MOLA HIDATIDOSA

A. PENDAHULUAN

Mola Hidatidosa adalah salah satu penyakit trofoblas gestasional (PTG), yang

meliputi berbagai penyakit yang berasal dari plasenta yakni mola hidatidosa

parsial dan komplet, koriokarsinoma, mola invasif dan placental site trophoblastic

tumors 1. Para ahli ginekologi dan onkologi sependapat untuk mempertimbangkan

kondisi ini sebagai kemungkinan terjadinya keganasan, dengan mola hidatidosa

berprognosis jinak, dan koriokarsinoma yang ganas, sedangkan mola hidatidosa

invasif sebagai borderline keganasan 1.

Frekuensi Mola banyak ditemukan di Negara – negara asia, Afrika dan Amerika

latin dari pada di Negara – negara barat. Mola hidatidosa merupakan penyakit

wanita dalam masa reproduksi antara umur 15 tahun sampai 45 tahun 26. Insidensi

mola hidatidosa dilaporkan Moore dkk (2005) pada bagian barat Amerika Serikat,

terjadi 1 kejadian kehamilan mola dari 1000-1500 kehamilan. Mola hidatidosa

ditemukan kurang lebih 1 dari 600 kasus abortus medisinalis. Di Asia insidensi

mola 15 kali lebih tinggi daripada di Amerika Serikat, dengan Jepang yang

melaporkan bahwa terjadi 2 kejadian kehamilan mola dari1000 kehamilan 26. Di

negara-negara Timur Jauh beberapa sumber memperkirakan insidensi mola lebih

tinggi lagi yakni 1:120 kehamilan.Penanganan mola hidatidosa tidak terbatas pada

evakuasi kehamilan mola saja, tetapi juga membutuhkan penanganan lebih lanjut

berupa monitoring untuk memastikan prognosis penyakit tersebut.

Mola Hidatidosa adalah neoplasma jinak dari sel trofoblast 3,4. Pada mola

hidatidosa kehamilan tidak berkembang menjadi janin yang sempurna, melainkan

berkembang menjadi keadaan patologik, seberapa jauh tingkat bahaya mola

terhadap pasien, bagaimana tatalaksananya makalah berikut akan mengungkapkan

berdasarkan studi kasus. Hampir semua wanita dengan penyakit trophoblastic

gestasional yang malignan dapat disembuhkan dengan mempertahankan fungsi

reproduksi. Diskusi berikut terbatas pada mola hidatidosa. Kehamilan mola secara

histologis ditandai dengan kelainan vili khorionik yang terdiri dari proliferasi

trofoblas dengan derajat bervariasi dan edema stroma vilus. Mola biasanya terletak

di rongga uterus, namun kadang-kadang terletak di tuba fallopi dan bahkan

ovarium 5.

B. DEFINISI

Mola Hidatidosa adalah kehamilan abnormal dimana seluruh villi korialisnya

mengalami perubahan hidrofobik 2,3,4. Mola hidatidosa dihubungkan dengan edema

vesikular dari vili khorialis plasenta dan biasanya tidak disertai fetus yang intak.

Secara histologis terdapat proliferasi trofoblast dengan berbagai tingkatan

hiperplasia dan displasia. Vili khorialis terisi cairan, membengkak, dan hanya

terdapat sedikit pembuluh darah 5,6

Mola hidatidosa terbagi atas 2 kategori. Yakni komplet mola hidatidosa dan parsial

mola hidatidosa 4,5. Mola hidatidosa komplet tidak berisi jaringan fetus. 90 %

biasanya terdiri dari kariotipe 46,XX dan 10% 46,XY. Semua kromosom berasal

dari paternal. Ovum yang tidak bernukleus mengalami fertilisasi oleh sperma

haploid yang kemudian berduplikasi sendiri, atau satu telur dibuahi oleh 2 sperma.

Pada mola yang komplet, vili khoriales memiliki ciri seperti buah angur,dan

terdapat tropoblastik hiperplasia 7. Pada mola hidatidosa parsial terdapat jaringan

fetus. Eritrosit fetus dan pembuluh darah di vili khorialis sering didapatkan. Vili

khorialis terdiri dari berbagai ukuran dan bentuk dengan stroma tropoblastik yang

menonjol dan berkelok-kelok 7.

Gambar 1. Mola Hidatidosa

C. EPIDEMIOLOGI 26

Prevalensi mola hidatidosa lebih tinggi di Asia, Afrika, Amerika latin

dibandingkan dengan negara – negara barat. Di negara – negara barat dilaporkan

1:200 atau 2000 kehamilan dinegara – negara berkembang 1:100 atau 600

kehamilan. Soejoenoes dkk (1967) melaporkan 1:85 kehamilan, Rs Dr. Cipto

Mangunkusumo Jakarta 1:31 Persalinan dan 1:49 kehamilan; Luat Asiregar

(Medan) tahun 1982 : 11 – 16 per 1000 kehamilan; Soetomo (Surabaya) : 1:80

Persalinan; Djamhoer Martaadisoebrata (Bandung) : 9-21 per 1000 kehamilan.

