recurrent event

17
- 1 Dieta Nurrika, Giri Widakdo, Iswandi, Tince Jovina Mahasisswa Peminatan Biostatistik Program Pasca Sarjana IKM-UI Dosen pengajar : Pandu Riono, MD, MPH, Ph.D Mata Kuliah : Analisis Metode Survival ANALISIS SURVIVAL UNTUK KEJADIAN BERULANG Alur Pembahasan 11111111111111111111111111111111i A. Kejadian Berulang (Recurrent Event) 1111111111111111 1. Pengertian : Outcome pada analisis survival yaitu waktu sampai dengan terjadinya kejadian/event, dimana kejadian tersebut berlangsung lebih dari sekali (berulang) untuk tiap subjek penelitian. Berbeda dengan analisis survival sebagaimana lazimnya yang hanya mengukur outcome sekali saja, pada analisis ‘Recurrent Eventdiasumsikan bahwa tiap subjek mungkin saja mengalami event beberapa kali dalam masa follow up. 2. Contoh : a. Episode beberapa kejadian relaps dari remisi pada penderita leukemia yang dibandingkan pada jenis pengobatan berbeda. Pada contoh tersebut, relaps dapat terjadi secara berulang pada pasien leukimia yang sama. b. Serangan jantung ulang pada pasien pengobatan CHD. c. Tumor berulang pada pasien pengobatan kanker kandung kemih B. Identik C. Tidak Identik D. Counting Process E. Stratified Cox E.1 Conditional 1 E.3 Marginal E.2 Conditional 2 F. Aplikasi dengan Stata A. Kejadian Berulang (Recurrent Event)

Upload: iswandi

Post on 14-Jun-2015

564 views

Category:

Documents


46 download

TRANSCRIPT

Page 1: Recurrent Event

- 1

Dieta Nurrika, Giri Widakdo, Iswandi, Tince Jovina Mahasisswa Peminatan Biostatistik

Program Pasca Sarjana IKM-UI Dosen pengajar : Pandu Riono, MD, MPH, Ph.D

Mata Kuliah : Analisis Metode Survival

ANALISIS SURVIVAL UNTUK KEJADIAN BERULANG

Alur Pembahasan 11111111111111111111111111111111i

A. Kejadian Berulang (Recurrent Event) 1111111111111111

1. Pengertian : Outcome pada analisis survival yaitu waktu sampai dengan terjadinya kejadian/event, dimana

kejadian tersebut berlangsung lebih dari sekali (berulang) untuk tiap subjek penelitian. Berbeda dengan analisis

survival sebagaimana lazimnya yang hanya mengukur outcome sekali saja, pada analisis ‘Recurrent Event’

diasumsikan bahwa tiap subjek mungkin saja mengalami event beberapa kali dalam masa follow up.

2. Contoh :

a. Episode beberapa kejadian relaps dari remisi pada penderita leukemia yang dibandingkan pada jenis

pengobatan berbeda. Pada contoh tersebut, relaps dapat terjadi secara berulang pada pasien leukimia yang

sama.

b. Serangan jantung ulang pada pasien pengobatan CHD.

c. Tumor berulang pada pasien pengobatan kanker kandung kemih

B. Identik C. Tidak Identik

D. Counting

Process

E. Stratified

Cox

E.1 Conditional 1

E.3 Marginal

E.2 Conditional 2

F. Aplikasi dengan Stata

A. Kejadian Berulang

(Recurrent Event)

Page 2: Recurrent Event

- 2

d. Beberapa kejadian kemunduran ketajaman visual pada pasien dengan mocular degeneration. Kemunduran

visual tersebut dapat terjadi berulang kali pada pasien, dimana setiap kali terjadi even tersebut

mengindikasikan tahapan yang lebih parah dibandingkan sebelumnya.

3. Tujuan Analisis : mengkaji hubungan variabel predictor dengan angka kejadian, dengan mempertimbangkan

beberapa even yang berulang pada tiap subjek penelitian. Misalnya pada contoh di atas :

a. Pada kasus leukemia, pertanyaan penelitian yang mungkin diajukan adalah : Apakah pemberian pengobatan

yang berbeda mengakibatkan angka kejadian relaps dari remisi juga berbeda ?

b. Pada kasus serangan jantung, dapat diajukan pertanyaan : apakah pada kelompok perokok, angka kejadian

serangan jantung-nya lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok bukan perokok?

c. Pada contoh kanker kandung kemih, dapat ditanyakan : Bagaimana perbandingan angka tumor berulang yang

terjadi (dengan atau tanpa membandingkan tingkatan atau tipe tumornya)?.

d. Pada contoh mocular degeneration dapat ditanyakan : Bagaimana perbandingan angka pada kejadian

kemunduran ketajaman visual (dimana kejadian kedua atau kejadian ulang mengindikasikan tahapan yang

lebih parah dari sebelumnya)?.

