INTERAKSI OBAT (Farmasetik)

dr.Rul Afiyah S, M.Kes.Bagian Farmakologi dan Terapi

Fak.Kedokteran UGM

• Kepentingan pemahaman interaksi farmasetik oleh dokter

Dalam praktek klinis, kasus emergency?

Banyak obat injeksi yang tidak dapat dicampur dalam 1 syringe atau

infus IV

Objectives

• Memahami prinsip-prinsip pemilihan obat dan penggunaannya di dalam klinis– Memahami pengertian interaksi farmasetik– Memahami penyebab/mekanisme, tanda, dan

pencegahan interaksi farmasetik

REFERENCE

• DGAFMS Medical Memorandum No 113. Care in Mixing Drug with intravenous Infusion.

• Hoover,J.E. 2000. Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing company

• King Guide Publication. 2005. King Guide to Parenteral Admixture. • Parfit K.1998. Martindale The Extra Pharmacopea. Pharmaceutical

Press.• Wicharn Junwitayanuchit. Physicochemical factors Involving drug

Incompatibilities. Faculty of Pharmaceutical Sciences, Huachlew Chalermprakiat University, Thailand.

• Sinha et al, 2004. Physical Incompatibility of Injection Diclofenac Sodium eith Isolyte P. Anesth Analg, 98:870-8

INTERAKSI OBAT

• Efek suatu obat diubah oleh obat yang diberikan sebelumnya atau yang diberikan pada waktu yang sama– Object drug – Precipitant drug

MEKANISME KERJA INTERAKSI

1. Interaksi farmasetik

2. Interaksi Farmakokinetik

3. Interaksi Farmakodinamik

TEMPAT BERLANGSUNGNYA INTERAKSI

• Invivo– Di dalam tubuh– Interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik

• Invitro– Di luar tubuh– Peracikan/penyusunan, dispensing, penyimpanan

atau pemberian obat– Interaksi farmasetik

INTERAKSI FARMAKOKINETIK

• Suatu obat mengubah– Absorpsi– Distribusi– Metabolisme– Ekskresi obat lain

• ContohAntacids + Tetracyclin chelated complex

• Peningkatan/penurunan konsentrsai obat di tempat kerja khasiat obat

INTERAKSI FARMAKODINAMIK

• terjadi di tingkat reseptor • Perubahan respon pasien terhadap suatu

obat karena adanya obat lain• Penggunaan 2 atau lebih obat secara

bersamaan, berefek sinergis atau antagonis

Berdasar bahan-bahan obat yang berinteraksi : Interaksi antar komponen aktif Interaksi komponen aktif - bahan tambahan Interaksi antar bahan tambahan

Bahan tambahan : pembawa, cosolvent, surfactant, pemanis, pengawet

INTERAKSI FARMASETIK(DRUG INCOMPATIBILITY)

• Hasil reaksi fisikokimia dalam bentuk perubahan yang terlihat atau tidak terlihat

• Bisa menurunkan potensi, peningkatan toksisitas, atau efek yang tidak diharapkan

• Type :1. Physical or visual incompatibilities 2. Chemical or invisible incompatibilities3. Combination

DRUG INCOMPATIBILITY in PARENTERAL ADMIXTURE

PHYSICAL INCOMPATIBILITIES

PHARMACEUTICAL INTERACTION

• Berdasar cara pemberian– Non parenteral incompatibility apoteker– Parenteral incompatibility dokter

PHYSICAL INCOMPATIBILITIES

• Tanda-tanda physical incompatibility

• Penyebab1. Perbedaan pH untuk kelarutan obat

2. Perubahan konsentrasia) Pengenceran kosolven

b) Pengenceran surfaktan

3. Pembentukan garam tidak larut

– Pengkabutan/kekeruhan/ – Kristal– pengentalan/gel– Precipitate– Timbul gas– Perubahan warna

Tanda-tanda Inkompatible secara fisik

Terdeteksi mata

Penyebab Physical incompatibilities

1. Perbedaan pH untuk kelarutan obatObat larut dalam lingkungan pH basa tidak larut dalam

pH asam, dan sebaliknya

Contoho Epinefrin + Asyclovir –Na (pH = 11) quinon (pink

kemudian coklat)o Acyclovir-Na + Diltiazem-HCl Acyclovir (precipitate)o Aminophillyne + Dyphenhydramin-HCl precipitateo Phenytoin-Na (pH 12) + Glucosa 5% infusion (pH 4 )o Furosemide (pH 8-9,3) + media asam atau D5% sol.

2. Perubahan konsentrasia) Pengenceran kosolven

obat mengandung kosolven + obat bermedia air atau saline

Table. Obat yang diramu dalam kosolven

Chlordiazepoxide propylene glycol 20%

Diazepam propylene glycol 20%, alcohol 10%

Digoxin, Phenytoin-Na

propylene glycol 40%, alcohol 10%

Dimenhydrinate propylene glycol 50%

Multivitamins propylene glycol 30%

Phenobarbital sod. propylene glycol 67,8%, alcohol 10%

Source : Handbook of Injectable Drugs, 11th ed., L.Trissel

• Phenobarbital-Na (ph 8,5-10) + Na bicarbonat (pH 8,6) 2 lapis cairan

Obat bermedia air benzyl alcohol penicillin gentamycin

b) Pengenceran surfaktan

Obat mengandung sejumlah surfaktan + obat dalam media air

Amphotericin B ( surfaktan : deoxycholate)

+ NaCl sol.

