1) LATAR BELAKANG OBAT

Nama bahan obat : Acetaminophen Nama kimia : N-Asetil-4-aminophenol,4-Hidroksiasetaniuda Struktur kimia :  

B.M. : 151,60 Kemurnian : Acetaminophen mengandung tidak kurang dari

98,0% dan tidak lebih dari 101,0% C8H9NO2 dihitung terhadap zat anhidrat (FI IV:649)

Efek terapeutik : Analgesik, antipiretik (FI III:37) Dosis pemakaian : 10 tahun ke atas 250mg-1g (FI III:920)

TINJAUAN UMUMTINJAUAN UMUM

2) TINJAUAN FARMAKOLOGI OBAT

Indikasi : Paracetamol umunya digunakan sebagai analgesik dan antipiretik. Umumnya di anggap sebagai anti nyeri yang paling aman untuk swamedikasi (pengobatan mandiri). Sebagai analgesik, paracetamol bekerja dengan meningkatkan ambang rangsang rasa sakit. Sebagai antipierik, paracetamol bekerja langsung pada pusat pengatur panas di hipotalamus (Tjay dkk,2008).

Kontra Indikasi : Penderita dengan gangguan fungsi hati yang berat, gangguan fungsi ginjal, dan penderita dengan riwayat hipersensitivitas pada parasetamol (Lacy, 2004).

Farmakokinetik : Paracetamol di absorpsi melalui GIT dengan konsentrasi puncak plasma mencapai sekitar 10-60 menit dengan rute per oral. . Pada penggunaan per oral parasetamol diserap dengan cepat melalui saluran cerna. Kadar maksimum dalam plasma dicapai dalam waktu 30 menit sampai 60 menit setelah pemberian. Parasetamol dimetabolisme dalam hati dan diekskresi melalui urine sebagai glukoronide dan sulfat konjugasi. Kurang dari 5% diekskresi sebagai parasetamol. Eliminasi terjadi kira-kira 1-4 jam. Ikatan protein plasma dapat diabaikan pada konsentrasi normal tetapi dapat meningkat dengan peningkatan konsentrasi (Reynolds, 1989).

Farmakodinamik : Efek analgesik paracetamol serupa dengan salisilat yaitu menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai sedang. Paracetamol menurunkan suhu tubuh dengan mekanisme yang di duga berdasarkan efek sentral seperti salisilat. Efek antiinflamasinya sangat rendah, oleh karena itu paracetamol tidak di gunakan sebagai anti reumatik. Paracetamol merupakan penghambat biosintesis prostagladin yang lemah. Efek iritasi erosi dan perdarahan lambung tidak terlihat pada obat ini, demikian juga gangguan pernafasan dan keseimbangan asa, basa (Farmakologi dan Terapi Edisi 5, Hal : 238)

Interaksi : Obat Efek analgetis parasetamol diperkuat oleh kodein dan kafein. Pada dosis tinggi dapat memperkuat efek antikoagulansia tetapi pada dosis biasa tidak interaktif. Masa paruh kloramfenikol dapat sangat diperpanjang. Kombinasi dengan obat AIDS zidovudin meningkatkan resiko akan neutropenia (Tjay dkk., 2008). Pemberian bersama-sama diflusinal mengakibatkan kenaikan konsentrasi plasma. Resin penukar anion : kolesteramin menurunkan absorbsi parasetamol. Penggunaan antikoagulan dan parasetamol dalam jangka waktu yang lama mungkin meningkatkan konsentrasi warfarin. Metoclopramide dan domperidon metoclopramis mempercepat absorbsi parasetamol (meningkatkan efek) (Anonim c, 2005).

Efek Samping : Efek samping jarang terjadi lewat dosis sedang seperti mual, muntah, nyeri perut, menggigil. Dosis lebih berkepanjangan dapat mengakibatkan neutropenia, leukopenia, trombositopenia, pensilopenia, agranulositosis, reaksi hipersensitivitas, udem laring, lesi mukosa, eritemia atau ruam, udem angioneurotik dan demam. Reaksi hipersensitivitas meliputi gejala urtikaria, disponoea, dan hipotensi, hal ini dapat terjadi setelah penggunaan parasetamol baik pada dewasa maupun anak-anak. Juga dilaporkan terdapat angioedema (Sweetman, 2002).