Biasanya dijumpai lebih sering pada umur reproduksi (15-45 tahun) dan pada

multipara. Jadi dengan meningkatkan paritas kemungkinan menderita mola lebih

besar

.

A. Mortalitas/Morbiditas

Pada pasien dengan mola hidatidosa, 20% kasus berkembang menjadi

keganasan trophoblastik. Setelah mola sempurna berkembang, invasi

uterus terjadi pada 15% pasien dan metastasis terjadi pada 4% kasus.

Tidak ada kasus choriocarcinoma yang dilaporkan berasal dari mola

parcial, walaupun pada 4% pasien dengan mola parsial dapat berkembang

penyakit trofoblastik gestasional persisten non metastatik yang

membutuhkan kemoterapi.

B. Ras

Insiden kehamilan mola beragam diantara kelompok-kelompok etnis dan

biasanya tertinggi pada negara-negara Amerika Latin, Timur Tengah, dan

Asia Timur.

C. Umur 

Mola hidatidosa lebih sering terjadi pada puncak umur reproduktif.

Wanita pada umur remaja muda atau premenopausal yang paling beresiko.

Wanita dengan umur 35 tahun keatas memiliki peningkatan resiko 3 kali

lipat. Wanita lebih tua dari 40 tahun mengalami peningkatan sebanyak 7

kali lipat dibandingkan wanita yang lebih mudah. Seberapa banyak partus

sepertinya tidak mempengaruhi resiko.

D. Riwayat

Kekambuhan mola hidatidosa dijumpai pada sekitar 1-2% kasus (miller

dkk,1989). Dalam suatu kajian terhadap 12 penelitian yang total

mencakup hampir 5000 kelahiran, frekuensi mola rekuren adalah 1,3%

(Lorret de mola dan Goldfarb,1995). Kim dkk, 1998 mendapatkan angka

kekambuhan 4,3% pada 115 wanita yang ditindaklanjuti di soul,

korea.Tuncer,dkk 1998, menyimpulkan bahwa mungkin terdapat masalah

oosit primer.

E. Faktor Lain

Peran graviditas, paritas, factor reproduksi lain, status estrogen,

kontrasepsi oral, dan faktor makanan dalam resiko penyakit trofoblastik

gestasional masih belum jelas.

D. PATOFISIOLOGI 1,3,4

Teori terjadinya penyakit trofoblas ada 2, yaitu teori missed abortion dan teori

neoplasma dari Park. Teori missed abortion menyatakan bahwa mudigah mati

pada kehamilan 3-5 minggu(missed abortion) karena itu terjadi gangguan

peredaran darah sehingga terjadi penimbunan cairan dalam jaringan mesenkim

dari villi dan akhirnya terbentuklah gelembung-gelembung. Teori neoplasma dari

Park menyatakan bahwa yang abnormal adalah sel-sel trofoblas dan juga

fungsinya dimana terjadi resorbsi cairan yang berlebihan ke dalam villi sehingga

timbul gelembung. Hal ini menyebabkan gangguan peredaran darah dan kematian

mudigah.

Sebagian dari villi berubah menjadi gelembung – gelembung berisi cairan jernih

merupakan kista – kista kecil seperti anggur dan dapat mengisi seluruh cavum

uteri. Secara histopatologic kadang – kadang ditemukan jaringan mola pada

plasenta dengan bayi normal. Bias juga terjadi kehamilan ganda mola adalah : satu

jenis tumbuh dan yang satu lagi menjadi mola hidatidosa. Gelembung mola

besarnya bervariasi, mulai dari yang kecil sampai yang berdiameter lebih dari 1

cm.