+ Electrolytes sol. Cholate (precipitate)

Contoh obat mengandung surfaktan

Amphotericin B Deoxycholate

Chlordiazepoxide Polysorbate 80

Phytomenadion (Vit.K) Polysorbat 80

Vitamin A Polysorbate 80

Source : Handbook of Injectable Drugs, 11th ed., L.Trissel

3. Pembentukan garam tidak larut• Garam dari kation monovalen (Na danK), umumnya lebih larut daripada

bivalen (Ca dan Mg)

• Dengan jumlah kation yang sama, garam karbonat dan fosfat : kurang larut daripada garam Chloride dan acetate

Inj. Mengandung fosfat + solution mengandung garam Calcium

NaH2PO4/Na2HPO4 buffer + CaCl2 Ca3(PO4)2

NaHCO3 + Ca-gluconat CaCO3 (precipitation)

Codein H3PO4,clindamycine phosphat,

dexamethasone-Na phosphat

PHYSICAL INCOMPATIBILITY

• Pelepasan gas– Interaksi antara obat bersifat asam dengan

bicarbonat (HCO3-) atau carbonat (CO3-2)pelepasan CO2

– inj. Obat asam + NaHCO3 inj.

(Dopamin-HCL) cephalosporin dibuffer barbiturat dengan carbonat

CO2

CHEMICAL INCOMPATIBILITIES

CHEMICAL INCOMPATIBILITIES

– Degradasi secara kimia– Menghasilkan obat tidak aktif atau toksik– Tidak ada tanda-tanda yang dapat dilihat– Jenis degradasi

1. Hidrolisis

2. Oksidasi

3. Fotolisis

1. Hidrolisis Reaksi senyawa (misal : laktam) dengan air

Ampicilin, Penicilline

Antibiotik ß-lactam (ampicillin-Na, Penicillin)

+obat bersifat asam (Dopamin-HCl)

degradasi Penicilline dipercepat

Penicillin inactive

2. Oksidasi Mendapat O2 atau kehilangan H atau elektron

Contoh : Gentamycin sulphat teroksidasi lambat pada pH <4

Gentamycin sulphat + obat ber pH tinggi

(chloramphenicol, all penicillin)

pH > 4Degradasi gentamycine lebih cepat

3. Fotolisis/foto-oksidasi Peningkatan pH meningkatkan kecepatan

fotolisis/foto-oksidasi pH < 4 : foto-oksidasi berlangsung lambat i.e : amphotericin B

Dopamin-HCl

INFUSION FLUID CHARACTERISTICS AND COMMON INCOMPATIBILITIES

Infusion Fluids Characteristics Incompatible with

Dextrose Acidic (pH may be as low as 3.5)

Benzyl penicillin, aminophyllin, barbiturates, ampicillin, vit B-12, hydrocortisone, heparin, phenytoin-Na

Isotonic saline Neutral or slightly acidic. Suitable vehicle for most drug

Noradrenalin, amphotericin B

Electrolytes (Na,K,Ca,Mg,Cl,Lactat)

Sligthly acidic or neutral

Ringer lactat incompatible w amphotericin B, tetracyclin succinyil cholin

Dextrans Slightly acidic pH Ampicillin, ascorbic cid, chlorpromazine, barbiturates, promethazine

INCOMPATIBLE DRUG MIXTURES

Drug Incompatible with

Aminophyllin (pH 8-9) Any strong acidic solution, vit C, dyphenhydramin-HCl, papaverin-HCl, chlorpromazine,penicillin G, opioid analgesics, phenytoin

Ampicillin (pH 8.5-10) Adrenaline, atropine, chlorpromazine, dopamin

Ascorbic acid Aminophyllin, dextran, sodium bicarbonat,

Calcium gluconat (pH 6-8.2) Oxytetracyclin, phenytoin, sodium bicarbonat, carbonat

Chlorpromazine Chloramphenicol, aminophyllin, ampicilin

• Pencampuran obat parenteral tidak dianjurkan, kecuali– jumlah IV lines yang tersedia terbatas , untuk

pemberian secara kontinyu multipel obat– multiple obat yang harus diberikan dalam

jangka waktu yang pendek– Pasien rawat di rumah memerlukan multipel

obat yang diberikan secara bersamaan lewat continuous infusion sedangkan multiple IV lines tidak memungkinkan

PENCEGAHANHindari pencampuran obat bila beda pH > 1Hindari mencampur obat mengandung kosolven atau surfaktan dengan obat berpelarut air

hindari mengkombinasikan obat bersifat asam dengan obat ber buffer karbonat atau bikarbonat

Bila obat IV diberikan secara berturutan lewat pipa infus, bersihkan pipa infus dengan larutan yang kompatible diantara 2 pemberian obat Ikuti instruksi pabrik obat berkaitan dengan pembuatan, media, pencampuran dan pencegahan inkompatibilitas

Case report• A 7-year-old boy diagnosed to have an

intracranial mass with the features of obstructive hydrocephalus, was scheduled for endoscopic third ventriculostomy under endotracheal anesthesi. He received Isolyte P, a pediatric maintenance fluid through infusion set. As soon as the doctor started injecting diclofenac sodium via infuse set they noticed white precipitation along the tubing distal to infusion set.

Source : Sinha et al, 2004. Physical Incompatibility of Injection Anesth Analg, 98:870-8

• In the case :– Isolyte P contains the salts of K and Na (the Na-

metabisulphite)– Diclofenac Na injection contains propylene glycol

• In vitro test :• Salts of K and Na + Na-diclofenac (contains propylene

glycol) no precipitation• Diazepam inj. (contains propylene glycol) + Isolyte P

white precipitates• Diclofenac Na (without propylene glycol) + Isolyte P

No precipitation

• Na-metabisulphite and propylene glycol have interacted and caused physical incompatibility