1

POTENSI ULTRASOUND DALAM PENATALAKSANAAN

KANKER PAYUDARA TANPA PEMBEDAHAN

Diajukan untuk mengikuti Lomba Karya Tulis Gagasan Tertulis

“Scientific Fair 2009”

Tema: “Healthy Women for Healthy Nation”

Subtema: Optimalisasi Ilmu Kedokteran Klinis untuk Memecahkan Masalah

Kesehatan Perempuan Indonesia

TIM: Linda Jana Sintaningtyas (G0006109)

Sofina Kusnadi (G0008171)

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2009

2

LEMBAR PENGESAHAN

Karya Tulis Gagasan Tertulis dengan judul: Potensi Ultrasound Dalam

Penatalaksanaan Kanker Payudara Tanpa Pembedahan

Linda Jana Sintaningtyas (G0006109); Sofina Kusnadi (G00080171), Tahun 2009

Telah disahkan oleh Dosen Pembimbing dan Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta

Pada hari Senin, 5 Oktober 2009

Penyusun I

Linda Jana Sintaningtyas

NIM. G0006109

Penyusun II

Sofina Kusnadi

NIM. G0008171

Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret

Prof. Dr. H. A. A. Subijanto, dr., MS

NIP. 030134565

Dosen Pembimbing

Selfi Handayani, dr., M.Kes

NIP. 132163111

3

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penyusun panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala

rahmat dan hidayah-Nya. Sehingga penyusun mampu menyelesaikan karya tulis

dengan judul “Potensi Ultrasound dalam Penatalaksanaan Kanker Payudara

Tanpa Pembedahan”. Penyusunan karya tulis ini dimaksudkan untuk mengikuti

Lomba Karya Tulis Gagasan Tertulis yang diselenggarakan oleh Fakultas

Kedokteran Universitas Diponegoro.

Karya tulis ini dapat tersusun berkat adanya bimbingan, petunjuk,

bantuan, maupun sarana berharga dari berbagai pihak. Untuk itu, penyusun

menyampaikan terima kasih kepada:

1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta Dr. AA.

Subiyanto, dr., MS.

2. Pembantu Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Hari Purnomo Sidik, dr., MMR.

3. atas bimbingan dan nasihatnya.

4. Orang tua dan keluarga kami atas dukungan moral dan do’anya.

5. Sahabat-sahabat dan teman-teman mahasiswa Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta.

6. Semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu per satu namun sangat berarti

dalam terselesaikannya karya tulis ini.

Kami menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan karya tulis ini.

Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun kami perlukan demi

kesempurnaan karya tulis ini. Akhirnya kami mengharap karya tulis ini dapat

memberi manfaat untuk semua pihak.

Surakarta, Oktober 2009

Penulis

4

DAFTAR ISI

hal

HALAMAN JUDUL............................................................................ i

HALAMAN PENGESAHAN.............................................................. ii

KATA PENGANTAR ......................................................................... iii

DAFTAR ISI ........................................................................................ iv

DAFTAR GAMBAR........................................................................... vi

DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... . vii

ABSTRAK................................................................................... ........ viii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ............................................................ 1

B. Rumusan Masalah ........................................................ 3

C. Tujuan Penulisan .......................................................... 3

D. Manfaat Penulisan ........................................................ 4

BAB II LANDASAN TEORI

A. Kanker Payudara ......................................................... 5

B. Ultrasound .................................................................. 8

BAB III METODE PENULISAN

A. Pengumpulan Data dan Informasi ................................ 10

B. Pengolahan Data dan Informasi ................................... 10

C. Analisis dan Sintesis………………………………….. 11

D. Kerangka Pemikiran………………………………….. 12

BAB IV ANALISIS DAN SINTESIS

A. Mekanisme Ultrasound dalam Membunuh

Sel Kanker Payudara…………………………………. 13

5

B. Penggunaan Ultrasound untuk Terapi Kanker

Payudara....................................................................... 19

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan ...................................................................... 23

B. Saran............................................................................. 24

DAFTAR PUSTAKA

LAMPIRAN

6

DAFTAR GAMBAR

hal

Gambar 1. Interaksi Non Thermal antara Ultrasound dan Sel ............ 18

7

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Daftar Riwayat Hidup Penulis I

Lampiran 2. Daftar Riwayat Hidup Penulis II

Lampiran 3. Daftar Riwayat Hidup Dosen Pendamping

8

ABSTRAK

Latar Belakang. Ultrasound merupakan bentuk stres ringan bagi sel, dapat

menginduksi respon stres dari sel-sel mamalia. Ultrasound pada kekuatan

diagnostik yang rendah menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas

membran sel. Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi

sel secara keseluruhan.

Metodologi. Karya tulis ini merupakan karya tulis tinjauan pustaka yang disusun

dengan metode eksposisi.

Pembahasan. Penginjeksian gelembung gas mikro yang dilapisi agen kemoterapi

yang ditargetkan pada sel kanker dengan menggunakan gelombang ultrasound

yang diarahkan dengan MRI adalah cara yang tepat untuk penatalaksanaan kanker

tanpa pembedahan. Gelembung gas yang distimulasi oleh ledakan energi

ultrasound intensitas tinggi berjarak mikrodetik, akan dapat membocorkan sel

kanker. Membran sel kanker yang ruptur akan menyebabkan mereka

menumpahkan isinya. Isi yang toksik tersebut akan memberikan sinyal ke sistem

imun untuk melawan kanker dengan memproduksi sel darah putih.

Simpulan. Penatalaksanaan kanker payudara dengan ultrasound merupakan terapi

yang menjanjikan karena tidak perlu insisi (pembedahan), tak ada scar (bekas

luka), tak ada trauma, dan sangat mengurangi kesempatan infeksi MRSA. Pasien

tidak perlu menanggung sakit berlebihan sekaligus cepat dalam proses

penyembuhan bahkan cara pengobatan dengan penggunaan ultrasound dapat

dilakukan tanpa harus opname.

