recurrent event
TRANSCRIPT
- 1
Dieta Nurrika, Giri Widakdo, Iswandi, Tince Jovina Mahasisswa Peminatan Biostatistik
Program Pasca Sarjana IKM-UI Dosen pengajar : Pandu Riono, MD, MPH, Ph.D
Mata Kuliah : Analisis Metode Survival
ANALISIS SURVIVAL UNTUK KEJADIAN BERULANG
Alur Pembahasan 11111111111111111111111111111111i
A. Kejadian Berulang (Recurrent Event) 1111111111111111
1. Pengertian : Outcome pada analisis survival yaitu waktu sampai dengan terjadinya kejadian/event, dimana
kejadian tersebut berlangsung lebih dari sekali (berulang) untuk tiap subjek penelitian. Berbeda dengan analisis
survival sebagaimana lazimnya yang hanya mengukur outcome sekali saja, pada analisis ‘Recurrent Event’
diasumsikan bahwa tiap subjek mungkin saja mengalami event beberapa kali dalam masa follow up.
2. Contoh :
a. Episode beberapa kejadian relaps dari remisi pada penderita leukemia yang dibandingkan pada jenis
pengobatan berbeda. Pada contoh tersebut, relaps dapat terjadi secara berulang pada pasien leukimia yang
sama.
b. Serangan jantung ulang pada pasien pengobatan CHD.
c. Tumor berulang pada pasien pengobatan kanker kandung kemih
B. Identik C. Tidak Identik
D. Counting
Process
E. Stratified
Cox
E.1 Conditional 1
E.3 Marginal
E.2 Conditional 2
F. Aplikasi dengan Stata
A. Kejadian Berulang
(Recurrent Event)
- 2
d. Beberapa kejadian kemunduran ketajaman visual pada pasien dengan mocular degeneration. Kemunduran
visual tersebut dapat terjadi berulang kali pada pasien, dimana setiap kali terjadi even tersebut
mengindikasikan tahapan yang lebih parah dibandingkan sebelumnya.
3. Tujuan Analisis : mengkaji hubungan variabel predictor dengan angka kejadian, dengan mempertimbangkan
beberapa even yang berulang pada tiap subjek penelitian. Misalnya pada contoh di atas :
a. Pada kasus leukemia, pertanyaan penelitian yang mungkin diajukan adalah : Apakah pemberian pengobatan
yang berbeda mengakibatkan angka kejadian relaps dari remisi juga berbeda ?
b. Pada kasus serangan jantung, dapat diajukan pertanyaan : apakah pada kelompok perokok, angka kejadian
serangan jantung-nya lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok bukan perokok?
c. Pada contoh kanker kandung kemih, dapat ditanyakan : Bagaimana perbandingan angka tumor berulang yang
terjadi (dengan atau tanpa membandingkan tingkatan atau tipe tumornya)?.
d. Pada contoh mocular degeneration dapat ditanyakan : Bagaimana perbandingan angka pada kejadian
kemunduran ketajaman visual (dimana kejadian kedua atau kejadian ulang mengindikasikan tahapan yang
lebih parah dari sebelumnya)?.
Dari keempat contoh kasus di atas, terlihat adanya perbedaan jenis ‘Kejadian Berulang’, yaitu kejadian berulang
yang identik dan tidak identik.
B. Kejadian Identik 1111111111111111
Apabila kejadian berulang yang terjadi adalah sederajat atau urutan kejadian berulang tidak menyebabkan efek
perbedaan tertentu maka kejadian berulang tersebut dikatakan identik. Sebagai contoh kasus leukemia dan kasus
serangan jantung di atas. Pada kasus leukemia, kejadian relaps berulang dari remisi pasien adalah sederajat karena
antara kejadian relaps pertama dan selanjutnya tidak menyebabkan komplikasi klinis tertentu atau tingkat keparahan
yang berbeda. Demikian juga dengan kasus serangan jantung, baik serangan yang pertama, kedua, ketiga dan
seterusnya dianggap sama dan tidak dibedakan tipenya.
Pada kejadian berulang yang identik, analisis yang digunakan dengan memakai pendekatan “Counting Process (CP)”.
