i

PERBEDAAN EKSPRESI TROMBOSPONDIN-1 PADA

KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3

STADIUM III DAN STADIUM IV

TESIS

Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister

Program Studi Kedokteran Keluarga

Minat Utama : Ilmu Biomedik

Oleh

Hutami Laksmi Dewi

NIM S500809119

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014

ii

S500809119

iii

iv

PERNYATAAN

Yang bertanda tangan di bawah ini, Peneliti :

Nama : Hutami Laksmi Dewi

NIM : S500809119

Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa judul tesis yang berjudul “Perbedaan

Ekspresi Trombospondin-1 pada Karsinoma Nasofaring WHO Tipe 3

Stadium III dan Stadium IV” adalah betul-betul karya saya sendiri. Hal-hal

yang bukan karya saya, dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan

dalam daftar pustaka.

Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia

menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh

dari tesis tersebut.

Surakarta, 2014

Yang Membuat Pernyataan

Hutami Laksmi Dewi

v

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. IDENTITAS

Nama : dr. Hutami Laksmi Dewi

NIM : S920908003

Tempat/ Tanggal Lahir : Klaten, 25 November 1974

Agama : Islam

Kenis Kelamin : Perempuan

B. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SDN Karangan II : Lulus tahun 1986

2. SMPN 1 Karanganom : Lulus tahun 1989

3. SMAN 1 Klaten : Lulus tahun 1992

4. Fakultas Kedokteran UNS : Lulus tahun 1999

5. PPDS I IK THT-KL FK UNS Surakarta : Juli 2009 – sekarang

6. Magistes Ilmu Biomedik Pasca Sarjana UNS : Juli 2009 – sekarang

C. RIWAYAT KELUARGA

1. Nama Orang Tua : Prof. Dr. H. Santoso, dr. MS., Sp.Ok

Hj. Sri Ismudiyati

2. Nama Suami : dr. Utama, SpB. FINACS

3. Nama Anak : - Zaky Arya Utama

- Rafi Kharnain Utama

- Alika Raydasari Hutami

vi

D. RIWAYAT PEKERJAAN

1. Dokter PTT Puskesmas Grogol II Kabupaten Sukoharjo

tahun 2002 - 2004

2. Dokter RS Cakra Husada Klaten tahun 1999 - 2009

vii

KATA PENGANTAR

Dengan memanjatkan Alhamdulillah puji syukur kepada Allah SWT Yang

Maha Kuasa yang telah melimpahkan berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis

dapat menjalani pendidikan sampai selesainya tesis ini, sebagai salah satu

persyaratan dalam memperoleh gelar Spesialis THT-KL dalam Program

Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah

Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSUD dr.

Moewardi Surakarta dan mencapai derajat Magister Kedokteran Keluarga

Universitas Sebelas Maret.

Terima kasih penulis sampaikan kepada Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs., MS,

selaku rektor UNS, Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus M.S, selaku Direktur Program

Studi Pascasarjana UNS dan Dr. Hari Wujoso, dr., SpF., M.M, selaku Ketua

Program Studi Kedokteran Keluarga yang telah memberikan kesempatan penulis

untuk mengikuti pendidikan mencapai derajat Magister Kedokteran Keluarga di

Program Pascasarjana UNS Surakarta.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tidak

terhingga kepada Direktur RSUD Dr. Moewardi, drg. Basuki Soetardjo, MMR

dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Maret Surakarta Prof. Dr. Zaenal

Arifin Adnan, dr., SpPD KR-FINASIM, atas kesempatan yang diberikan kepada

penulis untuk menjalankan tugas sebagai residen THT-KL FK UNS di RSUD Dr

Moewardi.

viii

Kepada dr. Made Setiamika, SpTHT-KL (K), selaku pembimbing dan

Kepala Bagian/ SMF THT-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan Prof. Dr.

Ambar Mudigdo, dr., Sp PA (K) selaku pembimbing penulis mengucapkan terima

kasih atas semua nasihat , dukungan dan bimbingan pada penyusunan tesis ini.

Kepada dr. Sarwastuti Hendradewi, SpTHT-KL, Msi.Med, selaku Ketua

Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas

Sebelas Maret yang telah banyak memberi nasihat dan bimbingan selama

menjalani program studi ini.

Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. Vicky Eko

Nurcahyo, SpTHT-KL, M.Sc, selaku Sekretaris Program Studi PPDS I Ilmu

Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret dan dr. Hadi

Sudrajad, SpTHT-KL, Msi. Med, selaku Sekertaris Bagian/ SMF THT-KL RSUD

Dr. Moewardi Surakarta yang telah banyak memberi nasihat dan bimbingan

selama menjalani program studi ini.

Kepada seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS: Prof.

EM. Dr. Muhardjo, dr., DHA, SpTHT-KL(K), dr. Djoko SS. SpTHT-KL(K),

MBA, MARS, Msi, dr. Sutomo Sudono, SpTHT-KL(K), Almarhum dr. Chairul

Hamzah, SpTHT-KL(K), dr. Sudargo, SpTHT-KL, dr. Bambang Suratman,

SpTHT-KL(K), dr. Sudarman, SpTHT-KL(K), dr. Imam Prabowo, SpTHT-KL,

dr. Putu Wijaya Kandhi, SpTHT-KL, dr. Novi Primadewi, SpTHT-KL, MKes, dr.

Dewi Pratiwi, SpTHT-KL, MKes. Penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya atas segala bimbingan dan arahan selama proses pendidikan dan

penyelesaian penelitian ini.

ix

Terima kasih kepada teman sejawat residen THT-KL dan seluruh

paramedis RSUD Dr. Moewardi dan semua pihak yang telah membantu baik

secara langsung maupun tidak langsung.

Kepada kedua orang tua, Pof. Dr. Santoso dr., MS., Sp Ok dan Hj. Sri

Ismudiyati yang selalu mendoakan, memberikan dukungan, semangat kepada

penulis, dengan penuh rasa hormat, cinta dan kasih sayang, gelar ini nanti akan

ananda persembahkan untuk bapak dan ibu . Tak lupa kepada kedua almarhum

mertua, kakak dan adik yang selalu memberikan dukungan dan semangat kepada

penulis.

Khusus untuk suami tercinta : dr. Utama, Sp B FINACS terima kasih

yang tidak terhingga atas segala keikhlasan, kesabaran, pengertian, dorongan

semangat, cinta, kasih sayang dan doa yang tulus sehingga penelitian ini dapat

saya selesaikan. Kepada anakku tercinta Zaky Arya Utama, Rafi Kharnain

Utama dan Alika Raydasari Hutami , terimakasih mama ucapkan atas pengertian

dan kasih sayang ananda.

Dengan segala kerendahan hati disadari bahwa tanpa bimbingan semua

staf pendidik dan bantuan semua pihak yang terlibat, maka karya ilmiah ini tidak

akan bisa diselesaikan.

Pada kesempatan ini pula penulis menyampaikan maaf yang setulus-

tulusnya kepada semua dosen, teman sejawat, paramedis dan karyawan di

lingkungan Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala

Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, atas semua kesalahan dan

x

kekhilafan selama menempuh pendidikan dokter spesialis, dan magister

kedokteran keluarga.

Semoga Allah SWT memberkati kita semua, Amien.

Surakarta, September 2014

Penulis

xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .................................................................................. i

LEMBAR PERSETUJUAN ........................................................................ ii

LEMBAR PENGESAHAN ......................................................................... iii

LEMBAR PERNYATAAN ........................................................................ iv

DAFTAR RIWAYAT HIDUP .................................................................... v

KATA PENGANTAR ................................................................................ vi

DAFTAR ISI .............................................................................................. vii

DAFTAR TABEL ...................................................................................... xiv

DAFTAR GAMBAR .................................................................................. xv

DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................... xvi

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................... xvii

ABSTRAK ................................................................................................. xviii

ABSTRACT ............................................................................................... xix

BAB I PENDAHULUAN

A. LatarBelakang .......................................................................... 1

B. RumusanMasalah ..................................................................... 4

C. TujuanPenelitian ...................................................................... 5

D. ManfaatPenelitian ..................................................................... 5

xii

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. KarsinomaNasofaring ............................................................... 6