Kata kunci: ultrasound, kanker payudara

9

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian

dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak

normal, cepat, dan tidak terkendali. Kanker payudara adalah suatu penyakit

neoplasma ganas yang berasal dari parenchyma. Kanker payudara pada

wanita menduduki tempat nomor dua setelah karsinoma leher rahim (Jong

dan Sjamsulhidajat, 2005). Setiap tahun lebih dari 250.000 kasus baru kanker

payudara terdiagnosa di Eropa dan kurang lebih 175.000 di Amerika Serikat.

Insiden kanker payudara pada lelaki hanya 1% dari kejadian pada wanita.

Menurut WHO, tahun 2000 diperkirakan 1,2 juta wanita terdiagnosis kanker

payudara dan lebih dari 700.000 meninggal karenanya.

Penyebab pasti kanker payudara tidak diketahui. Tidak ada bukti jelas

bahwa komponen diet yang spesifik dapat secara efektif mereduksi risiko

kanker payudara. Saat ini kegemukan dan obesitas dalam usia tua merupakan

faktor risiko untuk berkembangnya kanker payudara postmenopause.

Konsumsi alkohol, bahkan pada tingkatan sedang, dapat meningkatkan risiko

kanker payudara, walaupun beberapa efek yang merugikan mungkin dapat

dikurangi oleh konsumsi folat yang cukup. Wanita-wanita dengan risiko

kanker payudara yang meningkat dapat memilih untuk mengurangi risiko

kanker payudara mereka melalui penggunaan tamoxifen atau raloxifene dan

agen-agen chemopreventif lain. Pendekatan berupa pembedahan untuk kanker

payudara menyebabkan risiko yang secara substansial meningkat (Mahoney,

2009)

Riwayat keluarga yang pernah mengalami kanker payudara

meningkatkan risiko berkembangnya penyakit ini. Para peneliti juga

10

menemukan bahwa kerusakan dua gen yaitu BRCA1 dan BRCA2 dapat

meningkatkan risiko wanita terkena kanker payudara sebesar 60% pada umur

50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun, tetapi faktor genetik hanya

berdampak 5-10% dari terjadinya kanker payudara dan ini menunjukkan

bahwa faktor risiko lainnya memainkan peranan penting (Foulkes, 2008).

Pentingnya faktor usia sebagai faktor risiko diperkuat oleh data bahwa 78%

kanker payudara terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun dan

hanya 6% pada pasien yang kurang dari 40 tahun. Rata-rata usia pada saat

ditemukannya kanker adalah 64 tahun. Studi juga mengevaluasi peranan

faktor gaya hidup dalam perkembangan kanker payudara yang meliputi

pestisida, konsumsi alkohol, kegemukan, asupan lemak serta kurangnya olah

fisik. Diperkirakan, periode antara terjadinya haid pertama dengan umur saat

kehamilan pertama merupakan window of initiation perkembangan kanker

payudara (Chintamani, 2007).

Penatalaksanaan kanker payudara saat ini dilakukan dengan

serangkaian pengobatan meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon,

terapi radiasi dan yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Perawatan

kanker konvensional biasanya membutuhkan pembedahan untuk memotong

jaringan yang rusak, menyebabkan trauma yang signifikan, sakit dan

ketidaknyamanan pada pasien, sering menghambat penyembuhan untuk

jangka waktu yang lama sampai berbulan-bulan (ScienceDaily, 2007).

Pengobatan kanker dengan cara yang demikian menciutkan nyali pasien

karena selain anggota tubuh dibedah, operasi juga membawa risiko infeksi

bahkan tidak jarang kanker justru berkembang radikal pascaamputasi.

Ultrasound adalah pemakaian gelombang suara ultra di luar

pendengaran manusia dengan frekuensi tinggi (lebih dari 20.000Hz).

Pemakaian ultrasound secara medis sering didapatkan seperti penggunaan

Ultrasonografi (USG) untuk alat penunjang pemeriksaan medis.

11

Penelitian yang dilakukan Juffermans dkk (2006) dihasilkan bahwa

viabilitas sel yang terpapar ultrasound tidak terpengaruh secara signifikan

bahkan setelah 24 jam kemudian. Hasil ini melibatkan peranan H2O2 pada

permeabilitas sementara membran sel yang diinduksi oleh gelombang mikro

yang terpapar ultrasound. Ultrasound pada kekuatan diagnostik yang rendah

menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas membran sel untuk ca2+.

Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi sel secara

keseluruhan.

Pemanfaatan teknologi ultrasound untuk memusnahkan sel kanker

terutama kanker payudara menarik untuk dikaji dalam rangka mendapatkan

tingkat penyembuhan yang lebih tinggi pada pasien kanker payudara tanpa

perlu pasien merasakan sakitnya pembedahan dan proses pengobatan yang

lama.

B. Rumusan Masalah

Bagaimana mekanisme teknologi ultrasound untuk membunuh sel

kanker pada kanker payudara?

C. Tujuan Penulisan

1. Mendapatkan kajian tentang pengaruh teknologi ultrasound pada

pemaparan terhadap sel normal maupun sel kanker.

2. Mendapatkan kajian tentang mekanisme teknologi ultrasound untuk

membunuh sel kanker pada kanker payudara

12

D. Manfaat Penulisan

1. Karya tulis ini diharapkan dapat memberikan ide dan saran untuk

penelitian mengenai penggunaan teknologi ultrasound untuk

penatalaksanaan kanker terutama kanker payudara selanjutnya.

2. Karya tulis ini diharapkan dapat memberikan gambaran secara ilmiah

tentang mekanisme teknologi ultrasound untuk membunuh sel kanker.

3. Kajian tentang teknologi ultrasound pada sel kanker ini diharapkan dapat

memberikan manfaat pada masyarakat Indonesia secara keseluruhan

dalam upaya penyembuhan kanker yang lebih sederhana, cepat, tepat,

akurat namun non invasif.