3) ORGANOLEPTISWarna : Putih (FI III:37, FI IV:649)Bau : Tidak berbau (FI III:37, FI IV:649)Rasa : Pahit (FI III:37, FI IV:649)

4) MIKROSKOPISBentuk kristal : -

5) KARAKTERISTIK FISIK / FISIKA MEKANIKTitik lebur : 168o –172oC (FI IV:649)Bobot jenis : 1,293 (Merck Indeks)Ukuran partikel : 4 – 8 µmSifat alir : JelekKompaktibilitas : Jelek Higroskopisitas : Menyerap uap air dalam jumlah yang tidak signifikan pada 25 o C dengan kelembaban relatif mencapai ± 90% (Pharm. Codex 12th ed.,p.989)

5) KARAKTERISTIK FISIK / FISIKA MEKANIKTitik lebur : 168o –172oC (FI IV:649)Bobot jenis : 1,293 (Merck Indeks)Ukuran partikel : 4 – 8 µmSifat alir : JelekKompaktibilitas : Jelek Higroskopisitas : Menyerap uap air dalam jumlah yang tidak signifikan

pada 25 o C dengan kelembaban relatif mencapai ± 90% (Pharm. Codex 12th ed.,p.989)

Polimorfisme : Parasetamol memiliki tiga bentuk polimorfik, yaitu Monoklinik (Bentuk 1), Ortorombik (Bentuk 2) dan bentuk 3 yang masih belum stabil. Upaya yang dilakukan dalam menggambarkan bentuk 3 dengan menggunakan DSC pemanasan cepat dan HPMC (kristal pengubah pertumbuhan) (S. Gaisford. Et.al. 2010). Analisis termal dari bentuk polimorf dilakukan dengan menggunakan FT-IR spektroskopi (Zimmermann B et al. 2010). Bentuk II (Ortorombik) adalah bentuk parasetamol yang tersedia secara komersial. Walaupun demikian, bentuk 1 (Monoklinik) memiliki pengaturan kaku dalam kisi kristal dibandingkan dengan bentuk ke-2 (ortorombik) yang metastabil. Oleh karena itu bentuk monoklinik menunjukkan kemampuan kompresi yang rendah. (Etienne Joiris et.al.1998) Meskipun bentuk ortorombik menunjukkan kemampuan kompresi yang lebih baik dibandingkan dengan bentuk autoklinik tapi bentuk autoklinik masih disukai sebagai API. Hal ini disebabkan karena masalah stabilitas bentuk ortorombik. Stabilitas bentuk ortorombik bervariasi dengan perubahan suhu dan kelembaban. Oleh karena itu, stabilitas bentuk ortorombik harus mengikuti bentuk yang lebih stabil di bawah suhu lingkungan dan kelembaban.

6) KARAKTERISTIK FISIKO-KIMIAKelarutan : Larut dalam 70 bagian air, 20 bagian air mendidih,7 –

10 bagian alkohol, 9 bagian propilen glikol, Sangat mudah larut dalam kloroform, Praktis tak larut dalam

eter, Larut dalam laruan alkali hidroksida (FI III:37)

pKa : 9,5 pada 25 O (PHARM. Codex 12th ed., p. 988)

Profil kelarutan terhadap pH : pH larutan jenuh parasetamol memiliki pH 5,1-6,5. [Martindale 28th ed., p.268]

Laju disolusi :

Koefisien partisi :

7) STABILITASStabilitas bahan padat

– Terhadap suhu : Stabil pada suhu 25ºC– Terhadap cahaya : Stabil– Terhadap kelembaban : Stabil

Stabilitas larutan– Terhadap pelarut : Stabil dalam pelarut air– Terhadap pH : Sangat stabil dalam bentuk larutan. t ½ dalam larutan

buffer pada pH 6 = 21,8 tahun. Degradasi di katalisis oleh asam dan basa. t ½ sebesar 2,28 tahun pada pH 9. Hasil degradasi berupa p-aminofenol dan asam asetat. [Martindale 28th ed., p.268]

– Terhadap cahaya : Tidak stabil terhadap cahaya. [Pharm. Codex 12th ed., p. 988]

– Terhadap oksigen: Parasetamol relatif stabil terhadap oksidasi. [Pharm. Codex 12th ed., p. 989]

8) INKOMPATIBILITAS DENGAN EKSIPIEN Tidak ada eksipien yang menyebabkan inkompatibilitas.