1. Anatomidan Histologi Nasofaring ...................................... 6

2. Epidemiologi ..................................................................... 8

3. Etiologi .............................................................................. 9

4. ManifestasiKlinik .............................................................. 13

5. Histopatologi ..................................................................... 14

6. MetodeDiagnostik ............................................................. 14

7. Staging ............................................................................. 15

8. Terapi ................................................................................ 17

B. Gen P53 ................................................................................... 19

C. Trombospondin - 1 ................................................................... 20

D. EBNA-2 ................................................................................... 27

E. Kerangka Teori......................................................................... 28

F. KerangkaKonsep ...................................................................... 29

G. Hipotesis .................................................................................. 29

BAB III METODE PENELITIAN

A. Rancangan Penelitian ............................................................. 30

B. Tempat dan Waktu Penelitian ................................................. 30

C. Populasi ................................................................................. 30

D. Sampel ................................................................................... 31

D.1. Besar Sampel .................................................................. 31

xiii

D.2. Cara Pengambilan Sampel .............................................. 32

E. Variabel Penelitian ................................................................. 32

F. Definisi Operasional ............................................................... 33

G. Alat Penelitian ........................................................................ 36

H. Cara Kerja .............................................................................. 36

I. Alur Penelitian ....................................................................... 41

J. Teknik Analisa Data ............................................................... 42

BAB IV. HASIL PENELITIAN .................................................................... 43

A. Deskripsi Karakteristik Sampel ............................................ 43

B. Deskripsi Ekspresi Trombospondin-1 ................................... 45

C. Pengujian Prasyarat Analisis ................................................ 47

D. Deskripsi dan Uji Beda Skor Histologis Ekspresi TSP-1 ....... 48

BAB V. PEMBAHASAN ............................................................................ 51

A. Data Dasar Penelitian ........................................................................ 50

B. Ekspresi Trombospondin-1 pada KNF stadium III dan Stadium IV.... 52

BAB. KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 56

A. Kesimpulan ...................................................................................... 56

B. Saran ................................................................................................. 56

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 57

LAMPIRAN

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel 3.1 Nilai P (persentase jumlah sel) ...................................................... 35

Tabel 3.2. Penilaian intensitas warna ............................................................ 35

Tabel 4.1. Deskripsi Karakteristik Sampel .................................................... 43

Tabel 4.2. Deskripsi Kategori Ekspresi TSP-1 .............................................. 46

Tabel 4.3. Hasil Uji Normalitas .................................................................... 47

Tabel 4.4. Deskripsi dan Uji Beda Skor Histologis Ekspresi TSP-1 antara

Sampel Stadium III dengan IV ................................................... 48

xv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Anatomi Nasofaring, dikutip dari Atlas Netter (2012) .............. 8

Gambar 2.2 Infeksi EBV pada penderita carrier. .......................................... 12

Gambar 2.3. Struktur Skematik TSP-1 ......................................................... 21

Gambar 2.4. Skematik peranan TSP-1 dalam tumor ..................................... 26

Gambar 4.1. Diagram Batang (Histogram) perbandingan Distribusi

Frekuensi Sampel berdasarkan Umur antara Sampel Stadium

III dan IV .............................................................................. 44

Gambar 4.2. Diagram Batang (Histogram) perbandingan Distribusi

Frekuensi Sampel berdasarkan Jenis Kelamin antara Sampel

Stadium III dan IV ................................................................ 45

Gambar 4.3. Diagram Batang (Histogram) perbandingan Distribusi

Frekuensi Sampel berdasarkan Ekspresi TSP-1 antara Sampel

Stadium III dan IV ................................................................ 46

Gambar 4.4. Boxplot Perbandingan Skor Histologis Ekspresi TSP-1 antara

Sampel Stadium III dan IV .................................................... 50

xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Ethical Clearance

Lampiran 2. Formulir Persetujuan

Lampiran 3. Kuesioner Penelitian

Lampiran 4. Data Dasar Penelitian

Lampiran 5 Analisa Data

xvii

DAFTAR SINGKATAN

AJCC : American Joint Commite on Cancer

BCR :B-cell reseptor

CD : Cluster of Diffrentiation

EA : Early Antigen

EBV : Epstein Barr Virus

EBNA : Epstein Barr Nuclear Antigen

FAT :Fatty Acid Translocase

HLA : Human Leukocyte Antigen

Ig : Imunoglobulin

KNF : KarsinomaNasofaring

LMP : Latent Membran Protein

LRP1 : Lipoprotein Receptor-Related Protein 1

TGF β : Tumor Growth Factor β

TSP-1 : Trombospondin-1

TSRs : ThrombospondinStructural Homology Repeats

UICC : Union International Contre Cancer

VCA : Viral Capcid Antigen

VEGF :Vascular Endothelial Growth Factor

xviii

ABSTRAK

Hutami Laksmi Dewi, S500809119. 2014. PERBEDAAN EKSPRESI TROMBOSPONDIN- 1 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3 STADIUM III DAN STADIUM IV. Pembimbing I : Dr. Made Setiamika, Sp THT-KL (K) , Pembimbing II : Prof. DR. Ambar Mudigdo, dr. SpPA. Tesis: Program Studi Kedokteran Keluarga, Minat Utama Ilmu Biomedik, Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta

Latar belakang : Karsinoma nasofaring merupakan masalah endemik yang cukup sering terjadi di beberapa negara. Di Indonesia didapatkan 13.000 kasus baru dengan prevalensi kejadian 6,2/100.000 pasien, namun sangat sedikit data yang dicatat. Deteksi dini pada karsinoma nasofaring sulit dilakukan. Trombospondin-1 merupakan protein yang membantu mencegah terjadinya angiogenesis. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan ekspresi tombospondin-1 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3 stadium III dan stadium IV.

Bahan dan cara : Penelitian ini merupakan studi observasional analitik dengan desain penelitian cross-sectional. Sebanyak 24 sampel dari jaringan biopsi karsinoma nasofaring jenis undifferentiated, dilakukan pemeriksaan ekspresi trombospondin-1 menggunakan pemeriksaan imunohistokimia dengan perhitungan skor histologi ditentukan dengan bantuan software Olysia.

Hasil : Hasil uji beda secara statistik menghasilkan probabilitas (p) sebesar 0,045. Nilai p < 0,05 berarti bahwa terdapat perbedaan bermakna ekspresi tombospondin-1 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3 stadium III dan stadium IV. Ekspresi TSP-1 pada pasien stadium III lebih tinggi dibanding ekspresi TSP-1 pada pasien stadium IV.

Kesimpulan : Terdapat perbedaan yang bermakna ekspresi trombospondin-1 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3 pada stadium III lebih tinggi daripada stadium IV.

Kata kunci: Trombospondin-1, Karsinoma Nasofaring, Stadium III-IV

xix

ABSTRACT

Hutami Laksmi Dewi, S500809119. 2014. THE DIFFERENT THROMBOSPONDIN-1 EXPRESSION IN WHO TYPE 3 NASOPHARYNGEAL CARCINOMASTAGE III AND STAGE IV. Advisor I : Dr. Made Setiamika, Sp THT-KL (K) , Advisor II : Prof. DR. Ambar Mudigdo, dr. SpPA. Thesis: Family Medicine Studies Program , Main Interest in Biomedical Sciences , Graduate University of Sebelas Maret Surakarta

Background : NPC in an endemic problem in many countries. In indonesia there are 13,000 new cases with prevalence 6,2 per 100,000 patiens. Early detection in NPC is very hard. Thrombospondin - 1 is a protein that helps to inhibit angiogenesis process. This study aims to determine differences tombospondin - 1 expression in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3 stage III and stage IV . Material and Methods : This study using analytic observasional cross-sectional design. There will be 24 samples taken from NPC undifferentiated type tissue biopsy. Each samples will be examinated by using immunohistochemical, histologycal skoring by olysia software.

Result : The statistically different test generates a probability ( p) of 0.045 . The p < 0.05 means that there is a significant difference tombospondin - 1 expression in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3 stage III and stage IV . The expression of TSP - 1 in patients with stage III is higher than the expression of TSP - 1 in patients with stage IV .

Conclusion : There is a significant difference Thrombospondin - 1 expression in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3 in stage III is higher than stage IV . Keywords : Trombospondin-1, Nasopharing Carsinoma, Stage III-IV.