Dari keempat contoh kasus di atas, terlihat adanya perbedaan jenis ‘Kejadian Berulang’, yaitu kejadian berulang

yang identik dan tidak identik.

B. Kejadian Identik 1111111111111111

Apabila kejadian berulang yang terjadi adalah sederajat atau urutan kejadian berulang tidak menyebabkan efek

perbedaan tertentu maka kejadian berulang tersebut dikatakan identik. Sebagai contoh kasus leukemia dan kasus

serangan jantung di atas. Pada kasus leukemia, kejadian relaps berulang dari remisi pasien adalah sederajat karena

antara kejadian relaps pertama dan selanjutnya tidak menyebabkan komplikasi klinis tertentu atau tingkat keparahan

yang berbeda. Demikian juga dengan kasus serangan jantung, baik serangan yang pertama, kedua, ketiga dan

seterusnya dianggap sama dan tidak dibedakan tipenya.

Pada kejadian berulang yang identik, analisis yang digunakan dengan memakai pendekatan “Counting Process (CP)”.

C. Kejadian Tidak Identik 1111111111111111

Apabila kejadian berulang yang terjadi tidak sederajat, ada perbedaan pada kategori penyakit atau urutan kejadian

berulang menyebabkan efek perbedaan tertentu maka kejadian berulang tersebut dikatakan tidak identik. Contohnya,

kasus kanker kandung kemih, apabila diasumsikan ada perbedaan tingkatan atau tipe tumor pada kejadian tumor

pertama, kedua dan selanjutnya, maka kejadian tumor berulang tersebut tidak identik. Begitu juga pada kasus mocular

Page 3: Recurrent Event

- 3

degeneration, karena kejadian kedua atau kejadian ulang mengindikasikan tahapan yang lebih parah dari sebelumnya

maka kejadian berulang tersebut dikatakan tidak identik.

Pada kejadian berulang yang tidak identik, analisis yang digunakan dengan memakai pendekatan “Stratified Cox (SC)

Model “.

D. Pendekatan “Counting Process (CP)” 1111111111111111

Apabila kejadian berulang adalah identik, maka analisis yang digunakan memakai pendekatan “Counting Process”.

Dengan pendekatan CP dapat dihitung subjek yang mengalami recurrent event, berapa jumlah recurrent event

persubjek, subjek yang mendapatkan waktu follow-up tambahan dan risk set pada tiap satuan waktu.

1. Contoh Pendekatan CP

Untuk mengilustrasikan pendekatan CP tersebut, berikut disajikan tabel layout dasar dalam analisis survival

(dengan menggunakan Bladder Cancer Study), tabel disusun dengan

menggunakan struktur long format sebagai berikut :

Tabel di samping merupakan cuplikan sebanyak 26 subjek pasien pada

penelitian recurrent bladder cancer tumors (Byar, 1980 dan Wei, Lin and

Weissfeld, 1989). Pada data penelitian yang sebenarnya terdapat 86 pasien

yang masing-masing diikuti selama 64 bulan.

Kolom yang pertama (id) menunjukkan jumlah subjek penelitian (N). Dari tabel

tersebut nampak jumlah subjek yang diobservasi sebanyak 26 pasien.

Kolom yang kedua (int) menunjukkan waktu interval untuk subjek penelitian

ke-i, nampak bahwa pasien Id 1, 2, 3, 4, 5 hanya berkonstribusi satu baris data

yang artinya mereka langsung tersensor atau tidak pernah sekalipun

mengalami event, berbeda dengan pasien ID 6 yang pernah satu kali

mengalami even.

Kolom ketiga (event) menunjukkan status even pada subjek i dalam interval j,

subjek yang mengalami even diberi kode 1, sedangkan subjek tersensor diberi

kode 0.

Selanjutnya kolom keempat dan kelima (start dan stop) menunjukkan waktu

mulai dan waktu berhenti untuk subjek penelitian i dalam interval j. misalnya

untuk pasien Id 1, menunjukkan sebelum memasuki bulan pertama ia telah

Page 4: Recurrent Event

- 4

tersensor tanpa mengalami event, pasien Id 2 tersensor pada bulan pertama, pasien id 6 mengalami bladder cancer

tumors pada bulan ke-6, namun tidak mengalami recurrent event dan tersensor pada bulan ke-10, pasien Id 10

mengalami dua kali recurrent event yaitu pada bulan ke-12 dan ke-16 selanjutnya ia tersensor pada bulan ke-18.

dstnya ….

Secara keseluruhan dari tabel di atas, nampak ada 16 pasien yang tidak mengalami recurrent event (pasien ID

1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,17,18,20,21,22,23), 4 pasien yang mengalami 2 kali recurrent event (pasien Id 10,12,19,24), 4

pasien dengan 3 kali recurrent event (pasien Id 13,14,16,25) dan 2 pasien dengan 4 kali recurrent event (pasien Id 15

dan 26).