E. FISIOLOGI 2,3

Untuk menahan ovum yang telah dibuahi selama perkembangan sebutir ovum,

sesudah keluar dari ovarium diantarkan melalui tuba uterin ke uterus (pembuahan

ovum secara normal terjadi dalam tuba uterin) sewaktu hamil yang secara normal

berlangsung selama 40 minggu, uterus bertambah besar, tapi dindingnya menjadi

lebih tipis tetapi lebih kuat dan membesar sampai keluar pelvis, masuk ke dalam

rongga abdomen pada masa fetus. Pada umumnya setiap kehamilan berakhir

dengan lahirnya bayi yang sempurna. Tetapi dalm kenyataannya tidak selalu

demikian. Sering kali perkembangan kehamilan mendapat gangguan. Demikian

pula dengan penyakit trofoblast, pada hakekatnya merupakan kegagalan

reproduksi. Di sini kehamilan tidak berkembang menjadi janin yang sempurna,

melainkan berkembang menjadi keadaan patologik yang terjadi pada minggu-

minggu pertama kehamilan, berupa degenerasi hidrofik dari jonjot karion,

sehingga menyerupai gelembung yang disebut ”molahidatidosa” Sebagian dari

villi berubah menjadi gelembung – gelembung berisi cairan jernih merupakan kista

kista kecil seperti anggur dan dapat mengisi seluruh cavum uteri. Secara

histopatologic kadang – kadang ditemukan jaringan mola pada plasenta dengan

bayi normal. Bisa juga terjadi kehamilan ganda mola adalah : satu jenis tumbuh

dan yang satu lagi menjadi mola hidatidosa. Gelembung mola besarnya bervariasi,

mulai dari yang kecil sampai yang berdiameter lebih dari 1 cm . Pada ummnya

penderita mola hidatidosa akan menjadi baik kembali, tetapi ada diantaranya yang

kemudian mengalami degenerasi keganasan yang berupa karsinoma.

F. KLASIFIKASI 4,5,6

Mola hidatidosa terbagi menjadi :

1. Mola Hidatidosa Sempurna

Villi korionik berubah menjadi suatu massa vesikel – vesikel jernih. Ukuran

vesikel bervariasi dari yang sulit dilihat, berdiameter sampai beberapa

sentimeter dan sering berkelompok – kelompok menggantung pada tangkai

kecil. Temuan Histologik ditandai oleh:

- Degenerasi hidrofobik dan pembengkakan Stroma Vilus

- Tidak adanya pembuluh darah di vilus yang membengkak

- Proliferasi epitel tropoblas dengan derajat bervariasi

- Tidak adanya janin dan amnion.

Adapun gejala dari mola hidatidosa sempurna adalah :

Perdarahan vagina : Gejala yang paling sering terjadi pada mola

sempurna yaitu perdarahan vagina. Jaringan mola terpisah dari desidua

dan menyebabkan perdarahan. Uterus dapat menjadi membesar akibat

darah yang jumlahnya besar dan cairan merah gelap dapat keluar dari

vagina. Gejala ini terjadi pada 97% kasus Mola hidatidosa.

Hiperemesis: Pasien juga melaporkan mual dan muntah yang hebat.

Ini diakibatkanpeningkatan kadar human chorionic gonadotropin

(HCG).

Hiperthyroidisme: Sekitar 7% pasien juga datang dengan takikardia,

tremor, dan kulit hangat.

2. Mola Hidatidosa Parsial

Apabila perubahan hidatidosa bersifat fokal dan kurang berkembang, dan

mungkin tampak sebagai jaringan janin. Terjadi perkembangan hidatidosa

yang berlangsung lambat pada sebagian villi yang biasanya avaskular,

sementara villi – villi berpembuluh lainnya dengan sirkulasi janin plasenta

yang masih berfungsi tidak terkena. Pasien dengan mola parsial tidak

memiliki manifestasi klinis yang sama pada mola sempurna. Pasien ini

biasanya datang dengan tanda dan gejala yang mirip dengan aborsi inkomplit

atau missed abortion yakni Perdarahan vagina dan hilangnya denyut jantung

janin. Pada mola parsial, jaringan fetus biasanya didapatkan, eritrosit dan

pembuluh darah fetus pada villi merupakan penemuan yang seringkali ada.

Komplemen kromosomnya yaitu 69,XXX atau 69,XXY. Ini diakibatkan dari

fertilisasi ovum haploid dan duplikasi kromosom haploid paternal atau akibat

pembuahan dua sperma. Tetraploidi juga biasa didapatkan. Seperti pada mola

sempurna, ditemukan jaringan trofoblastik hyperplasia dan pembengkakan

villi chorionic.

G. ETIOLOGI

Penyebab mola hidatidosa tidak diketahui, faktor – faktor yang dapat

menyebabkan antara lain 1,2,5:

1. Faktor ovum : ovum memang sudah patologik sehingga mati, tetapi

terlambat dikeluarkan.

2. Imunoselektif dari Tropoblast

3. keadaan sosioekonomi yang rendah

4. paritas tinggi

5. kekurangan protein

6. infeksi virus dan factor kromosom yang belum jelas.