13

BAB II

LANDASAN TEORI

A. Kanker Payudara

Secara anatomi dan fungsional, payudara akan mengalami atrofi

dengan bertambahnya umur. Kurang dari 25% kanker payudara terjadi pada

masa sebelum menopause sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor

terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis. Penggunaan hormon

eksogen berhubungan dengan terjadinya kanker payudara. Laporan dari

Harvard School of Public Health menyatakan bahwa terdapat peningkatan

kanker payudara yang bermakna pada para pengguna terapi estrogen

replacement. Suatu metaanalisis menyatakan bahwa walaupun tidak terdapat

risiko kanker payudara pada pengguna kontrasepsi oral, wanita yang

menggunakan obat ini untuk waktu yang lama mempunyai risiko tinggi untuk

mengalami kanker ini sebelum menopause. Gejala klinis kanker payudara

dapat berupa :

1. Benjolan pada payudara.

Umumnya berupa benjolan yang tidak nyeri pada payudara. Benjolan itu

mula-mula kecil, makin lama makin besar, lalu melekat pada kulit atau

menimbulkan perubahan pada kulit payudara atau pada puting susu.

2. Erosi atau eksema puting susu

Kulit atau puting susu tadi menjadi tertarik ke dalam (retraksi), berwarna

merah muda atau kecoklat-coklatan sampai menjadi oedema hingga kulit

kelihatan seperti kulit jeruk (peau d'orange), mengkerut, atau timbul borok

(ulkus) pada payudara. Borok itu makin lama makin besar dan mendalam

sehingga dapat menghancurkan seluruh payudara, sering berbau busuk, dan

mudah berdarah.

14

3. Pendarahan pada puting susu, rasa sakit atau nyeri pada umumnya baru

timbul kalau tumor sudah besar, sudah timbul borok, atau kalau sudah ada

metastase ke tulang-tulang.

4. Timbulnya pembesaran kelenjar getah bening di ketiak, bengkak (edema)

pada lengan, dan penyebaran kanker ke seluruh tubuh.

(Handoyo, 1990; Adams, 1995)

Perkembangan Kanker Payudara meliputi :

1. Stadium I

Tumor terbatas pada payudara dengan ukuran < 2 cm, tidak terfiksasi pada

kulit atau otot pektoralis, tanpa dugaan metastasis aksila .

2. Stadium II

Tumor dengan diameter < 2 cm dengan metastasis aksila atau tumor dengan

diameter 2-5 cm dengan/ tanpa metastasis aksila.

3. Stadium IIIa

Tumor dengan diameter > 5 cm tapi masih bebas dari jaringan sekitarnya

dengan/ tanpa metastasis aksila yang masih bebas satu sama lain, atau tumor

dengan metastasis aksila yang melekat.

4. Stadium IIIb

Tumor dengan metastasis infra atau supraklavikula atau tumor yang telah

menginfiltrasi kulit atau dinding thoraks.

5. Stadium IV

Tumor yang telah metastasis jauh

(Mansjoer, 2006)

Hanya terdapat proporsi kecil dari kanker payudara (< 10%) yang

penyebabnya adalah mutasi herediter, dipengaruhi secara dominan oleh gen,

namun kasus kanker payudara yang sporadis bisa jadi merupakan kontribusi

terhadap aksi berbagai gen. Dua gen paling utama pada kanker payudara,

BRCA1 dan BRCA2, memberikan suatu risiko kanker payudara pada para

carrier mutasi genetik ini hingga 10 sampai 30 kali. Ini hampir sama tinggi

dengan risiko yang ada pada wanita-wanita dalam populasi yang umum. Gen-

15

gen lain dengan suatu frekuensi populasi dan profil risiko yang serupa dengan

BRCA1 atau BRCA2 belum diketahui. Terdapat lebih sedikit mutasi yang

berhubungan dengan risiko kanker yang dialami suatu sanak keluarga atau

saudara dimana risiko kanker dada yang terjadi sebesar 2 kalinya atau lebih

besar yang saat ini telah dikenali (Foulkes, 2008).

Sindrom kanker herediter diperkirakan mencakup 5% dari kanker

payudara, ovari dan kolon yang telah terdiagnosis. Sindrom HBOC

(Hereditery Breast and Ovarian Cancer) disebabkan oleh mutasi pada gen

BRCA1 dan BRCA 2. Gen BRCA1 dan BRCA 2 berfungsi sebagai supresor

tumor yang bekerja untuk mengenali DNA yang rusak. Mutasi BRCA1

maupun BRCA2 yang paling patogenik bekerja dengan mem-blok produksi

protein dari alel yang bermutasi. Mutasi gen BRCA1 dan BRCA 2

menyebabkan HBOC diturunkan dalam cara autosomal dominan. Mutasi pada

BRCA1 secara khas memberi risiko seumur hidup pada 50% sampai 85%

wanita untuk menderita kanker payudara dan 15%-40% risiko seumur hidup

untuk menderita kanker ovari. Mutasi genetik pada BRCA 2 dapat

menyebabkan risiko seumur hidup terkena kanker payudara sebesar 6%

hingga 7,5% untuk pria, 50%-85% untuk wanita dan kira-kira 14% hingga

27% untuk kanker ovari. Angka-angka ini bervariasi tergantung pada sejarah

keluarga dan studi terhadap populasi (Foulkes, 2008).

Penatalaksanaan kanker payudara saat ini dilakukan dengan

serangkaian pengobatan meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon,

terapi radiasi dan yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Perawatan

kanker konvensional biasanya membutuhkan pembedahan untuk memotong

jaringan yang rusak, menyebabkan trauma yang signifikan, sakit dan

ketidaknyamanan pada pasien, sering menghambat penyembuhan untuk

jangka waktu yang lama sampai berbulan-bulan (ScienceDaily, 2007).

16

B. Ultrasound

Ultrasound adalah pemakaian gelombang suara ultra di luar

pendengaran manusia dengan frekuensi tinggi (lebih dari 20.000 Hz) dan

meliputi spektrum frekuensi ultrasonik kira-kira 20kHz sampai 500kHz dan

spektrum megasonik yang membentang dari frekuensi kira-kira 0,5 MHz

sampai 5 MHz (Azar, 2009). Pemakaian ultrasound secara medis sering

didapatkan seperti penggunaan Ultrasonografi (USG) untuk alat penunjang

pemeriksaan medis. Ultrasonografi merupakan suatu teknik untuk memeriksa

semua unsur bergerak di dalam tubuh. Gelombang tersebut berjalan melewati

tubuh dan dipantulkan kembali secara bervariasi.