Lebih lanjut, dari tabel tersebut juga diketahui bahwa terdapat 9 pasien yang mendapat waktu follow up tambahan

setelah event yang dialaminya terakhir kali (pasien Id 6,9,10,12,14,18,20,25,26) dan dari ke-9 pasien tersebut 4 pasien

diantaranya hanya mengalami event sekali atau dengan kata lain tidak mengalami recurrent event (pasien Id

6,9,18,20)

Kolom start dan kolom stop tersebut di atas inilah yang menjadi kekhasan tabel layout dasar pada recurrent event,

pada tabel layout yang standar tanpa recurrent event kolom yang tersedia hanya menunjukkan waktu survival

berhenti (stop).

Selanjutnya kolom ke-enam (tx) adalah status pengobatan (0=placebo, 1=treatment dengan thiotepa), kolom ke-tujuh

(num) adalah kovariat jumlah tumor serta kolom ke-delapan(size) adalah kovariat lainnya yaitu ukuran tumor.

2. Model dan Metode Pendekatan CP

Model yang dipergunakan dalam pendekatan CP adalah Cox PH Model sebagai berikut :

h(t,X) = ho(t)) exp[∑β1X1],

untuk contoh kasus bladder cancer h(t,X) = ho(t) exp[β tx + 1 num + 2 size]

dimana model ini dipergunakan bila syarat asumsi untuk proporsional hazard terpenuhi, namun apabila asumsi

PH tidak terpenuhi maka sebagai alternative digunakan Stratified Cox atau Extendeed Cox model. Demikian juga

apabila ternyata variabel penelitian tersebut dependent terhadap waktu maka model yang digunakan adalah

extended cox.

Perbedaan antara Cox PH model pada Recurrent Data dan Nonrecurrent Data (Partial Likelihood),sebagai berikut :

Recurrent Event Data Nonrecurrent Event data

Subjek dengan >1 waktu interval tetap berada didalam kolom risk set sampai akhir waktu interval

Subjek dikeluarkan dari kolom risk set pada waktu mengalami event atau tersensor

Perbedaan baris dalam data disebabkan tiap-tiap subjek diasumsikan independent pada intervalnya, walaupun beberapa outcome berasal dari subjek yang sama (pengulangan yang terjadi dianggap berasal dari subjek yang berbeda)

Perbedaaan baris disebabkan oleh asumsi independen dikarenakan perbedaan subjek penelitian.

Page 5: Recurrent Event

- 5

Untuk lebih menjelaskan metode CP, berikut disajikan tabel informasi waktu event dari subjek yang telah

diurutkan dan Informasi Risk set 26 pasien yang dicuplik dari Bladder cancer Study :

Pada tabel di samping, terlihat bahwa ada 26 subjek yang ada di

dalam kolom Risk set pada waktu t(0).

Pada recurrent event, subjek yang mendapatkan waktu follow up

tambahan setelah memperoleh event pada t(j) tetap berada pada

kolom the Risk Set setelah waktu t(j) tersebut.

Sebagai contoh pada waktu bulan kedua t(j)=2, pasien dengan Id 19

dan 25 mengalami even, akan tetapi pada kolom risk set pada waktu

tersebut (nj=24) tidak berkurang pada waktu event berikutnya (yang

seharusnya dikurangi 2) dikarenakan kedua subjek nantinya akan

mengalami recurrent event. Dapat terlihat bahwa pasien Id 19

mendapatkan recurrent event pada t(j)=26, demikian juga subjek Id

25 mengalami dua kali recurrent event yaitu pada t(j)=17 dan t(j)=22

serta mendapatkan waktu follow-up tambahan sebelum tersensor di

bulan ke-30.

Selanjutnya dalam pendekatan CP, perbedaan interval berasal dari

kontribusi subjek yang sama dimana hasil amatannya saling berkorelasi. Karena hasil amatan yang saling berkorelasi

tersebut, maka harus dilakukan adjust (control) di dalam analisisnya. Teknik yang digunakan dalam mengadjust

korelasi pada subjek yang sama disebut estimasi robust. Dengan demikian pada kasus recurrent event yang cenderung

terjadi korelasi, sangat dianjurkan analisis dengan estimasi robust. Tujuan dari estimasi robust adalah memperoleh

varians estimator yang dapat dipergunakan untuk mengadjust korelasi antar subjek dimana sebelumnya sebelumnya

diasumsikan tidak ada korelasi.

Adjust untuk estimasi robust secara empiric : dimana adalah estimasi koefisien regresi.

E. Pendekatan “Stratified Cox (SC)” 1111111111111111

Apabila kejadian berulang tidak identik, maka analisis yang digunakan memakai pendekatan “Stratified Cox”.