C. Kejadian Tidak Identik 1111111111111111
Apabila kejadian berulang yang terjadi tidak sederajat, ada perbedaan pada kategori penyakit atau urutan kejadian
berulang menyebabkan efek perbedaan tertentu maka kejadian berulang tersebut dikatakan tidak identik. Contohnya,
kasus kanker kandung kemih, apabila diasumsikan ada perbedaan tingkatan atau tipe tumor pada kejadian tumor
pertama, kedua dan selanjutnya, maka kejadian tumor berulang tersebut tidak identik. Begitu juga pada kasus mocular
- 3
degeneration, karena kejadian kedua atau kejadian ulang mengindikasikan tahapan yang lebih parah dari sebelumnya
maka kejadian berulang tersebut dikatakan tidak identik.
Pada kejadian berulang yang tidak identik, analisis yang digunakan dengan memakai pendekatan “Stratified Cox (SC)
Model “.
D. Pendekatan “Counting Process (CP)” 1111111111111111
Apabila kejadian berulang adalah identik, maka analisis yang digunakan memakai pendekatan “Counting Process”.
Dengan pendekatan CP dapat dihitung subjek yang mengalami recurrent event, berapa jumlah recurrent event
persubjek, subjek yang mendapatkan waktu follow-up tambahan dan risk set pada tiap satuan waktu.
1. Contoh Pendekatan CP
Untuk mengilustrasikan pendekatan CP tersebut, berikut disajikan tabel layout dasar dalam analisis survival
(dengan menggunakan Bladder Cancer Study), tabel disusun dengan
menggunakan struktur long format sebagai berikut :
Tabel di samping merupakan cuplikan sebanyak 26 subjek pasien pada
penelitian recurrent bladder cancer tumors (Byar, 1980 dan Wei, Lin and
Weissfeld, 1989). Pada data penelitian yang sebenarnya terdapat 86 pasien
yang masing-masing diikuti selama 64 bulan.
Kolom yang pertama (id) menunjukkan jumlah subjek penelitian (N). Dari tabel
tersebut nampak jumlah subjek yang diobservasi sebanyak 26 pasien.
Kolom yang kedua (int) menunjukkan waktu interval untuk subjek penelitian
ke-i, nampak bahwa pasien Id 1, 2, 3, 4, 5 hanya berkonstribusi satu baris data
yang artinya mereka langsung tersensor atau tidak pernah sekalipun
mengalami event, berbeda dengan pasien ID 6 yang pernah satu kali
mengalami even.
Kolom ketiga (event) menunjukkan status even pada subjek i dalam interval j,
subjek yang mengalami even diberi kode 1, sedangkan subjek tersensor diberi
kode 0.
Selanjutnya kolom keempat dan kelima (start dan stop) menunjukkan waktu
mulai dan waktu berhenti untuk subjek penelitian i dalam interval j. misalnya
untuk pasien Id 1, menunjukkan sebelum memasuki bulan pertama ia telah
- 4
tersensor tanpa mengalami event, pasien Id 2 tersensor pada bulan pertama, pasien id 6 mengalami bladder cancer
tumors pada bulan ke-6, namun tidak mengalami recurrent event dan tersensor pada bulan ke-10, pasien Id 10
mengalami dua kali recurrent event yaitu pada bulan ke-12 dan ke-16 selanjutnya ia tersensor pada bulan ke-18.
dstnya ….
Secara keseluruhan dari tabel di atas, nampak ada 16 pasien yang tidak mengalami recurrent event (pasien ID
1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,17,18,20,21,22,23), 4 pasien yang mengalami 2 kali recurrent event (pasien Id 10,12,19,24), 4
pasien dengan 3 kali recurrent event (pasien Id 13,14,16,25) dan 2 pasien dengan 4 kali recurrent event (pasien Id 15
dan 26).
Lebih lanjut, dari tabel tersebut juga diketahui bahwa terdapat 9 pasien yang mendapat waktu follow up tambahan
setelah event yang dialaminya terakhir kali (pasien Id 6,9,10,12,14,18,20,25,26) dan dari ke-9 pasien tersebut 4 pasien
diantaranya hanya mengalami event sekali atau dengan kata lain tidak mengalami recurrent event (pasien Id
6,9,18,20)
Kolom start dan kolom stop tersebut di atas inilah yang menjadi kekhasan tabel layout dasar pada recurrent event,
pada tabel layout yang standar tanpa recurrent event kolom yang tersedia hanya menunjukkan waktu survival
berhenti (stop).
Selanjutnya kolom ke-enam (tx) adalah status pengobatan (0=placebo, 1=treatment dengan thiotepa), kolom ke-tujuh
(num) adalah kovariat jumlah tumor serta kolom ke-delapan(size) adalah kovariat lainnya yaitu ukuran tumor.
