjal. Tujuh pasien mengalami remisi total, 17 pasien

mengalami remisi parsial, 5 pasien mengalami perbaikan proteinuria, dan 16 pasien

nefrotik mengalami perbaikan menjadi non nefrotik Sebagai kesimpulan, pada

sebagian besar pasien glomerulopati primer, MMF dapat ditoleransi dan dapat

memperbaiki sindrom nefrotik dengan fungsi ginjal yang tetap stabil.

Dosis mikofenolat mofetil

Preparat MMF sudah sering digunakan, tetapi belum ada konsensus mengenai

dosis MMF pada pengobatan kelainan ginjal, sehingga dosis yang digunakan sebagai

terapi sama dengan dosis yang digunakan pada transplantasi ginjal. Filler dkk. 2003

memberikan MMF dengan dosis 850-900 mg/m LPB/hari atau 22 mg/kgbb, dengan

rentang dosis 17-42 mg/kgbb/ hari. The Pediatric MMF study group menganjurkan

dosis MMF 15-30 mg/kgbb atau 600 mg/m LPB/hari.

Barletta dkk. (2003) memberikan MMF dengan dosis inisial 800 mg/m

LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1200 mg/m LPB/hari, bila lekosit >

4.000/ul. Mendizabal dkk. 2005 menggunakan dosis inisial 600 mg/m /12 jam yang

diikuti dengan pengukuran kadar asam mikofenolat dalam darah sebagai penentuan

dosis hingga tercapai kadar 2,5-5.0µg/ml. Dosis maksimal MMF adalah1g/dosis

21

diberikan 2 kali sehari atau 2 g per hari. Pada umumnya MMF diberikan dengan dosis

500 – 1200 mg/m LPB/hari 2 kali sehari.

Efek samping Mikofenolat mofetil

Umumnya MMF dapat ditoleransi dan efek samping yang timbul biasanya

ringan tanpa memerlukan pengobatan. Efek samping MMF yang paling sering adalah

gangguan gastrointestinal seperti muntah dan diare, dan kelainan hematologis seperti

leukopenia. Mendizabal dkk. 2005 tidak mendapatkan efek samping yang berarti

yang menyebabkan penghentian pemberian MMF meskipun beberapa pasien

mengalami gangguan saluran cerna ringan seperti diare yang hilang dengan

sendirinya, mual,muntah splenomegali.

Novak dkk. 2005 melaporkan 1 pasien mengalami infeksi varisela-zoster

sehingga MMF dihentikan. Efek lain MMF yang ditemukan adalah penurunan rerata

klirens kreatinin dari 183 ml/menit/1,73m menjadi 166 ml/menit/1,73m penurunan

rerata trombosit dari 320.346 menjadi 263.308/mm dan leukosit dari rerata 12.307

menjadi 8.041/mm tetapi semuanya masih dalam keadaan normal, dan tidak ada

pasien dengan trombosit < 150.000/mm dan leukosit< 4.000/mm. Meskipun

disebutkan bahwa eritropoiesis tidak dipengaruhi oleh MMF, telah dilaporkan

terjadinya anemia setelah pemberian MMF. Arbeiter dkk. 2000 melaporkan

terjadinya aplasia eritroid setelah pemberian MMF. Limfoma pernah dilaporkan

terjadi setelah 6 bulan pemberian MMF.

22

Dosis MMF dikurangi 25% sampai 33% bila terdapat gejala gastrointestinal

yang berat atau persisten, dan MMF dihentikan untuk sementara bila jumlah leukosit

< 4.000/ul, terjadi demam tinggi, atau gejala gastrointestinal yang tidak dapat

ditanggulangi. Pemberian MMF dihentikan seterusnya jika enzim hati meningkat > 2

kali batas atas nilai normal tanpa sebab lain atau jika terjadi keganasan.

Pada sindrom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid

MMF dapat menginduksi dan mempertahankan remisi, menyebabkan keadaan

resisten steroid menjadi responsif steroid, menurunkan rate dan risiko relaps, dan

menurunkan terpaparnya pasien terhadap steroid dan siklosporin. Mikofenolat mofetil

efektif dan aman sebagai terapi sindrom nefrotik bermasalah pada anak dan dapat

digunakan sebagai terapi alternatif terhadap obat alkilating atau siklosporin.