Terminology ‘strata’ berasal dari jumlah waktu interval yang dikategorisasi. Misalnya terdapat maksimum 4 even

persubjek, maka strata variabelnya adalah :

Page 6: Recurrent Event

- 6

Strata 1 untuk waktu interval pertama

Strata 2 untuk waktu interval ke-2

Strata 3 untuk waktu interval ke-3

Strata untuk waktu interval ke-4

Dengan pendekatan SC dapat dibedakan urutan berdasarkan strata dari recurrent event.

Pendekatan SC dibagi menjadi tiga bagian : Conditional 1, conditional 2 dan marginal

A.1 Conditional 1 (Prentice, Williams dan Peterson, 1989)

Pada conditional 1, fokus perhatian tertuju pada waktu survival antara dua event, dimana waktu actualnya

dimulai dari permulaan pengamatan antara kedua event dilakukan. Sebagai contoh ditampilkan conditional 1

dari pasien Id 10 dari Bladder cancer study berikut :

Pada tabel di samping terlihat bahwa waktu actual diwakili oleh kolom

start dan kolom stop yang dimulai dari permulaan pengamatan dilakukan

pada tiap dua event.

Pendekatan conditional 1 ini sebenarnya sama dengan pendekatan CP, ini dapat dilihat dari format layoutnya

yang sama persis, hanya saja pada contional 1 memakai staratified Cox model sementara CP hanya

menggunakan cox model standar (tanpa stratifikasi). Stratifikasinya berdasarkan variabel int.

A.2 Conditional 2 (Prentice, Williams dan Peterson, 1989)

Pada conditional 2, focus perhatian juga tertuju pada waktu survival antara dua event, dimana survival time

selalu dimulai dari t=0 pada awal amatan hingga terjadi even lalu berhenti. Demikian selanjutnya waktu survival

direset ke 0 pada interval waktu berikutnya.

Pada tabel di samping nampak bahwa waktu juga diwakili oleh kolom start

dan kolom stop, akan tetapi nilai untuk

start selalu dimulai dengan 0 dan berakhir

pada bula diman terjadi event.

Selanjutnya direset dari waktu terakhir

kali event dan kembali dimulai dari 0

kembali.

Pendekatan conditional 2 ini juga menggunakan Stratified Cox Model.

0 12 16 18

Entry Ev1 Ev2 censored

0 12

Entry Ev1

0 4

Ev1 Ev2

0 2

Ev2 censored

Page 7: Recurrent Event

- 7

A.3 Marginal (Wei, Lin dan Weissfeld, 1989)

Berbeda dengan pendekatan conditional 1 dan conditional 2, focus perhatian pada pendekatan marginal adalah

total waktu survival yang berasal dari permulaan studi sampai terjadinya event khusus (recurrent event

dianggap berbeda jenis). Pendekatan marginal menggunakan layout standar (nonrecurrent event), tanpa kolom

start dan kolom stop.

Pada tebel layout dengan pendekatan marginal di samping, nampak ada empat

baris untuk subjek Id 10, berbeda dengan pendekatan CP, conditional 1 ataupun

condititional 2 yang menggunakan tiga baris. Alasan penggunaan empat baris

ini dikarenakan pada pendekatan marginal setiap subjek dipertimbangkan

untuk memperoleh resiko pada semua event yang mungkin terjadi, tanpa memperhatikan jumlah event yang

sebenarnya terjadi. Pada contoh kasus di atas misalnya, karena maksimum jumlah event yang terjadi pada

subjek adalah empat kali (yaitu pasien Id 15 dan 26), maka pada pasien dengan Id 10 juga diberikan empat baris

data, walaupun pada kenyataanya ia hanya mengalami event dua kali yang berarti dua baris terisi sebagai even

dan dua baris lainnya sebagai tambahan (kemungkinan even terjadi).

Perbedaan fundamental di antara ketiga pendekatan : conditional 1, conditional 2 dan marginal adalah pada

perbedaan risk set untuk tiap strata setelah diperolehnya event yang pertama. Pada conditional 2, waktu sampai

dengan event yang pertama tidak berpengaruh pada risk set untuk event berikutnya atau dengan kata lain waktu

direset ke 0 tiap setelah event berlangsung. Sebaliknya pada conditional 1, waktu sampai dengan event yang pertama

mempengaruhi komposisi dari risk set pada event selanjutnya. Adapun pada pendekatan marginal risk set ditentukan

dari sejak waktu penelitian dimulai. Ide dasar dari pendekatan marginal adalah bahwa setiap even betul-betul

dipandang sebagai proses yang terpisah yang berarti bahwa pendekatan marginal tidak hanya mengikuti dan

mengamati tingkatan dari even tapi juga memperhatikan perbedaan di tiap jenis even yang terjadi pada subjek yang

sama (misalnya stadium 1 vs stadium 2 pada penderita kanker).