2. Model dan Metode Pendekatan CP
Model yang dipergunakan dalam pendekatan CP adalah Cox PH Model sebagai berikut :
h(t,X) = ho(t)) exp[∑β1X1],
untuk contoh kasus bladder cancer h(t,X) = ho(t) exp[β tx + 1 num + 2 size]
dimana model ini dipergunakan bila syarat asumsi untuk proporsional hazard terpenuhi, namun apabila asumsi
PH tidak terpenuhi maka sebagai alternative digunakan Stratified Cox atau Extendeed Cox model. Demikian juga
apabila ternyata variabel penelitian tersebut dependent terhadap waktu maka model yang digunakan adalah
extended cox.
Perbedaan antara Cox PH model pada Recurrent Data dan Nonrecurrent Data (Partial Likelihood),sebagai berikut :
Recurrent Event Data Nonrecurrent Event data
Subjek dengan >1 waktu interval tetap berada didalam kolom risk set sampai akhir waktu interval
Subjek dikeluarkan dari kolom risk set pada waktu mengalami event atau tersensor
Perbedaan baris dalam data disebabkan tiap-tiap subjek diasumsikan independent pada intervalnya, walaupun beberapa outcome berasal dari subjek yang sama (pengulangan yang terjadi dianggap berasal dari subjek yang berbeda)
Perbedaaan baris disebabkan oleh asumsi independen dikarenakan perbedaan subjek penelitian.
- 5
Untuk lebih menjelaskan metode CP, berikut disajikan tabel informasi waktu event dari subjek yang telah
diurutkan dan Informasi Risk set 26 pasien yang dicuplik dari Bladder cancer Study :
Pada tabel di samping, terlihat bahwa ada 26 subjek yang ada di
dalam kolom Risk set pada waktu t(0).
Pada recurrent event, subjek yang mendapatkan waktu follow up
tambahan setelah memperoleh event pada t(j) tetap berada pada
kolom the Risk Set setelah waktu t(j) tersebut.
Sebagai contoh pada waktu bulan kedua t(j)=2, pasien dengan Id 19
dan 25 mengalami even, akan tetapi pada kolom risk set pada waktu
tersebut (nj=24) tidak berkurang pada waktu event berikutnya (yang
seharusnya dikurangi 2) dikarenakan kedua subjek nantinya akan
mengalami recurrent event. Dapat terlihat bahwa pasien Id 19
mendapatkan recurrent event pada t(j)=26, demikian juga subjek Id
25 mengalami dua kali recurrent event yaitu pada t(j)=17 dan t(j)=22
serta mendapatkan waktu follow-up tambahan sebelum tersensor di
bulan ke-30.
Selanjutnya dalam pendekatan CP, perbedaan interval berasal dari
kontribusi subjek yang sama dimana hasil amatannya saling berkorelasi. Karena hasil amatan yang saling berkorelasi
tersebut, maka harus dilakukan adjust (control) di dalam analisisnya. Teknik yang digunakan dalam mengadjust
korelasi pada subjek yang sama disebut estimasi robust. Dengan demikian pada kasus recurrent event yang cenderung
terjadi korelasi, sangat dianjurkan analisis dengan estimasi robust. Tujuan dari estimasi robust adalah memperoleh
varians estimator yang dapat dipergunakan untuk mengadjust korelasi antar subjek dimana sebelumnya sebelumnya
diasumsikan tidak ada korelasi.
Adjust untuk estimasi robust secara empiric : dimana adalah estimasi koefisien regresi.
E. Pendekatan “Stratified Cox (SC)” 1111111111111111
Apabila kejadian berulang tidak identik, maka analisis yang digunakan memakai pendekatan “Stratified Cox”.
Terminology ‘strata’ berasal dari jumlah waktu interval yang dikategorisasi. Misalnya terdapat maksimum 4 even
persubjek, maka strata variabelnya adalah :
- 6
Strata 1 untuk waktu interval pertama
Strata 2 untuk waktu interval ke-2
Strata 3 untuk waktu interval ke-3
Strata untuk waktu interval ke-4
Dengan pendekatan SC dapat dibedakan urutan berdasarkan strata dari recurrent event.
Pendekatan SC dibagi menjadi tiga bagian : Conditional 1, conditional 2 dan marginal
A.1 Conditional 1 (Prentice, Williams dan Peterson, 1989)
Pada conditional 1, fokus perhatian tertuju pada waktu survival antara dua event, dimana waktu actualnya
dimulai dari permulaan pengamatan antara kedua event dilakukan. Sebagai contoh ditampilkan conditional 1
dari pasien Id 10 dari Bladder cancer study berikut :
Pada tabel di samping terlihat bahwa waktu actual diwakili oleh kolom
start dan kolom stop yang dimulai dari permulaan pengamatan dilakukan
pada tiap dua event.