23

BAB 3KESIMPULAN

Sindrom nefrotik relaps adalah pada 3 kali pemeriksaan berturut-turut dalam

seminggu ditemukan proteinuria ≥ 2+ (proteinuria > 40 mg/m2 LPB/jam). Tipe relaps

diklasifikasikan menjadi relaps jarang dan sering. Relaps jarang adalah relaps yang

terjadi kurang dari 2x dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau kurang dari

4x per tahun pengamatan sedangkan relaps sering (frequent relaps) adalah relaps

yang terjadi ≥ 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau ≥ 4x dalam

periode 1 tahun. Selain itu ada juga dependen steroid yaitu relaps 2x berurutan pada

saat dosis steroid diturunkan (alternating) atau dalam 14 hari setelah pengobatan

dihentikan.sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS) dimana remisi terjadi pada

pemberian prednisone dosis penuh selama 4 minggu dan sindrom nefrotik resisten

steroid (SNRS) dimana tidak terjadi remisi pada pengobatan prednisone dosis penuh

(full dose) 2mg/kgbb/hari selama 4 minggu.

Pengobatan sindrom nefrotik relaps, diberikan prednison dosis penuh sampai

remisi (maksimal 4 minggu) dilanjutkan dengan prednison dosis alternating selama 4

minggu. Pada SN yang mengalami proteinuria = 2+ kembali tetapi tanpa edema,

sebelum dimulai pemberian prednison, terlebih dulu dicari pemicunya, biasanya

infeksi saluran nafas atas.

Pengobatan Relaps sering, prednison dosis penuh setiap hari

sampai remisi (maksimal 4 minggu) kemudian dilanjutkan dengan

prednison intermittent/alternating 40 mg/m2LPB/hari dan

24

imunosupresan/sitostatik oral (siklofosfamid 2-3 mg/kgBB/hari)

dosis tunggal selama 8 minggu. Prednison dosis penuh setiap hari

sampai remisi (maksimal 4 minggu), kemudian dilanjutkan dengan

siklofosfamid puls dengan dosis 500-750 mg/m2 LPB diberikan

melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan berturut-turut dan

prednison intermttent/alternating 40 mg/m2LPB/hari selama 12

minggu. Kemudian prednison ditapering-off dengan dosis 1

mg/kgBB/hari selama 1 bulan, dilanjutkan dengan 0,5 mg/kgBB/hari

selama 1 bulan (lama tapering off: 2 bulan) atau Prednison dosis

penuh setiap hari sampai remisi (maksimal 4 minggu), kemudian

dilanjutkan dengan siklofosfamid oral 2-3 mg/kgBB/hari dosis

tunggal selama 12 minggu dan prednison alternating 40

mg/m2LPB/hari selama 12 minggu. Kemudian prednison ditapering-

off dengan dosis 1 mg/kgBB/hari selama 1 bulan, ilanjutkan dengan

0,5 mg/kgBB/hari selama 1 bulan (lama tapering off: 2 bulan).

Pengobatan sindrom nefrotik resisten steroid, Sitostatik oral:

siklofosfamid 2-3 mg/kgBB/hari dosis tunggal selama 3-6 bulan

Prednison dosis 40 mg/m2LPB/hari alternating selama pemberian

siklofosfamid oral. Kemudian prednison ditapering-off dengan dosis

1 mg/kgBB/hari selama 1 bulan, dilanjutkan dengan 0,5

mg/kgBB/hari selama 1 bulan (lama tapering off 2 bulan) atau

25

Siklofosfamid puls dengan dosis 500-750 mg/m2 LPB diberikan

melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan, dapat dilanjutkan

tergantung keadaan pasien. Prednison alternating dosis 40

mg/m2LPB/hari selama pemberian siklofosfamid puls (6 bulan).

Kemudian prednison ditapering-off dengan dosis 1 mg/kgBB/hari

selama 1 bulan, dilanjutkan dengan 0,5 mg/kgBB/hari selama 1

bulan (lama tapering off 2 bulan).

MMF adalah imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine

monophosphate dehidr ogenase (IMPDH) pada sintesis purin. Pada sindrom nefrotik

relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid, MMF dapat menginduksi dan

mempertahankan remisi, menyebabkan keadaan resisten steroid menjadi responsive

steroid, menurunkan insidens dan risiko relaps, dan menurunkan terpajannya pasien

terhadap steroid dan siklosporin. MMF efektif dan aman sebagai terapi sindrom

nefrotik bermasalah pada anak dan dapat digunakan sebagai terapi alternatif terhadap

obat alkylating atau siklosporin.

26