Selanjutnya pendekatan Stratified Cox Model secara umum baik dengan conditional 1, conditional 2 dan marginal

harus diputuskan untuk memilih antara dua tipe SC model; apakah menggunakan model dengan intraksi atau tanpa

interaksi sebagai berikut (kasus bladder cancer):

1. Model SC tanpa interaksi,

dimana g = 1, 2, 3, 4

Page 8: Recurrent Event

- 8

2. Model SC dengan interaksi (versi 1)

dimana g = 1, 2, 3, 4

dalam SC versi 1 di atas model dipisahkan menjadi 4 model yang terpisah masing-masing untuk tiap strata.

Dengan hipotesis null untuk uji Likelihood Ratio

,

,

3. Model SC dengan interaksi (versi 2)

dimana adalah 3 dummy variabel untuk 4 strata

Dengan hipotesis null untuk uji Likelihood Ratio

Selanjutnya dalam situasi ingin dilakukan adjust untuk mengobservasi korelasi pada subjek yang sama dianjurkan

untuk menggunakan estimasi robust.

F. Aplikasi dengan STATA 1111111111111111

Kerangka Konsep :

Data yang digunakan dalam analisis adalah

bladder.dta yang merupakan penelitian recurrent

bladder cancer tumors (Byar, 1980 dan Wei, Lin and

Weissfeld, 1989). Subjek terdiri 86 pasien yang diikuti

secara kohort selama 64 bulan.

Terapi (tx) Bladder cancer Tumors

o Jumlah tumor (num) o Ukuran tumor (size)

Page 9: Recurrent Event

- 9

1. CP (counting Process Approach) . stset stop, failure(event==1) id(id) time0(start) exit(time .)

Output 1 : Cox PH tanpa Robust Variance : . stcox tx num size, nohr

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop

exit on or before: time .

id: id

Iteration 0: log likelihood = -467.10504

Iteration 1: log likelihood = -460.38258

Iteration 2: log likelihood = -460.08016

Iteration 3: log likelihood = -460.07958

Refining estimates:

Iteration 0: log likelihood = -460.07958

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 85 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

LR chi2(3) = 14.05

Log likelihood = -460.07958 Prob > chi2 = 0.0028

------------------------------------------------------------------------------

_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | -.4070966 .2000726 -2.03 0.042 -.7992317 -.0149615

num | .1606478 .0480081 3.35 0.001 .0665536 .2547419

size | -.0400877 .0702575 -0.57 0.568 -.1777899 .0976146

------------------------------------------------------------------------------

Pada output di atas nampak model fit Cox PH Model tanpa interaksi yang meliputi tiga predictor yaitu; tx, num dan

size. Nampak sebelum dilakukan estimasi robust, variabel terapi (tx) bernilai signifikan. Perhatian lebih difokuskan

kepada variabel tx dikarenakan veriabel tersebut merupakan variabel predictor utama.

Output 2 : Cox PH tanpa Robust Variance dengan interaksi : . stcox tx num size tx_num tx_size, nohr

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop

exit on or before: time .

id: id

Iteration 0: log likelihood = -467.10504

Iteration 1: log likelihood = -457.84344

Iteration 2: log likelihood = -457.01737

Iteration 3: log likelihood = -457.00595

Iteration 4: log likelihood = -457.00594

Refining estimates:

Iteration 0: log likelihood = -457.00594

Cox regression -- Breslow method for ties

Page 10: Recurrent Event

- 10

No. of subjects = 85 Number of obs = 190

Time at risk = 2711

LR chi2(5) = 20.20

Log likelihood = -457.00594 Prob > chi2 = 0.0011

------------------------------------------------------------------------------

_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | -.348351 .4695343 -0.74 0.458 -1.268621 .5719195

num | .0841032 .0789557 1.07 0.287 -.0706471 .2388534

size | -.0000361 .0796359 -0.00 1.000 -.1561196 .1560473

tx_num | .1613258 .1022851 1.58 0.115 -.0391492 .3618009

tx_size | -.2935707 .1801759 -1.63 0.103 -.6467089 .0595675

------------------------------------------------------------------------------

Setelah dilakukan interaksi antara variabel tx*num dan tx*size, ternyata diperoleh hasil yang tidak signifikan, sehingga

untuk analisis selanjutnya diasumsikan tidak terdapat interaksi kovariat tersebut .