Pendekatan conditional 1 ini sebenarnya sama dengan pendekatan CP, ini dapat dilihat dari format layoutnya
yang sama persis, hanya saja pada contional 1 memakai staratified Cox model sementara CP hanya
menggunakan cox model standar (tanpa stratifikasi). Stratifikasinya berdasarkan variabel int.
A.2 Conditional 2 (Prentice, Williams dan Peterson, 1989)
Pada conditional 2, focus perhatian juga tertuju pada waktu survival antara dua event, dimana survival time
selalu dimulai dari t=0 pada awal amatan hingga terjadi even lalu berhenti. Demikian selanjutnya waktu survival
direset ke 0 pada interval waktu berikutnya.
Pada tabel di samping nampak bahwa waktu juga diwakili oleh kolom start
dan kolom stop, akan tetapi nilai untuk
start selalu dimulai dengan 0 dan berakhir
pada bula diman terjadi event.
Selanjutnya direset dari waktu terakhir
kali event dan kembali dimulai dari 0
kembali.
Pendekatan conditional 2 ini juga menggunakan Stratified Cox Model.
0 12 16 18
Entry Ev1 Ev2 censored
0 12
Entry Ev1
0 4
Ev1 Ev2
0 2
Ev2 censored
- 7
A.3 Marginal (Wei, Lin dan Weissfeld, 1989)
Berbeda dengan pendekatan conditional 1 dan conditional 2, focus perhatian pada pendekatan marginal adalah
total waktu survival yang berasal dari permulaan studi sampai terjadinya event khusus (recurrent event
dianggap berbeda jenis). Pendekatan marginal menggunakan layout standar (nonrecurrent event), tanpa kolom
start dan kolom stop.
Pada tebel layout dengan pendekatan marginal di samping, nampak ada empat
baris untuk subjek Id 10, berbeda dengan pendekatan CP, conditional 1 ataupun
condititional 2 yang menggunakan tiga baris. Alasan penggunaan empat baris
ini dikarenakan pada pendekatan marginal setiap subjek dipertimbangkan
untuk memperoleh resiko pada semua event yang mungkin terjadi, tanpa memperhatikan jumlah event yang
sebenarnya terjadi. Pada contoh kasus di atas misalnya, karena maksimum jumlah event yang terjadi pada
subjek adalah empat kali (yaitu pasien Id 15 dan 26), maka pada pasien dengan Id 10 juga diberikan empat baris
data, walaupun pada kenyataanya ia hanya mengalami event dua kali yang berarti dua baris terisi sebagai even
dan dua baris lainnya sebagai tambahan (kemungkinan even terjadi).
Perbedaan fundamental di antara ketiga pendekatan : conditional 1, conditional 2 dan marginal adalah pada
perbedaan risk set untuk tiap strata setelah diperolehnya event yang pertama. Pada conditional 2, waktu sampai
dengan event yang pertama tidak berpengaruh pada risk set untuk event berikutnya atau dengan kata lain waktu
direset ke 0 tiap setelah event berlangsung. Sebaliknya pada conditional 1, waktu sampai dengan event yang pertama
mempengaruhi komposisi dari risk set pada event selanjutnya. Adapun pada pendekatan marginal risk set ditentukan
dari sejak waktu penelitian dimulai. Ide dasar dari pendekatan marginal adalah bahwa setiap even betul-betul
dipandang sebagai proses yang terpisah yang berarti bahwa pendekatan marginal tidak hanya mengikuti dan
mengamati tingkatan dari even tapi juga memperhatikan perbedaan di tiap jenis even yang terjadi pada subjek yang
sama (misalnya stadium 1 vs stadium 2 pada penderita kanker).
Selanjutnya pendekatan Stratified Cox Model secara umum baik dengan conditional 1, conditional 2 dan marginal
harus diputuskan untuk memilih antara dua tipe SC model; apakah menggunakan model dengan intraksi atau tanpa
interaksi sebagai berikut (kasus bladder cancer):
1. Model SC tanpa interaksi,
dimana g = 1, 2, 3, 4
- 8
2. Model SC dengan interaksi (versi 1)
dimana g = 1, 2, 3, 4
dalam SC versi 1 di atas model dipisahkan menjadi 4 model yang terpisah masing-masing untuk tiap strata.