Adapun beberapa keuntungan penggunaan ultrasonografi meliputi

biaya peralatan yang relatif murah, nonionisasi sehingga aman untuk

penggunaan berulang dan pemindaian dapat dilakukan di setiap bidang,

sedangkan kerugiannya antara lain hasil gambar yang didapat tergantung

kemampuan operator dan pada konduktor suara yang buruk misalnya tulang

dan gas, visualisasinya kurang baik untuk struktur-struktur di bawahnya

(Patel, 2006).

Pada studi eksperimental yang berbeda telah mengindikasikan

beberapa bioefek sebagai konsekuensi dari interaksi antara ultrasound,

gelembung mikro dan sel membran yang terbagi dalam 3 kelompok :

1. Thermal effect : berupa peningkatan temperatur lokal karena absorpsi dan

penghilangan energi ultrasound.

2. Chemical effect : berupa penggerakan ROS (Reactive O2 Species)

3. Mechanical effect : karena osilasi dari gelembung mikro, cairan sekitarnya

diatur agar bergerak, menyebabkan aliran mikro sepanjang membran sel.

Efek-efek tersebut secara bersama-sama bisa menyebabkan perubahan

dalam permeabilitas membran sel atau bahkan dalam pembentukan lubang

fisik pada membran sel dan meningkatkan uptake transgen. Sebagai second

17

messenger, influx ca2+ tidak hanya sebagai indikator untuk perubahan

permeabilitas membran, tetapi memiliki beberapa konsekuensi untuk

homeostasis intraseluler ca2+ dan tranduksi sinyal. Ini tampak dengan adanya

ekstrasistole pada pasien dengan kontras EKG yang mana ini dapat

diterangkan dengan memicu influx Ca2+ (Juffermans et al, 2006).

Aplikasi ultrasound untuk terapi kanker sebelumnya telah dilakukan

dengan HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). HIFU mengandung

gelombang ultrasound yang terfokus yang diemisikan dari transducer dan

dapat menginduksi kerusakan jaringan. Melalui efek termal dan mekanisme-

mekanisme lain, jaringan tumor yang dipaparkan pada HIFU secara langsung

mengalami nekrosis sitotoksik termal dan fibrosis yang pada akhirnya

menghambat pertumbuhan tumor. Penelitian membuktikan bahwa HIFU

efektif dalam membunuh atau merusak sel-sel kanker hepar H22 secara in

vitro dan menghambat pertumbuhan tumor pada tikus secara in vivo (Wang et

al, 2005).

Namun HIFU hanya dapat digunakan secara optimal untuk merawat

kanker primer. Pada kebanyakan kanker, yang sebenarnya membunuh pasien

adalah penyebaran dari kanker dari tempat asalnya ke bagian lain dari tubuh.

Penelitian yang dilakukan di Duke University menemukan bahwa HIFU dapat

bekerja lebih baik jika sebelumnya dibuat agar selnya terkocok. Membran sel

tumor yang ruptur karena terkocok menyebabkan sel-sel tumor

menumpahkan isinya. Isi yang toksik tersebut memberikan sinyal ke sistem

imun untuk melawan kanker, menyebabkan produksi sel darah putih untuk

melawan kanker (ScienceDaily, 2007).

18

BAB III

METODE PENULISAN

A. Pengumpulan Data dan Informasi

Jenis data yang diperoleh berupa data sekunder yang bersifat

kualitatif maupun kuantitatif dengan bersumber dari berbagai referensi atau

literatur yang relevan dengan topik permasalahan yang dibahas. Kriteria

inklusi yang digunakan adalah artikel, jurnal, dan buku yang ditulis pada

tahun 1999-2009 serta merupakan hasil penelitian atau pemaparan para ahli,

sedangkan kriteria eksklusi adalah artikel yang berupa opini tanpa

menyertakan nama penulis. Data diperoleh melalui internet, jurnal ilmiah,

buku ajar dan berbagai sumber terpercaya seperti New England Journal of

Medicine, Journal of Translation Medicine, Science Technology, Science

Daily, Application Microbial Biotechnology, Academic Journal, Alternative

Therapies in Health and Medicine, NIJM, European Cells and Materials,

World Applied Sciences Journal, Scientific Journal Nature-Physics,

American Institute of Ultrasound in Medicine, Am I Physiol Heart Circ

Physiol, Journals of Histochemisthry and Cytochemistry, dengan kata kunci:

ultrasound, kanker payudara.

B. Pengolahan Data dan Informasi

Penulisan karya ilmiah ini menggunakan metode studi pustaka yang

didasarkan atas hasil studi terhadap berbagai literatur yang telah teruji

validitasnya, berhubungan satu sama lain, relevan dengan kajian tulisan serta

mendukung uraian atau analisis pembahasan.

19

C. Analisis dan Sintesis

Setelah data yang diperlukan terkumpul, dilakukan pengolahan data

dengan menyusun secara sistematis dan logis. Metode dasar yang digunakan

dalam menyusun karya tulis ini yaitu metode eksposisi yang merupakan

pemaparan dari suatu mekanisme, dengan tulisan yang bersifat deskriptif,

menggambarkan tentang teknologi ultrasound untuk penatalaksanaan kanker

payudara terkini.

20

D. Kerangka Pemikiran

E.

F.

