Oleh :

Kiki Rizki Andani Nst 121501021

RANCANGAN OBAT

SAINS DAN TEKNOLOGI FARMASI

A. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA PENUNTUN Modifikasi molekul : eksplorasi dan eksploitasi senyawa penuntun

yang mempunyai aktifitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru.

Tujuan1. Untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman,

dan efek samping minimal.2. Untuk mengubah spektrum aktivitas senyawa penuntun.

Contoh :a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifikb. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke

dalam molekul yang berbeda sehingga didapatkan senyawa dengan spektrum baru

c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbedad. Memperkecil efek samping obate. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Untuk memodulasi farmakokinetik yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek.b. Modulasi hubungan waktu-kadar.c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen.

 

B. PROSEDUR DALAM MODIFIKASI MOLEKULBerdasarkan perubahan struktur dan sifat kimia fisika (Ariens):1. Pembuatan seri senyawa homolog.2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping.3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi

yang ada.4. Melakukan penyederhanaan struktur.5. Konversi produk alami.6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituen.7. Penggunaan prinsip isosterik.8. Memisahkan campuran isomer.9. Pembentukan senyawa kembar.10.Modifikasi molekul secara alami.11.Transformasi mikroba.

C. MERANCANG BENTUK PEMAKAIAN OBAT YANG SESUAI• Tujuan merancang bentuk pemakaian yang sesuai secara farmasetis

adalah:

a. Usaha mendapatkan tingkat ketersediaan biologis yang tinggi

b. Usaha mendapatkan ketersediaan biologis yang terkontrol

c. Usaha meningkatkan efek terapi, dengan melakukan kombinasi obat.

• Tujuan kombinasi obat adalah: Efek potensiasi Menurunkan efek samping Kebutuhan aksi ganda Mencegah resistensi mikroba Adanya diagnosis ganda Memperbaiki konsumsi diet Menghambat ekskresi obat

D. KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Sifat kelarutan berhubungan dengan• Kelarutan• Aktivitas biologis• Proses absorpsi obat

Gugus-gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air gugus hidrofilik

gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak gugus lipofilik

 

Menurut Overton (1901), kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan kemampuannya menembus membran sel. Senyawa non polar : nilai koefisien partisi lemak/air besar , mudah

menembus membran sel Senyawa polar : nilai koefisien partisi lemak/air kecil, sukar

menembus membran sel

Beberapa contoh senyawa seri homolog :- n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol

(antibakteri)- ester asam para-aminobenzoat (anastesi setempat)- alkil 4,4’-stilbenediol (hormon estrogen)

Makin panjang rantai atom C, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar dan terjadi perubahan sifat fisik seperti : • kenaikan titik didih• berkurangnya kelarutan dalam air• meningkatnya koefisien partisi lemak/air• tegangan permukaan dan kekentalan

Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan maka akan terjadi penurunan aktivitas biologis secara drastis

Contoh seri homolog:

1. Seri homolog n-alkohol- Seri homolog n-alifatik alkohol primer

(jumlah atom C1 - C7 : aktivitas antibakteri terhadap Bacillus typhosus yang makin meningkat & mcapai maks pd jml at C=8

- Pada jumlah atom C - 8 aktivitas - secara drastis

- Terhadap Staphylococcus aureus aktivitasnya mencapai maks pada jumlah atom C=5

8

• Untuk rantai alkohol yang bercabang (sekunder dan

tersier), mempunyai kelarutan dalam air lebih besar,

nilai koefisen partisi lemak/air lebih rendah dari

alkohol primer sehingga aktivitas antibakterinya

lebih rendah.

- Cth:Aktivitas n-heksanol 2x - heksanol sekunder

& 5x - heksanol tersier- Adanya ikatan rangkap -kelarutan dlm air & -

aktivitas antibakteri- Alkohol dgn BM besar : setilalkohol, praktis

tidak larut dlm air sehingga tidak berkhasiat

sebagai antibakteri

Gbr. Aktivitas antibakteri seri homolog 4- n-alkilresorsinol thd Bacillus typhosus

2. Seri homolog 4-n-alkilresorsinol- Aktivitas antibakteri

terhadap Bacillus typhosus mencapai max pada jumlah atom C=6

- T erhadap Staphylococcus aureus mencapai max pada jumlah atom C=9

- Hal ini menunjukkan adanya perbedaan sensitivitas dari senyawa seri homolog pada kuman yang berbeda

Koefisien fenol

Atom karbon pada rantai samping

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3. Seri homolog ester asam p-hidroksibenzoat

Tabel. Hubungan struktur seri homolog ester asam p-hidroksibenzoat dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus

- Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis obat penekan SSP, yaitu efek anestesi & hipnotik, oleh Overton & Meyer (1899)

- Mereka memberi kan 3 postulat yg berhub dengan efek anestesi suatu senyawa, dikenal sbg teori lemak, sbb:• Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak,

seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi kedalam jaringan sel.

• Efek terlihat jelas tertutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak, seperti sel syaraf.