Dengan hipotesis null untuk uji Likelihood Ratio
,
,
3. Model SC dengan interaksi (versi 2)
dimana adalah 3 dummy variabel untuk 4 strata
Dengan hipotesis null untuk uji Likelihood Ratio
Selanjutnya dalam situasi ingin dilakukan adjust untuk mengobservasi korelasi pada subjek yang sama dianjurkan
untuk menggunakan estimasi robust.
F. Aplikasi dengan STATA 1111111111111111
Kerangka Konsep :
Data yang digunakan dalam analisis adalah
bladder.dta yang merupakan penelitian recurrent
bladder cancer tumors (Byar, 1980 dan Wei, Lin and
Weissfeld, 1989). Subjek terdiri 86 pasien yang diikuti
secara kohort selama 64 bulan.
Terapi (tx) Bladder cancer Tumors
o Jumlah tumor (num) o Ukuran tumor (size)
- 9
1. CP (counting Process Approach) . stset stop, failure(event==1) id(id) time0(start) exit(time .)
Output 1 : Cox PH tanpa Robust Variance : . stcox tx num size, nohr
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop
exit on or before: time .
id: id
Iteration 0: log likelihood = -467.10504
Iteration 1: log likelihood = -460.38258
Iteration 2: log likelihood = -460.08016
Iteration 3: log likelihood = -460.07958
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -460.07958
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects = 85 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
LR chi2(3) = 14.05
Log likelihood = -460.07958 Prob > chi2 = 0.0028
------------------------------------------------------------------------------
_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | -.4070966 .2000726 -2.03 0.042 -.7992317 -.0149615
num | .1606478 .0480081 3.35 0.001 .0665536 .2547419
size | -.0400877 .0702575 -0.57 0.568 -.1777899 .0976146
------------------------------------------------------------------------------
Pada output di atas nampak model fit Cox PH Model tanpa interaksi yang meliputi tiga predictor yaitu; tx, num dan
size. Nampak sebelum dilakukan estimasi robust, variabel terapi (tx) bernilai signifikan. Perhatian lebih difokuskan
kepada variabel tx dikarenakan veriabel tersebut merupakan variabel predictor utama.
Output 2 : Cox PH tanpa Robust Variance dengan interaksi : . stcox tx num size tx_num tx_size, nohr
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop
exit on or before: time .
id: id
Iteration 0: log likelihood = -467.10504
Iteration 1: log likelihood = -457.84344
Iteration 2: log likelihood = -457.01737
Iteration 3: log likelihood = -457.00595
Iteration 4: log likelihood = -457.00594
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -457.00594
Cox regression -- Breslow method for ties
- 10
No. of subjects = 85 Number of obs = 190
Time at risk = 2711
LR chi2(5) = 20.20
Log likelihood = -457.00594 Prob > chi2 = 0.0011
------------------------------------------------------------------------------
_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | -.348351 .4695343 -0.74 0.458 -1.268621 .5719195
num | .0841032 .0789557 1.07 0.287 -.0706471 .2388534
size | -.0000361 .0796359 -0.00 1.000 -.1561196 .1560473
tx_num | .1613258 .1022851 1.58 0.115 -.0391492 .3618009
tx_size | -.2935707 .1801759 -1.63 0.103 -.6467089 .0595675
------------------------------------------------------------------------------
Setelah dilakukan interaksi antara variabel tx*num dan tx*size, ternyata diperoleh hasil yang tidak signifikan, sehingga
untuk analisis selanjutnya diasumsikan tidak terdapat interaksi kovariat tersebut .
Output 3 : Cox PH tanpa Robust Variance untuk melihat
. stcox tx num size
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop
exit on or before: time .
id: id
Iteration 0: log likelihood = -467.10504
Iteration 1: log likelihood = -460.38258
Iteration 2: log likelihood = -460.08016
Iteration 3: log likelihood = -460.07958
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -460.07958
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects = 85 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
LR chi2(3) = 14.05
Log likelihood = -460.07958 Prob > chi2 = 0.0028
------------------------------------------------------------------------------
_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | .6655799 .1331643 -2.03 0.042 .4496743 .9851498
num | 1.174271 .0563745 3.35 0.001 1.068818 1.290129
size | .9607052 .0674968 -0.57 0.568 .8371183 1.102538
-------------------------------------------------------------------------------
Pada output di atas terlihat nilai hazard ratio dari ketiga predictor sebelum dilakukan estimasi robust. Untuk variabel
tx diperoleh hazard ratio sebesar 0.67. Angka hazard ratio yang diperoleh tersebut juga dapat diperoleh dengan meng-
eksponensialkan nilai ceoefisien parameter estimate model tanpa interaksi seperti yang tercantum dalam output 1.