Ultrasound yang Difokuskan

dengan bantuan MRI-Guiding

(Focused Ultrasound/ FUS)

Gelembung-gelembung

mikro yang dilapisi

agen kemoterapi

Efek Mekanis Efek Kimiawi Efek Imunologi

Gelembung-

gelembung mikro

kolaps

Menimbulkan

tekanan pada cairan

interseluler

Pembentukan

lubang pada

membran sel

Agen kemoterapi

masuk sel

Sel tumor tergetar

Membran sel

tumor ruptur

Isi toksik sel

tumor tumpah

Sistem imun tubuh

merespon

Peningkatan

produksi sel darah

putih

Kematian sel-sel tumor/ kanker

payudara

FUS mengaktivasi

protease melalui Thy-1

Penurunan BCL2

ROS meningkat

Stress oksidatif

Ekspresi p53 meningkat

Down regulasi SOD

Apoptosis

21

BAB IV

ANALISIS DAN SINTESIS

A. Mekanisme Ultrasound dalam Membunuh Sel Kanker Payudara

Kanker sebenarnya adalah kumpulan penyakit kompleks yang dapat

tumbuh pada hampir semua jaringan di tubuh. Sifatnya anti sosial,

aktivitasnya menekan sel yang lain dan jaringan di sekitarnya. Tingkat laku

sel kanker yang menakutkan seperti pertumbuhan yang tidak terkontrol,

kurangnya respon sinyal untuk berhenti, kemampuan tumbuh yang tak

terbatas, dapat mengambil cadangan makanan sel sekitarnya dan memiliki

kemampuan migrasi sel (metastasis).

Setiap sel tubuh memiliki DNA yang sama yaitu 23 pasang kromosom

yang mana harus dikopi ekstra akurat tiap sel terbagi. Kadang terjadi

kesalahan yang disebut mutasi pada DNA. Kebanyakan kerusakan pada DNA

terjadi melalui metabolisme sel normal. Pada tingkat kerusakan normal, sel

kita secara konstan mendapat mutasi dengan cara lain, dari sinar ultraviolet

dari matahari atau terpapar elemen lingkungan tertentu. Mesin sel dapat

berhenti bekarja secara tepat, membuat masalah dalam replikasi atau

pembagian DNA selama pembagian sel. Atau kadang-kadang virus DNA

dapat mengambil alih tempat sel. Sayangnya kita kehilangan banyak cara

untuk membangun mekanisme untuk mengoreksi kesalahan ini jika hal

tersebut terjadi. Biasanya sel yang mutasi tersebut segera berhenti dan

memperbaiki DNA-nya, jika tidak, mereka akan apoptosis. Tetapi jika selnya

lolos dari sistem perbaikan tersebut, sel tersebut akan menjadi malfungsi dan

berpotensi menjadi prekanker.

Semakin banyak sel yang dibentuk akan membunuh sel tersebut

daripada memberinya kekuatan super. Mutasi yang mempengaruhi replikasi

DNA dapat menyebabkan perubahan genetik ketika pembagian sel. Berbagai

22

evolusi seluler yang jahat karena mutasi ini dapat berupa pertumbuhan yang

tak terkontrol, kekurangan sinyal respon, proliferasi yang tak beraturan tetapi

dapat beradaptasi dengan baik pada variasi genetik adan seleksi alam (Wang

Wei et al, 2004).

Pada percobaan hewan menggunakan bovine thymus, sel ovary pada

hamster dan cairan sel amniotik in vitro yang dikultur menunjukkan bahwa

jika DNA diinsonasi oleh gelombang ultrasonik Doppler terus-menerus,

single stranded DNA tidak rusak, replikasi sintesis oleh RNA tidak berkurang

dan sintesis protein embrional tidak dihambat. Pada percobaan yang lain,

Heyner dkk tidak menemukan pengaruh sintesis asam nukleat embrio tikus

betina dengan insonasi ultrasonik. Stark dan Wang dkk melaporkan bahwa

mereka tidak menemukan banyak peningkatan presentase kromosom dan

perubahan kromatid setelah 20 menit insonasi menggunakan level diagnostik

energi ultrasound pada kantong gestasi intrauterine manusia. Wang dkk

menemukan bahwa insonasi dengan gelombang diagnostik ultrasonik selama

10 menit tidak berakibat pada rusaknya single stranded DNA atau double

stranded DNA pada villi sel. Dengan kata lain dapat dikatakan bahwa

insonasi dan frekuensi energi ultrasound Color Doppler tidak mempengaruhi

isi DNA pada berbagai siklus sel.

Panas yang hebat dari ultrasound dapat menggetarkan tumor sampai

selnya mulai lemah sehingga dapat menjadi pemicu sistem imun melawan

serangan kanker. Prinsip ini digunakan pada HIFU yang diuji cobakan pada

tikus. HIFU adalah bentuk terbaru yang hanya dapat digunakan untuk

merawat kanker primer. Sekarang yang sedang dipikirkan adalah bahwa

HIFU dikirimkan dengan model yang berbeda, dengan penekanan pada

penggunaan fibrasi mekanik untuk memecaahkan bagian dari sel tumor, yang

bisa berdampak lebih signifikan pada penekanan metastasis tumor dengan

membangkitkan sistem imun (ScienceDaily, 2007).

23

HIFU (High Intensity focused ultrasound) saat ini sedang diteliti di

Cina, Eropa, dan Amerika untuk membunuh tomor dengan memanaskan

mereka. Peneliti dari Universitas Duke sekarang menemukan bahwa HIFU

yang diuji cobakan pada sel kanker pada tikus dapat bekerja lebih baik jika

sebelumnya jaringan kanker tersebut dibuat agar selnya terkocok. Membran

sel tumor yang ruptur karena terkocok menyebabkan mereka menumpahkan

isinya. Isi yang toksik tersebut memberi sinyal ke sistem imun untuk

melawan kanker, menyebabkan produksi sel darah putih untuk melawan

kanker. Peneliti dari Universitas Duke (2007) menemukan pada mencit

dengan kanker colon yang dikirimkan HIFU pada tumor hewan tersebut

mencetuskan respon imun dua kali lebih kuat dari panas HIFU, kemungkinan

dengan mengeluarkan lebih banyak sinyal bahaya. Jika efek ini pada tikus

juga tampak pada manusia, perlakuan seperti ini dapat menjadi penemuuan

yang penting pada banyak terapi kanker karena potensinya untuk membunuh

tomor-tumor primer dan kanker metastasis yang telah menyebar pada organ

lain, semuanya tanpa perlu pembedahan.