Output 3 : Cox PH tanpa Robust Variance untuk melihat

. stcox tx num size

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop

exit on or before: time .

id: id

Iteration 0: log likelihood = -467.10504

Iteration 1: log likelihood = -460.38258

Iteration 2: log likelihood = -460.08016

Iteration 3: log likelihood = -460.07958

Refining estimates:

Iteration 0: log likelihood = -460.07958

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 85 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

LR chi2(3) = 14.05

Log likelihood = -460.07958 Prob > chi2 = 0.0028

------------------------------------------------------------------------------

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | .6655799 .1331643 -2.03 0.042 .4496743 .9851498

num | 1.174271 .0563745 3.35 0.001 1.068818 1.290129

size | .9607052 .0674968 -0.57 0.568 .8371183 1.102538

-------------------------------------------------------------------------------

Pada output di atas terlihat nilai hazard ratio dari ketiga predictor sebelum dilakukan estimasi robust. Untuk variabel

tx diperoleh hazard ratio sebesar 0.67. Angka hazard ratio yang diperoleh tersebut juga dapat diperoleh dengan meng-

eksponensialkan nilai ceoefisien parameter estimate model tanpa interaksi seperti yang tercantum dalam output 1.

Hazard ratio tx : exp(-0.407) = 0.666, angka tersebut setara dengan 1/0.666 = 1.50

Artinya hazard ratio untuk placebo 1.5 kali hazard ratio pada treatment.

Page 11: Recurrent Event

- 11

Output 4 : Cox PH dengan Robust Variance . stcox tx num size, nohr robust

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop

exit on or before: time .

id: id

Iteration 0: log pseudolikelihood = -467.10504

Iteration 1: log pseudolikelihood = -460.38258

Iteration 2: log pseudolikelihood = -460.08016

Iteration 3: log pseudolikelihood = -460.07958

Refining estimates:

Iteration 0: log pseudolikelihood = -460.07958

Cox regression -- Breslow method for ties

No. of subjects = 85 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

Wald chi2(3) = 11.25

Log pseudolikelihood = -460.07958 Prob > chi2 = 0.0105

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | -.4070966 .2432658 -1.67 0.094 -.8838889 .0696956

num | .1606478 .0572305 2.81 0.005 .0484781 .2728174

size | -.0400877 .0726459 -0.55 0.581 -.182471 .1022957

------------------------------------------------------------------------------

Output di atas memperlihatkan behwa dengan menggunakan estimasi robust, nilai wald statistic yang diwakili oleh

nilai Z ternyata menjadi tidak signifikan (p-value=0.09). Padahal dengan tanpa menggunakan estimasi robust (seperti

pada output sebelumnya) diperoleh nilai Wald statistics yang signifikan (p-value=0.04). Hal ini mengindikasikan

estimasi robust lebih teliti dibandingkan dengan tanpa estimasi robust. Walaupun demikian, pada hipotesis untuk

satu arah kedua nilai wald statistics tersebut akan signifikan pada 0.05

Output 5 : Robust kovarians matriks pada pendekatan CP

. matrix list e(V)

symmetric e(V)[3,3]

tx num size

tx .05917826

num -.00273512 .00327533

size -.0005205 .00125849 .00527743

output di atas memperlihatkan matriks estimasi Robust kovarian pada variabel tx, num dan size. Dengan angka

tersebut dapat diperoleh nilai SE Robust yaitu dengan mengakarkuadratkan 0.0591 = 0.243

Page 12: Recurrent Event

- 12

2. Conditional 1 Approach

Output 6 : Stratified cox dengan Robust Variance dengan pendekatan conditional 1 . stcox tx num size, nohr robust strata(interval)

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop

exit on or before: time .

id: id

Iteration 0: log pseudolikelihood = -322.9156

Iteration 1: log pseudolikelihood = -319.89811

Iteration 2: log pseudolikelihood = -319.85913

Iteration 3: log pseudolikelihood = -319.85912

Refining estimates:

Iteration 0: log pseudolikelihood = -319.85912

Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties

No. of subjects = 85 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

Wald chi2(3) = 7.11

Log pseudolikelihood = -319.85912 Prob > chi2 = 0.0685

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | -.3342955 .1982339 -1.69 0.092 -.7228268 .0542359

num | .1156526 .0502089 2.30 0.021 .017245 .2140603

size | -.0080508 .0604807 -0.13 0.894 -.1265908 .1104892

------------------------------------------------------------------------------

Stratified by interval

Output di atas adalah model stratied cox model pendekatan conditional 1 dimana risk set untuk conditional 1 dimulai

dari awal studi, jadi fokus perhatian tertuju pada waktu survival antara dua event, dimana waktu actualnya dimulai

dari permulaan pengamatan antara kedua event dilakukan.

Output 7 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan conditional 1 (untuk mencari hazard ratio). . stcox tx num size, robust strata(interval)

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop

exit on or before: time .

id: id

Iteration 0: log pseudolikelihood = -322.9156

Iteration 1: log pseudolikelihood = -319.89811

Iteration 2: log pseudolikelihood = -319.85913

Iteration 3: log pseudolikelihood = -319.85912

Refining estimates:

Iteration 0: log pseudolikelihood = -319.85912

Page 13: Recurrent Event

- 13

Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties

No. of subjects = 85 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

Wald chi2(3) = 7.11

Log pseudolikelihood = -319.85912 Prob > chi2 = 0.0685

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | .7158422 .1419042 -1.69 0.092 .4853782 1.055734

num | 1.122606 .0563648 2.30 0.021 1.017395 1.238697

size | .9919815 .0599957 -0.13 0.894 .8810942 1.116824

------------------------------------------------------------------------------

Stratified by interval

3. Conditioanl 2 Approach . generate stop2 = _t - _t0

(1 missing value generated)

. stset stop2, failure(event==1) exit(time .)

failure event: event == 1

obs. time interval: (0, stop2]

exit on or before: time .