Hazard ratio tx : exp(-0.407) = 0.666, angka tersebut setara dengan 1/0.666 = 1.50
Artinya hazard ratio untuk placebo 1.5 kali hazard ratio pada treatment.
- 11
Output 4 : Cox PH dengan Robust Variance . stcox tx num size, nohr robust
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop
exit on or before: time .
id: id
Iteration 0: log pseudolikelihood = -467.10504
Iteration 1: log pseudolikelihood = -460.38258
Iteration 2: log pseudolikelihood = -460.08016
Iteration 3: log pseudolikelihood = -460.07958
Refining estimates:
Iteration 0: log pseudolikelihood = -460.07958
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects = 85 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
Wald chi2(3) = 11.25
Log pseudolikelihood = -460.07958 Prob > chi2 = 0.0105
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | -.4070966 .2432658 -1.67 0.094 -.8838889 .0696956
num | .1606478 .0572305 2.81 0.005 .0484781 .2728174
size | -.0400877 .0726459 -0.55 0.581 -.182471 .1022957
------------------------------------------------------------------------------
Output di atas memperlihatkan behwa dengan menggunakan estimasi robust, nilai wald statistic yang diwakili oleh
nilai Z ternyata menjadi tidak signifikan (p-value=0.09). Padahal dengan tanpa menggunakan estimasi robust (seperti
pada output sebelumnya) diperoleh nilai Wald statistics yang signifikan (p-value=0.04). Hal ini mengindikasikan
estimasi robust lebih teliti dibandingkan dengan tanpa estimasi robust. Walaupun demikian, pada hipotesis untuk
satu arah kedua nilai wald statistics tersebut akan signifikan pada 0.05
Output 5 : Robust kovarians matriks pada pendekatan CP
. matrix list e(V)
symmetric e(V)[3,3]
tx num size
tx .05917826
num -.00273512 .00327533
size -.0005205 .00125849 .00527743
output di atas memperlihatkan matriks estimasi Robust kovarian pada variabel tx, num dan size. Dengan angka
tersebut dapat diperoleh nilai SE Robust yaitu dengan mengakarkuadratkan 0.0591 = 0.243
- 12
2. Conditional 1 Approach
Output 6 : Stratified cox dengan Robust Variance dengan pendekatan conditional 1 . stcox tx num size, nohr robust strata(interval)
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop
exit on or before: time .
id: id
Iteration 0: log pseudolikelihood = -322.9156
Iteration 1: log pseudolikelihood = -319.89811
Iteration 2: log pseudolikelihood = -319.85913
Iteration 3: log pseudolikelihood = -319.85912
Refining estimates:
Iteration 0: log pseudolikelihood = -319.85912
Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties
No. of subjects = 85 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
Wald chi2(3) = 7.11
Log pseudolikelihood = -319.85912 Prob > chi2 = 0.0685
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | -.3342955 .1982339 -1.69 0.092 -.7228268 .0542359
num | .1156526 .0502089 2.30 0.021 .017245 .2140603
size | -.0080508 .0604807 -0.13 0.894 -.1265908 .1104892
------------------------------------------------------------------------------
Stratified by interval
Output di atas adalah model stratied cox model pendekatan conditional 1 dimana risk set untuk conditional 1 dimulai
dari awal studi, jadi fokus perhatian tertuju pada waktu survival antara dua event, dimana waktu actualnya dimulai
dari permulaan pengamatan antara kedua event dilakukan.
Output 7 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan conditional 1 (untuk mencari hazard ratio). . stcox tx num size, robust strata(interval)
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop
exit on or before: time .
id: id
Iteration 0: log pseudolikelihood = -322.9156
Iteration 1: log pseudolikelihood = -319.89811
Iteration 2: log pseudolikelihood = -319.85913
Iteration 3: log pseudolikelihood = -319.85912
Refining estimates:
Iteration 0: log pseudolikelihood = -319.85912
- 13
Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties
No. of subjects = 85 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
Wald chi2(3) = 7.11
Log pseudolikelihood = -319.85912 Prob > chi2 = 0.0685
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | .7158422 .1419042 -1.69 0.092 .4853782 1.055734
num | 1.122606 .0563648 2.30 0.021 1.017395 1.238697
size | .9919815 .0599957 -0.13 0.894 .8810942 1.116824
------------------------------------------------------------------------------
Stratified by interval
3. Conditioanl 2 Approach . generate stop2 = _t - _t0
(1 missing value generated)
. stset stop2, failure(event==1) exit(time .)
failure event: event == 1
obs. time interval: (0, stop2]
exit on or before: time .