• Efisiensi anastesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.

E. HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI DENGAN EFEK ANASTESI

- Dari postulat di atas disimpulkan bahwa ada hubungan antara aktivitas anastesi dengan koefisien partisi lemak/air.

- Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap sisi kerja saja & tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya & juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat menimbulkan efek anestesi

- Teori anestesi di atas kemudian dilengkapi dengan teori anestesi sistemik lain, yang tidak berdasarkan kelarutan senyawa dalam lemak tetapi berdasarkan sifat fisika yg lain yaitu ukuran molekul & pembentukan mikrokristal hidrat

13

• Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi mempunyai sifat fisika sama: eter, kloroform, nitrogen oksida, dpt mnblk efek narkosis (anestesi sistemik)

• Ini menunjukkan bahwa sifat fisika lebih berperan dibandingkan sifat kimia

• Dari percobaan diketahui bahwa efek anestesi akan segera terjadi & dipertahankan pada tingkat yg sama asalkan ada cadangan obat dalam cairan tubuh

• Jika cadangan habis maka efek anestesi segera berakhir• Ini menunjukkan bahwa ada keseimbangan kadar obat

pada fase eksternal (cairan ekstraseluler) & biofase (reseptor)

• Pada banyak senyawa seri homolog aktivitas - sesuai dengan - jumlah atom C

14

F. PRINSIP FERGUSON

• Menurut Fergusson, kadar molar toksik sangat di tentukan oleh keseimbangan distribusi pada fasa-fasa yang heterogen, yaitu fasa eksternal, yang kadar senyawanya dapat diukur, dan biofasa.

• Ferguson menyatakan bahwa sebenarnya tidak perlu menentukan kadar obat dlm biofase (reseptor) karena pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofase & fase eksternal adalah sama, walau kadar obat dlm tiap fase berbeda

• Kecendr obat utk meninggalkan fase disebut aktivitas termodinamik

15

• Berdasarkan model kerja farmakologinya, searac umum obat dibagi menjadi dua golongan, yaitu:

1. Senyawa berstruktur tidak spesifik 2. Senyawa berstruktur spesifik

16

1. Senyawa berstruktur tidak spesifik• Senyawa berstruktur tidak spesifik adalah

senyawa dgn struktur kimia bervariasi, tdk berinteraksi dgn reseptor Senyawa berstruktur tidak spesifik & aktivitas biologisnya tdk secara langsung dipengaruhi oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi oleh sifat fisika kimia: derajat ionisasi, klrt, aktiv termodinamik, teg permukaan & redoks potensial

• Terlihat bahwa efek biologis terjadi karena terkumpulnya obat pada daerah penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme 17

• Senyawa berstruktur tidak spesifik menunujukkan aktivitas fisik dengan karakteristik sebagai berikut :

a. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik, dan memerlukan dosis yang relatif besar.

b. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, jika aktivitas termodinamiknya hampir sama maka akan memberikan efek yang sama.

c. Ada kesetimbngan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal.

d. Bila terjadi kesetimbangan, aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus sama.

e. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa.

f. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula. Oleh karena itu, larutan jenuh dari senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis

18

• Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik

1. Obat anastesi sistemik yang berpa gas atau uap. Contoh : etilklorida, asetilen, nitrogen oksida, eter, dan kloroform Kadar isoanestesinya bervariasi antara 0,05-100% Aktivitas termodinamik bervariasi antara 0,01-

0,05

2. Insektisida yg mdh menguap & bakterisida tertentu : timol, fenol, kresol, n-alkohol & resorsinol

• Senyawa berstruktur spesifik adalah senyawa yang memberikan efeknya dengan mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik.

• Mekanisme kerja senyawa berstruktur spesifik: Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan,

penghambatan atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh.

Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis atau antagonis metabolik.

Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat biosintesisi asam nukleat atau sintesis protein.

Bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sisitem transpor membran sel.

21

• Aktiv biol seny bstr khas tdk tgtg pd aktiv trmdnmk (nilai a - 0,01), ttpi lbh tgtg pd str kimia yg khas

- Kereaktifan kimia- Bentuk, ukuran - P’aturan stereokimia mol memp peran- Distr ggs fungsional yg menentu- Efek induksi & resonansi kan utk tjadi- Distr elektronik & nya aktivitas interaksi dgn reseptor biologis

22

• Karakteristik senyawa berstruktur spesifik:• Efektif pada kadar yang rendah.• Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan

fasa eksternal.• Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibanding

ikatan pada senyawa yang berstruktur tidak spesifik.• Pada keadaan kesetimbangan aktivitas biologisnya

maksimal.• Sifat fisik dan kimia sama-sama berperan dalam

menentukan efek biologis.• Secara umum mempunyai struktur dasar karakteristik yang

bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog.• Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara

drastis aktivitas biologis obat.23

• Contoh obat berstruktur spesifik antara lain :• Obat analgesik (morfin)• Antihistamin (difenhidramin)• Diuretika penghambat monoamin oksidase

(asetazolamid)• Β-adrenergik (salbutamol)