Berdasar penelitian yang diketuai oleh Zhenlin Hu dari Universitas

Shanghai China (2007), secara mekanik HIFU tidak seefektif panas HIFU

dalam membunuh sel tumor secara langsung. Panas HIFU memiliki potensi

untuk merangsang respon imun anti tumor yang lebih kuat. Penemuan

sebelumnya membuka kemungkinan bahwa kita dapat menggunakan panas

dari HIFU untuk menyembuhkan tumor primer dan imunoterapi yang

dirangsang oleh HIFU untuk melawan sisa-sisa sel tumor dan sel tumor

metastasis.

Penelitian yang dilakukan Juffermans dkk (2006) dihasilkan bahwa

viabilitas sel yang terpapar ultrasound tidak terpengaruh secara signifikan

bahkan setelah 24 jam kemudian. Hasil ini melibatkan peranan H2O2 pada

permeabilitas sementara membran sel yang diinduksi oleh gelombang mikro

yang terpapar ultrasound. Ultrasound pada kekuatan diagnostik yang rendah

menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas membran sel untuk ca2+.

24

Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi sel secara

keseluruhan.

Paliwal, Sundaram dan Mitragotri (2005) membuktikan melalui

penelitiannya bahwa aplikasi ultrasound berfrekuensi rendah dapat secara

selektif mensensitisasi sel-sel kanker prostat dan kulit untuk bereaksi

terhadap quercetin. Quercetin merupakan suatu bioflavonoid umum yang ada

pada diet. Zat ini telah digunakan sebagai agen kemoterapi untuk pengobatan

kanker payudara (Singhal et al, 1995; Choi et al, 2001), kanker kolon

(Salucci et al, 2002), kanker ovari (Chan et al, 2003) dan kanker prostat

(Knowles et al, 2000; Nakanoma et al, 2001; Kobayashi et al, 2002).

Quercetin dapat merusak sel-sel kanker melalui efek antiproliferatifnya

sebagai penghambat ekspresi HSPS dari sel-sel tumor. HSPS yang di

ekspresikan secara berlebih oleh sel tumor (Jaattela, 1999) dapat membentuk

kompleks dengan protein mutan p53 (mp53) sehingga memperpanjang waktu

paruh dari mp53 malignan dan memudahkan sel-sel tumor menghindari

mekanisme penghentian normal siklus sel (Selkirk et al, 1996). Quercetin

dalam dunia klinis memiliki keterbatasan karena potensi dan spesifisitasnya

rendah (Lamson dan Bringall, 2000). Hasil dari penelitian ini menunjukkan

bahwa pemaparan ultrasound dengan frekuensi 20 kHz, 2Wcm_2, 60s pada

sel-sel kanker secara selektif menimbulkan induksi terhadap sitotoksisitas

pada sel-sel kanker kulit dan prostat tapi menunjukkan efek minimal terhadap

sel-sel normal. Sekitar 90% dari populasi sel-sel kanker hilang dalam 48 jam

setelah pemaparan ultrasound-quercetin (50 mM).

Ultrasound, sebagai bentuk stres ringan bagi sel dapat menginduksi

respon stres dari sel-sel mamalia. Ada kemungkinan bahwa efek yang

ditimbulkan ultrasound dan quercetin saling berpengaruh satu sama lain

terhadap siklus hsp sehingga dapat mensensitisasi sel-sel kanker terhadap

quercetin. Namun, ultrasound bila digunakan secara tunggal tidak

memberikan efek pada kelangsungan hidup kedua jenis sel-sel kulit, baik

yang normal maupun yang kanker. Efek ultrasound pada quercetin induced

25

cytotoxicity merupakan hasil dari efek sinergi antara keduanya, bukan hanya

karena efek secara langsung dari ultrasound terhadap sel tersebut (Paliwal,

Sundaram dan Mitragotri, 2005).

Selain penggunaan ultrasound berintensitas tinggi maupun frekuensi

rendah yang telah dibahas sebelumnya, beberapa peneliti juga

mengembangkan metode lain. Penelitian pada Georgia Institute of

Technology (2006) membuktikanbahwa dengan menggunakan gelembung-

gelembung mikro, ultrasound dapat menimbulkan efek berupa kolapsnya

gelembung-gelembung mikro tersebut sehingga menimbulkan tekanan yang

cukup untuk membuka lubang pada membran sel yang dilarutkan dalam

media cair. Lubang tersebut pun ditutup lagi oleh sel tersebut dalam hitungan

menit. Kondisi ini dapat dijadikan metode untuk memasukkan molekul-

molekul terapi sebesar diameter 50 nm (lebih besar dari kebanyakan protein

dan sama besar dengan DNA yang digunakan untuk terapi genetik). Lubang

pada membran sel tersebut dibentuk melalui interaksi mekanis dengan

gelembung yang kolaps. Gelembung tersebut bergerak dalam area ultrasound

lalu kolaps, menimbulkan lepasnya gelombang kejut. Pergerakan cairan

berhubungan dengan gelombang kejut yang dihasilkan sehingga dapat

membuka lubang-lubang pada membran sel dan molekul-molekul dari luar

sel pun dapat masuk ke sel. Sel kemudian merespon pembentukan lubang

tersebut dengan memobilisasi vesikula-vesikula intraseluler untuk menambal

lubang yang terbentuk dalam hitungan menit. Namun masih ada hambatan

yaitu efek dari ultrasound tidak konsisten pada seluruh volume sel, hanya

sepertiga bagian volume sel saja yang terkena efek. Di samping itu,

diperlukan juga cara untuk mengoptimalisasi pembentukan gelembung yang

dapat kolaps (cavitation) di dalam jaringan tubuh.