------------------------------------------------------------------------------
191 total obs.
1 event time missing (stop2>=.) PROBABLE ERROR
------------------------------------------------------------------------------
190 obs. remaining, representing
112 failures in single record/single failure data
2711 total analysis time at risk, at risk from t = 0
earliest observed entry t = 0
last observed exit t = 59
Output 8 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan conditional 2. . stcox tx num size, nohr robust strata(interval) cluster(id)
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop2
exit on or before: time .
Iteration 0: log pseudolikelihood = -367.53819
Iteration 1: log pseudolikelihood = -363.30147
Iteration 2: log pseudolikelihood = -363.16033
Iteration 3: log pseudolikelihood = -363.16022
Refining estimates:
Iteration 0: log pseudolikelihood = -363.16022
Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties
No. of subjects = 190 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
- 14
Wald chi2(3) = 11.99
Log pseudolikelihood = -363.16022 Prob > chi2 = 0.0074
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | -.2695213 .2093108 -1.29 0.198 -.6797628 .1407203
num | .1535334 .0491803 3.12 0.002 .0571418 .2499249
size | .0068402 .0625862 0.11 0.913 -.1158265 .129507
------------------------------------------------------------------------------
Stratified by interval
. stcox tx num size, robust strata(interval) cluster(id)
failure _d: event == 1
analysis time _t: stop2
exit on or before: time .
Iteration 0: log pseudolikelihood = -367.53819
Iteration 1: log pseudolikelihood = -363.30147
Iteration 2: log pseudolikelihood = -363.16033
Iteration 3: log pseudolikelihood = -363.16022
Refining estimates:
Iteration 0: log pseudolikelihood = -363.16022
Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties
No. of subjects = 190 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 2711
Wald chi2(3) = 11.99
Log pseudolikelihood = -363.16022 Prob > chi2 = 0.0074
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | .763745 .15986 -1.29 0.198 .5067372 1.151103
num | 1.165947 .0573416 3.12 0.002 1.058806 1.283929
size | 1.006864 .0630158 0.11 0.913 .8906297 1.138267
------------------------------------------------------------------------------
Stratified by interval
4. Marginal Approach . stset stop, failure(event)
failure event: event != 0 & event < .
obs. time interval: (0, stop]
exit on or before: failure
------------------------------------------------------------------------------
191 total obs.
1 obs. end on or before enter()
------------------------------------------------------------------------------
190 obs. remaining, representing
- 15
112 failures in single record/single failure data
4334 total analysis time at risk, at risk from t = 0
earliest observed entry t = 0
last observed exit t = 64
Output 9 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan marginal. . stcox tx num size, nohr efron robust strata(interval) cluster(id) nolog
failure _d: event
analysis time _t: stop
Stratified Cox regr. -- Efron method for ties
No. of subjects = 190 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 4334
Wald chi2(3) = 11.98
Log pseudolikelihood = -361.44262 Prob > chi2 = 0.0074
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | -.5287389 .2204107 -2.40 0.016 -.960736 -.0967418
num | .1053243 .0539635 1.95 0.051 -.0004423 .2110909
size | -.00844 .0694098 -0.12 0.903 -.1444808 .1276007
------------------------------------------------------------------------------
Stratified by interval
Output 10 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan marginal. . stcox tx num size, efron robust strata(interval) cluster(id) nolog
failure _d: event
analysis time _t: stop
Stratified Cox regr. -- Efron method for ties
No. of subjects = 190 Number of obs = 190
No. of failures = 112
Time at risk = 4334
Wald chi2(3) = 11.98
Log pseudolikelihood = -361.44262 Prob > chi2 = 0.0074
(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
| Robust
_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
tx | .5893477 .1298986 -2.40 0.016 .3826112 .9077903
num | 1.111071 .0599573 1.95 0.051 .9995578 1.235025
size | .9915955 .0688265 -0.12 0.903 .8654715 1.136099
------------------------------------------------------------------------------
Stratified by interval
- 16
Dari keseluruhan output pada ke-empat pendekatan di atas (CP, conditional 1, conditional 2 dan Marginal),
selanjutnya dibuat summary tabel sebagai berikut :
Tabel di samping menggambarkan koefisien regresi untuk variabel
tx dan hazard rationya (dimana diasumsikan keempat pendekatan
tidak terdapat interaksi dalam modelnya). Model yang
dipergunakan pendekatan CP adalah Cox PH standar, sedangkan
tiga model yang lainnya menggunakan stratified cox model.