------------------------------------------------------------------------------

191 total obs.

1 event time missing (stop2>=.) PROBABLE ERROR

------------------------------------------------------------------------------

190 obs. remaining, representing

112 failures in single record/single failure data

2711 total analysis time at risk, at risk from t = 0

earliest observed entry t = 0

last observed exit t = 59

Output 8 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan conditional 2. . stcox tx num size, nohr robust strata(interval) cluster(id)

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop2

exit on or before: time .

Iteration 0: log pseudolikelihood = -367.53819

Iteration 1: log pseudolikelihood = -363.30147

Iteration 2: log pseudolikelihood = -363.16033

Iteration 3: log pseudolikelihood = -363.16022

Refining estimates:

Iteration 0: log pseudolikelihood = -363.16022

Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties

No. of subjects = 190 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

Page 14: Recurrent Event

- 14

Wald chi2(3) = 11.99

Log pseudolikelihood = -363.16022 Prob > chi2 = 0.0074

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | -.2695213 .2093108 -1.29 0.198 -.6797628 .1407203

num | .1535334 .0491803 3.12 0.002 .0571418 .2499249

size | .0068402 .0625862 0.11 0.913 -.1158265 .129507

------------------------------------------------------------------------------

Stratified by interval

. stcox tx num size, robust strata(interval) cluster(id)

failure _d: event == 1

analysis time _t: stop2

exit on or before: time .

Iteration 0: log pseudolikelihood = -367.53819

Iteration 1: log pseudolikelihood = -363.30147

Iteration 2: log pseudolikelihood = -363.16033

Iteration 3: log pseudolikelihood = -363.16022

Refining estimates:

Iteration 0: log pseudolikelihood = -363.16022

Stratified Cox regr. -- Breslow method for ties

No. of subjects = 190 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 2711

Wald chi2(3) = 11.99

Log pseudolikelihood = -363.16022 Prob > chi2 = 0.0074

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | .763745 .15986 -1.29 0.198 .5067372 1.151103

num | 1.165947 .0573416 3.12 0.002 1.058806 1.283929

size | 1.006864 .0630158 0.11 0.913 .8906297 1.138267

------------------------------------------------------------------------------

Stratified by interval

4. Marginal Approach . stset stop, failure(event)

failure event: event != 0 & event < .

obs. time interval: (0, stop]

exit on or before: failure

------------------------------------------------------------------------------

191 total obs.

1 obs. end on or before enter()

------------------------------------------------------------------------------

190 obs. remaining, representing

Page 15: Recurrent Event

- 15

112 failures in single record/single failure data

4334 total analysis time at risk, at risk from t = 0

earliest observed entry t = 0

last observed exit t = 64

Output 9 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan marginal. . stcox tx num size, nohr efron robust strata(interval) cluster(id) nolog

failure _d: event

analysis time _t: stop

Stratified Cox regr. -- Efron method for ties

No. of subjects = 190 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 4334

Wald chi2(3) = 11.98

Log pseudolikelihood = -361.44262 Prob > chi2 = 0.0074

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | -.5287389 .2204107 -2.40 0.016 -.960736 -.0967418

num | .1053243 .0539635 1.95 0.051 -.0004423 .2110909

size | -.00844 .0694098 -0.12 0.903 -.1444808 .1276007

------------------------------------------------------------------------------

Stratified by interval

Output 10 : Stratified Cox dengan Robust Variance dengan pendekatan marginal. . stcox tx num size, efron robust strata(interval) cluster(id) nolog

failure _d: event

analysis time _t: stop

Stratified Cox regr. -- Efron method for ties

No. of subjects = 190 Number of obs = 190

No. of failures = 112

Time at risk = 4334

Wald chi2(3) = 11.98

Log pseudolikelihood = -361.44262 Prob > chi2 = 0.0074

(Std. Err. adjusted for 85 clusters in id)

------------------------------------------------------------------------------

| Robust

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

-------------+----------------------------------------------------------------

tx | .5893477 .1298986 -2.40 0.016 .3826112 .9077903

num | 1.111071 .0599573 1.95 0.051 .9995578 1.235025

size | .9915955 .0688265 -0.12 0.903 .8654715 1.136099

------------------------------------------------------------------------------

Stratified by interval

Page 16: Recurrent Event

- 16

Dari keseluruhan output pada ke-empat pendekatan di atas (CP, conditional 1, conditional 2 dan Marginal),

selanjutnya dibuat summary tabel sebagai berikut :

Tabel di samping menggambarkan koefisien regresi untuk variabel

tx dan hazard rationya (dimana diasumsikan keempat pendekatan

tidak terdapat interaksi dalam modelnya). Model yang

dipergunakan pendekatan CP adalah Cox PH standar, sedangkan

tiga model yang lainnya menggunakan stratified cox model.