9) PROSEDUR PENETAPAN KADAR Timbang seksama sejumlah serbuk tabletsetara dengan 150mg, tambahkan 50ml NaOH 0,1N, encerkan dengan 100ml air, kocok selama 15 menit, ditambahkan air secukupnyahingga 200ml,campur, saring. Encerkan10ml filtrat dengan air secukupnya hingga 100,0ml. Pada 10,0ml ditambahkan 10ml NaOH 0,1N, encerkan dengan air secukupnya hingga 100,0ml. Ukur serapan 1cm larutan pada maksimum ±257nm. A (1%, 1cm) pada maksimum ±257nm adalah 715 (FI III : 38)

10) RANCANGAN KEMASAN PRIMER DAN SEKUNDER

11) RANCANGAN BROSUR

12) PENETAPAN WAKTU KADALUARSAPada pH 6 dan suhu 25ºC, tetapan kecepatan

degradasinya adalah 1,005 10-9/s, setara dengan waktu paro 21,8 tahun (Conners et al,1986)

ALTERNATIF – ALTERNATIF METODE PEMBUATANAcetaminophen atau paracetamol merupakan senyawa obat

yang berefek analgesik dan antipiretik namun partikel obatnya memiliki sifat alir dan kompressibilitas yang jelek karena bentuk polimorf paracetamol yaitu monoklinik memiliki bentuk kristal yang kaku sehingga susah mengalir. Namun bentuk monoklinik lebih stabil terhadap pengaruh suhu dan kelembaban jika dibandingkan dengan bentuk ortorombik yang mudah mengalir namun masih metastabil terhadap suhu dan kelembaban. Karena paracetamol memiliki masalah dengan kompressibiltas dan sifat alirnya, maka paracetamol sulit dibuat dengan metode cetak langsung, kecuali dengan penambahan excipient yang dapat meningkatkan sifat alir kompressibiltasnya atau juga dapat dibuat dengan metode granulasi basah aqua karena stabil dalam pelarut air dan suhu.

Dalam sistem BCS (Biopharmaceutical Classification System) asam mefenamat termasuk dalam kelas kedua yaitu dengan kelarutan rendah dan daya tembus membran (permeabilitas) yang tinggi. Bertolak dari pemikiran bahwa kelarutan adalah penting dalam formulasi suatu obat, maka dilakukan teknik pengembangan formulasi yang dapat meningkatkan kelarutan suatu obat.

kecil(< 50 mg)

besar

baik

jelek

GK

baik

jelek

baik jelek

CL

CL/GB

GBAq GBNaq

DOSIS

KOMPAKTIBILITAS

STABILITAS terhadapAIR & SUHU

ALIRAN

Diagram Produksi

Asam mefenamatAsam mefenamat laktosalaktosadihaluskandihaluskan

pengeringanpengeringan

pengayakanpengayakan27 ml air panas + gelatin + pewarna27 ml air panas + gelatin + pewarna

pencampuranpencampuran

pencampuranpencampuranMg-stearat +

talkum + primogelMg-stearat +

talkum + primogel

granulasigranulasi

pengayakanpengayakan

kompressikompressi

PROSEDUR PADA PEMBUATAN ASAM MEFENAMAT

Milling bahan obat & eksipien Pencampuran (bahan aktif + pengisi) Pembuatan larutan bahan pengikat.(gelatin + air

panas ad larut) Pembuatan masa granul (no 3+no 2) Pengayakan masa 6–12 mesh(ayakan mesh 12) Pengeringan (pada suhu 60°C) Pengayakan granul 14-20 mesh(ayakan mesh 20) Penambahan lubrikan & disintegran (eksternal) Kompresi

No. Nama Bahan Fungsi % rentang

% yang dibuat

Tiap tablet (mg)

300 tablet (g)

1 Asam Mefenamat

Bahan aktif500 150

2 laktosa Pengisi94,75 28,43

3 Gelatin Pengikat 1 – 5% 1% 6,5 1,95

4 Primogel Disintegran 2– 8% 5% 32,5 9,75

5 Mg Stearat Lubrikan 0,25-2% 1% 6,5 1,95

6 Talkum Antiadherent 1 -5% 1% 6,5 1,95

7 Tween 80 Surfaktan 0,5% 0,5% 3,25 0,975