Abdollahi dkk pada tahun 2004 melaksanakan penelitian untuk

memahami munculnya sinyal molekuler spesifik setelah pemaparan stres

mekanik yang diinduksi melalui ultrasound yang terfokus pada sel-sel

limfoblas Tk6 manusia yang berbeda hanya pada status p53 nya. Ditemukan

26

bahwa terjadi up-regulation kuat dari p53 setelah pelaksanaan Focused

ultrasound (FUS) pada sel-sel TK6 yang berhubungan dengan peningkatan

p21/ protein WAF sehingga menghambat proliferasi limfoblas. Dalam

penelitian ini didemonstrasikan bahwa interaksi nontermal antara ultrasound

dan sel dapat menyebabkan respon transkripsional spesifik.

Apoptosis dapat diinduksi oleh Thy-1 melalui aktivasi protease-

protease dan penurunan bcl-2. Di samping itu, berbagai mekanisme yang

memungkinkan FUS meregulasi jalur stres oksidatif antara lain: 1) Efek-efek

mekanis secara langsung dari ultrasound dan efek-efek sonokimia secara

tidak langsung melalui cavitation-induced reactive oxygen species (ROS)

dapat memainkan peran kausatif dalam up-regulation dari jalur stres

oksidatif ; 2) FUS menyebabkan down regulation dari superoxide dismutases

(SOD) yang berfungsi melindungi sel dari kerusakan yang diinduksi oleh

radikal bebas; 3) Konsekuensi penting dari aktivasi p53 yang diinduksi

oksidan adalah bahwa terjadi peningkatan ekspresi p53 yang dapat

meningkatkan stres oksidatif melalui jalur positive feedback loop (Abdollahi

et al, 2004).

Gambar 1. Interaksi nonthermal antara ultrasound dan sel

27

Ultrasound yang terfokus dapat diarahkan ke sel-sel target

menggunakan Ultrasound Contrast Agent (UCA). Selain itu, regulasi genetik

pada sel-sel target dapat digunakan untuk memodifikasi respon terhadap

ultrasound secara seluler sehingga sel-sel normal di sekitar sel tumor resisten

terhadap efek samping penggunaan ultrasound. Beberapa penelitian

menunjukkan bahwa sel-sel malignan lebih rentan terhadap paparan

ultrasound dan lebih mudah dibunuh daripada sel-sel normal (Yi Feng et al,

2008). Lagneaux et al juga menemukan bahwa sel-sel karsinoma sensitif

terhadap paparan ultrasound hingga menyebabkan presentase yang tinggi

terjadinya apoptosis pada sel-sel setelah 5 jam treatment menggunakan

ultrasound. Sebaliknya, paparan ultrasound tidak menunjukkan efek pada sel-

sel normal.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa gelembung gas

yang diinjeksikan secara intravena akan secara ilmiah mengelompok pada sel

kanker. Tim dari Universitas Dundee telah membuktikan untuk pertama

kalinya bahwa saat gelembung gas distimulasi oleh ledakan energi ultrasound

intensitas tinggi berjarak mikrodetik, gelembung tersebut dapat membocorkan

sel kanker dan membunuhnya.

Untuk intensitas untrasound yang rendah, membran tampak dapat

segera terbuka sesudah insonasi, mengunci molekul obat di dalam secara

efektif. Pada sisi lain untuk ultrasound intensitas tinggi, kerusakannya bisa

berat sehingga sel kanker dapat terbunuh.

B. Penggunaan Ultrasound Untuk Terapi Kanker Payudara

High-intensity focused ultrasound (HIFU) dengan sifat non-invasifnya

menarik karena berpotensi sebagai alternatif dari lumpectomy untuk kanker

payudara stadium awal. HIFU bersifat lebih baik dalam menghancurkan

jaringan dengan asupan darah yang buruk, sehingga sebaiknya digunakan

sebagai terapi komplementer dari kemoterapi.

28

Penggunaan dari HIFU adalah dengan memfokuskan suatu balok dan

transmisi energi sehingga menghasilkan efek-efek termal, mekanis dan

peronggaan pada jaringan. Terapi HIFU merupakan transformasi dari energi

ultrasound menjadi energi panas. Ketika balok ultrasound difokuskan ke

target jaringan tumor, temperatur pada jaringan yang terfokus itu bisa

mencapai 65 derajat celcius sehingga menyebabkan nekrosis koagulatif dalam

sekitar satu detik (Jie Zhu et al, 2008).

Pada 22 pasien yang menerima terapi HIFU, ablasi lengkap terjadi

pada 14 dari 22 pasien (63.6%), sedangkan ablasi yang tidak lengkap terjadi

pada 8 pasien lain (36.4%). Daerah ablasi yang tidak lengkap menunjukkan

sel-sel kanker residu yang bercampur dengan infrastruktur yang hancur, sel-

sel inflamatori dan obstruksi pembuluh darah. Alasan mengapa terjadi ablasi

yang tidak lengkap dimungkinkan karena ukuran tumor lebih dari 3 cm.

pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan bahwa area yang menjadi target

HIFU menampakkan koagulasi nekrotik, kerusakan struktur sel-sel kanker,

plasma yang menyusut, kerusakan nukleus dan tersumbatnya pembuluh darah

kecil. Kecuali dua kasus yang menunjukkan adanya skin burn tingkat 2

(8.6%), tidak ditemukan efek samping lain dari penggunaan HIFU ini. Cedera

pada kulit dimungkinkan karena letak tumor terlalu dekat dengan kulit

(<1cm) (Jie Zhu et al, 2008).