Dari tabel juga terlihat, hazard ratio untuk pengaruh variabel
exposure tx berbeda-beda di masing-masing pendekatan walaupun
perbedaannya tidak seberapa besar. Nampak bahwa model Marginal memperlihatkan hasil pengaruh yang lebih besar
dinadingkan dengan ke-3 penekatan lainnya.
5. Pendekatan Yang paling sesuai untuk Bladder Cancer Tumors
Dari empat pendekatan yang digunakan dalam analisis survival untuk kejadian berulang, yang manakah yang terbaik
untuk digunakan? Jawabannya sangat tergantung dari kebutuhan sang peneliti atau investigator.
Model Kebutuhan Peneliti/ Investigator
Counting Process
Conditional 1
Conditional 2
Marginal
Recurrent event adalah identik, peneliti/investigator menganggap kejadian
yang berulang setara, tidak ada perbedaan efek antara kejadian berulang
yang terjadi. Hanya ingin diketahui kesimpulan pengaruh tx secara umum
Ingin menganalisis waktu kejadian pada tiap kali terjadi recurrent event
dimulai dari saat permulaan masuk studi untuk manilai subjek yang
beresiko pada tiap-tiap tingkatan kejadian (misalnya : melihat stadium
keganasan kanker)
Ingin menganalisis waktu pada waktu kejadian sebelumnya sampai dengan
recurrent event berikutnya. Dengan metode ini tiap kali subjek mengalami
recurrent event maka waktu mulainya direset ke-0
Ingin mempertimbangkan adanya strata pada tiap tingkatan sebagai event
yang berbeda. Misalnya perbedaan kondisi penyakit
Pada contoh kasus bladder cancer tumors di atas, yang paling cocok digunakan adalah pendekatan CP dan pendekatan
stratified cox conditional 1 (untuk melihat detail recurrent event secara partial). Alasan penggunaan CP tentu saja kita
Model
Counting Process
Conditional 1
Conditional 2
Marginal
-0.407
-0.334
-0.270
-0.528
0.666 (=1/1.50)
0.716 (=1/1.40)
0.763 (=1/1.31)
0.590 (=1/1.70)
- 17
ingin mengetahui pengaruh tx secara umum, adapun pemilihan pendekatan stratified cox conditional 1 dikarenakan
kita ingin menilai subjek pada tiap-tiap tingkatan kejadian (interval 1, 2, 3, 4), walaupun sebenarnya belum diketahui
pasti perbedaan antar tiap tingkatan. Apabila perbedaan diketahui secara jelas dan ini mengharuskan pembagian
tingkatan secara terpisah, maka yang digunakan adalah pendekatan marginal.
6. Kesimpulan
Summary tabel untuk baldder cancer tumor sebagai berikut :
.
Tabel di atas menginformasikan hasil dari pendekatan CP dan conditional 1 untuk menilai efek dari terapi (tx) terhadap
kejadian tumor kanker kandung kemih setelah dikontrol oleh variabel num dan size. Hasil di atas merupakan hasil
pemodelan tanpa interaksi, dikarenakan pada hasil interaksi yang dilakukan menunjukkan hasil yang tidak signifikan.
Hasil dari kedua pendekatan memperlihatkan hasil yang hampir sama. Masing-masing memperlihatkan nilai HR yang
mirip dan
Pengaruh P(CP)= P(C1)=0.09 tidak signifikan pada uji dua sisi, 95% Confindence Interval pada Hazard ratio menujukkan
rentang yang lebar dan meliputi angka di atas dan di bawah 1, hal ini mengindikasikan estimasi efek yang kurang
tepat.
Secara umum, dapat disimpulkan bahwa hasil output mengindikasikan tidak cukup bukti untuk menyatakan terapi
memberikan hasil efektif (setelah dikontrol variabel nim dan size) yang didasarkan pada analisis survival pada data
kanker kandung kemih
Referensi 1111111111111111
Kleinbaum and Klein. 2005. Survival Analysis A Self-Learning Text, Springer.
Counting Process Conditional 1
Parameter estimator Robust Standart Error Wald Chi-Square p-value hazard ratio 95% convidence interval
-0.407
0.2418
2.8838
0.0923
0.667
(0.414 – 1.069)
-0.334
0.1971
2.8777
0.0898
0.716
(0.486 – 1.053)