Dari tabel juga terlihat, hazard ratio untuk pengaruh variabel

exposure tx berbeda-beda di masing-masing pendekatan walaupun

perbedaannya tidak seberapa besar. Nampak bahwa model Marginal memperlihatkan hasil pengaruh yang lebih besar

dinadingkan dengan ke-3 penekatan lainnya.

5. Pendekatan Yang paling sesuai untuk Bladder Cancer Tumors

Dari empat pendekatan yang digunakan dalam analisis survival untuk kejadian berulang, yang manakah yang terbaik

untuk digunakan? Jawabannya sangat tergantung dari kebutuhan sang peneliti atau investigator.

Model Kebutuhan Peneliti/ Investigator

Counting Process

Conditional 1

Conditional 2

Marginal

Recurrent event adalah identik, peneliti/investigator menganggap kejadian

yang berulang setara, tidak ada perbedaan efek antara kejadian berulang

yang terjadi. Hanya ingin diketahui kesimpulan pengaruh tx secara umum

Ingin menganalisis waktu kejadian pada tiap kali terjadi recurrent event

dimulai dari saat permulaan masuk studi untuk manilai subjek yang

beresiko pada tiap-tiap tingkatan kejadian (misalnya : melihat stadium

keganasan kanker)

Ingin menganalisis waktu pada waktu kejadian sebelumnya sampai dengan

recurrent event berikutnya. Dengan metode ini tiap kali subjek mengalami

recurrent event maka waktu mulainya direset ke-0

Ingin mempertimbangkan adanya strata pada tiap tingkatan sebagai event

yang berbeda. Misalnya perbedaan kondisi penyakit

Pada contoh kasus bladder cancer tumors di atas, yang paling cocok digunakan adalah pendekatan CP dan pendekatan

stratified cox conditional 1 (untuk melihat detail recurrent event secara partial). Alasan penggunaan CP tentu saja kita

Model

Counting Process

Conditional 1

Conditional 2

Marginal

-0.407

-0.334

-0.270

-0.528

0.666 (=1/1.50)

0.716 (=1/1.40)

0.763 (=1/1.31)

0.590 (=1/1.70)

Page 17: Recurrent Event

- 17

ingin mengetahui pengaruh tx secara umum, adapun pemilihan pendekatan stratified cox conditional 1 dikarenakan

kita ingin menilai subjek pada tiap-tiap tingkatan kejadian (interval 1, 2, 3, 4), walaupun sebenarnya belum diketahui

pasti perbedaan antar tiap tingkatan. Apabila perbedaan diketahui secara jelas dan ini mengharuskan pembagian

tingkatan secara terpisah, maka yang digunakan adalah pendekatan marginal.

6. Kesimpulan

Summary tabel untuk baldder cancer tumor sebagai berikut :

.

Tabel di atas menginformasikan hasil dari pendekatan CP dan conditional 1 untuk menilai efek dari terapi (tx) terhadap

kejadian tumor kanker kandung kemih setelah dikontrol oleh variabel num dan size. Hasil di atas merupakan hasil

pemodelan tanpa interaksi, dikarenakan pada hasil interaksi yang dilakukan menunjukkan hasil yang tidak signifikan.

Hasil dari kedua pendekatan memperlihatkan hasil yang hampir sama. Masing-masing memperlihatkan nilai HR yang

mirip dan

Pengaruh P(CP)= P(C1)=0.09 tidak signifikan pada uji dua sisi, 95% Confindence Interval pada Hazard ratio menujukkan

rentang yang lebar dan meliputi angka di atas dan di bawah 1, hal ini mengindikasikan estimasi efek yang kurang

tepat.

Secara umum, dapat disimpulkan bahwa hasil output mengindikasikan tidak cukup bukti untuk menyatakan terapi

memberikan hasil efektif (setelah dikontrol variabel nim dan size) yang didasarkan pada analisis survival pada data

kanker kandung kemih

Referensi 1111111111111111

Kleinbaum and Klein. 2005. Survival Analysis A Self-Learning Text, Springer.

Counting Process Conditional 1

Parameter estimator Robust Standart Error Wald Chi-Square p-value hazard ratio 95% convidence interval

-0.407

0.2418

2.8838

0.0923

0.667

(0.414 – 1.069)

-0.334

0.1971

2.8777

0.0898

0.716

(0.486 – 1.053)