Image-guided focussed ultrasound (FUS) merupakan metode non-

ivasif yang telah digunakan sebagai treatment untuk tumor payudara benigna

maupun maligna. Image-guidance yang dilakukan saat ablasi dapat diberikan

baik dengan real-time ultrasound (US) atau magnetic resonance imaging

(MRI). Penelitian membuktikan bahwa penggunan MRI-guided dan US-

guided FUS layak dan aman. Kesuksesan ablasi pada jaringan kanker dengan

FUS mempunyai rentang dari 20% hingga 100%, tergantung dari tipe sistem

FUS, teknik imaging, protokol ablasi dan pilihan pasien (Schmitz et al, 2008)

29

Penggunaan gelombang high energy focused ultrasound (FUS) untuk

menghancurkan jaringan tumor pada kanker payudara telah diteliti. FUS

berenergi tinggi menghancurkan sel-sel dengan meningkatkan temperatur dari

volume yang cukup tinggi untuk mendenaturasi protein sel dan mengarahkan

pada kematian sel. Energi yang terserap menghasilkan gradien jaringan yang

sangat tinggi antara sel-sel target dan jaringan di sekelilingnya sehingga efek

dari energi ultrasound yang terfokus itu hanya terkonsentrasi pada target,

meninggalkan jaringan yang sehat tanpa mengalami cedera. Dalam penelitian

ini telah diuji kemungkinan mengablasi karsinoma payudara menggunakan

MRI Guided FUS (MRIgFUS) untuk menggantikan luprectomy. Sepuluh

pasien wanita menjalani prosedur ini di Chaim Sheba Medical Center. Tujuh

hingga 10 hari setelah pelaksanaan prosedur, semua pasien menjalani

lumpectomy dan pengambilan sample axiler sebagai standar untuk

mengevaluasi secara patologis jaringan neoplasma payudara yang telah diberi

treatment tersebut. Dua pasien menunjukkan respon patologis lengkap.

Delapan pasien menunjukan jumlah tumor residu yang berbeda-beda; dua

pasien menunjukkan fokus mikroskopis dari karsinoma residu, tiga pasien

menunjukkan 10% tumor residu, dan tiga lainnya menunjukkan 10-30%

tumor residu (Zippel and Papa, 2005).

Berdasar semua penjelasan di atas, pada kanker payudara yang letak

jaringan kanker dekat dengan permukaan, untuk mengurangi dampak skin

burn maka lebih baik terapi HIFU ditambahkan MRI-guiding (melalui

penggunaan FUS). Sedangkan untuk meminimalkan risiko masih adanya

tumor residual, pemakaian gelembung mikro yang dilapisi agen kemoterapi

adalah pilihan yang tepat.

Perawatan ultrasound dapat menjadi seperti perawatan kemoterapi

sistemik. Gelembung gas yang diinjeksikan ke dalam pasien kanker dapat

dilapisi dengan obat anti kanker lalu masuk ke dalam sel kanker yang bocor.

Lalu obat ditargetkan untuk membanjiri sel kanker dalam satu proses

tembakan, lalu mengulangi membanjiri seluruh tubuh pasien dengan obat

30

kemoterapi. Ini bisa mengurangi waktu penyembuhan pasien dan kesakitan

dan penderitaan akibat bedah dan kemoterapi.

Keuntungannya pada penatalaksanaan kanker dengan ultrasound

antara lain tak ada insisi, tak ada scar (bekas luka), tak ada trauma, dan sangat

mengurangi kesempatan infeksi MRSA. Ini tidak hanya akan menguntungkan

pasien tetapi semua pihak dengan mengurangi biaya perawatan pasien kanker

yang lama. Selain itu penggunaan ultrasound sangat sedikit memberikan

resiko infeksi seperti pada pengobatan melalui operasi, pasien tidak perlu

menaanggung sakit berlebihan sekaligus cepat dalam proses penyembuhan

bahkan cara pengobatan dengan penggunaan ultrasound dapat dilakukan

tanpa harus opname.

31

BAB V

SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan

1. Ultrasound, sebagai bentuk stres ringan bagi sel dapat menginduksi respon

stres dari sel-sel mamalia. Viabilitas sel normal yang terpapar ultrasound

tidak terpengaruh secara signifikan. Hal ini melibatkan peranan H2O2 pada

permeabilitas sementara membran sel yang diinduksi oleh gelombang mikro

yang terpapar ultrasound. Ultrasound pada kekuatan diagnostik yang rendah

menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas membran sel untuk

ca2+. Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi sel

secara keseluruhan. Sel-sel karsinoma sensitif terhadap paparan ultrasound.

Sebaliknya, paparan ultrasound tidak menunjukkan efek pada sel-sel

normal. Dengan menginjeksikan gelembung gas secara intravena maka

secara ilmiah gelembung tersebut akan mengelompok pada sel kanker.

Gelembung gas yang distimulasi oleh ledakan energi ultrasound intensitas

tinggi berjarak mikrodetik, akan dapat membocorkan sel kanker. Membran

sel kanker yang ruptur akan menyebabkan mereka menumpahkan isisnya.

Isi yang toksik tersebut akan memberikan sinyal ke sistem imun untuk

melawan kanker dengan memproduksi sel darah putih.

2. Penginjeksian gelembung gas mikro yang dilapisi agen kemoterapi yang

ditargetkan pada sel kanker dengan menggunakan gelombang ultrasound

yang diarahkan dengan MRI adalah cara yang tepat untuk penatalaksanaan

kanker tanpa pembedahan. Penatalaksanaan kanker dengan ultrasound ini

tidak perlu insisi (pembedahan), tak ada scar (bekas luka), tak ada trauma,

dan sangat mengurangi kesempatan infeksi MRSA. Penggunaan ultrasound

sangat sedikit memberikan risiko infeksi seperti pada pengobatan melalui

operasi, pasien tidak perlu menaanggung sakit berlebihan sekaligus cepat

32

dalam proses penyembuhan bahkan cara pengobatan dengan penggunaan

ultrasound dapat dilakukan tanpa harus opname.

B. Saran

1. Perlu dilakukan penelitian mengenai pengaruh ultrasound pada kanker

payudara dengan MRI-guiding sebagai penarget gelembung gas mikro

yang dilapisi agen kemoterapi untuk penetalaksanaan kanker payudara

tanpa pembedahan dengan cara dan metode yang tepat.

2. Penggunaan ultrasound untuk terapi kanker terutama kanker payudara

sangat menjanjikan sehingga perlu mendapatkan perhatian. Penggunaan

ultrasound dapat menggantikan beberapa metode pembedahan dan

membutuhkan studi-studi klinis lebih lanjut untuk mengembangkan

teknologi dalam penatalaksanaan kanker payudara.