H. GEJALA KLINIS 6,7

a. Amenorrhoe dan tanda – tanda kehamilan

b. Perdarahan pervaginam dari bercak sampai perdarahan berat merupakan gejala

utama dari mola hidatidosa, sifat perdarahan bisa intermiten selama berapa

minggu sampai beberapa bulan sehingga dapat menyebabkan anemia defisiensi

besi.

c. Uterus sering membesar lebih cepat dari biasanya tidak sesuai dengan usia

kehamilan.

d. Tidak dirasakan tanda – tanda adanya gerakan janin maupun ballotement.

e. Hiperemesis ,pasien dapat mengalami mual dan muntah cukup berat.

f. Preklampsi dan eklampsi sebelum minggu ke – 24

g. Keluar jaringan mola seperti buah anggur, yang merupakan diagnosa pasti

h. Tirotoksikosis

I. DIAGNOSIS

Diagnosis ditegakkan dari anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang

seperti laboratorium, USG dan histologis. Pada mola hidatidosa yang komplet

terdapat tanda dan gejala klasik yakni 2,3,4:

1. Perdarahan vaginal

Gejala klasik yang paling sering pada mola komplet adalah perdarahan

vaginal. Jaringan mola terpisah dari desidua, menyebabkan perdarahan.

Uterus membesar (distensi) oleh karena jumlah darah yang banyak, dan

cairan gelap bisa mengalir melalui vagina. Gejala ini terdapat dalam 97%

kasus.

2. Hiperemesis

Penderita juga mengeluhkan mual dan muntah yang berat. Hal ini

merupakan akibat dari peningkatan secara tajam hormon β-HCG.

3. Hipertiroid

Setidaknya 7% penderita memiliki gejala seperti takikardi, tremor dan

kulit yang hangat.

Kebanyakan mola sudah dapat dideteksi lebih awal pada trimester awal sebelum

terjadi onset gejala klasik tersebut, akibat terdapatnya alat penunjang USG yang

beresolusi tinggi 3,4,5. Gejala mola parsial tidak sama seperti komplet mola.

Penderita biasanya hanya mengeluhkan gejala seperti terjadinya abortus inkomplet

atau missed abortion, seperti adanya perdarahan vaginal dan tidak adanya denyut

jantung janin 5. Dari pemeriksaan fisik pada kehamilan mola komplet didapatkan

umur kehamilan yang tidak sesuai dengan besarnya uterus (tinggi fundus uteri).

Pembesaran uterus yang tidak konsisten ini disebabkan oleh pertumbuhan

trofoblastik yang eksesif dan tertahannya darah dalam uterus. Didapatkan pula

adanya gejala preeklamsia yangt erjadi pada 27% kasus dengan karakteristik

hipertensi ( TD > 140/90 mmHg), protenuria (>300mg.dl), dan edema dengan

hiperefleksia. Kejadian kejang jarang didapatkan. Kista theca lutein,yakni kista

ovarii yang diameternya berukuran > 6 cm yang diikuti oleh pembesaran ovarium.

Kista ini tidak selalu dapat teraba pada pemeriksaan bimanual melainkan hanya

dapat diidentifikasi dengan USG. Kista ini berkembang sebagai respon terhadap

tingginya kadar betaHCG dan akan langsung regresi bila mola telah dievakuasi.

Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan antara lain kadar beta HCG yang

normal. Bila didapatkan > 100.000 mIU/mL merupakan indikasi dari pertumbuhan

trofoblastik yang banyak sekali dan kecurigaan terhadap kehamilan mola harus

disingkirkan. Anemia merupakan komplikasi yang sering terjadi disertai dengan

kecenderungan terjadinya koagulopati.sehingga pemeriksaan darah lengkap dan

tes koagulasi dilakukan. Dilakukan juga pemeriksaan tes fungsi hati, BUN dan

kreatinin serta thyroxin dan serum inhibin A dan activin 7,8.

Pemeriksaan ultrasonografi merupakan pemeriksaan standar untuk

mengidentifikasi kehamilan mola 6,7,8. Dari gambaran USG tampak gambaran

badai salju (snowstorm) yang mengindikasikan vili khoriales yang hidropik.

Dengan resolusi yang tinggi didapatkan massa intra uterin yang kompleks dengan

banyak kista yang kecil-kecil. Bila telah ditegakkan diagnosis mola

hidatidosa,maka pemeriksaan rontgen pulmo harus dilakukan karena paru - paru

merupakan tempat metastasis pertama bagi PTG. Pemeriksaan histologis

memperlihatkan pada mola komplet tidak terdapat jaringan fetus,terdapat

proliferasi trofoblastik, vili yang hidropik, serta kromosom 46,XX atau 46,XY.

Sebagai tambahan pada mola komplet memperlihatkan peningkatan faktor

pertumbuhan, termasuk c-myc, epidermal growth factor, dan c-erb B-2,

dibandingkan pada plasenta yang normal. Pada mola parsial terdapat jaringan fetus

beserta amnion dan eritrosit fetus 8,9.

Berdasarkan anamnesis: ada kehamilan disertai gejala dan tanda kehamilan muda

yangberlebihan, perdarahan pervaginam berulang cenderung berwarna coklat dan

kadang bergelembung seperti busa.

Pemeriksaan fisik 6,7

Inspeksi : muka dan kadang-kadang badan kelihatan kekuningan yang disebut

muka mola(mola face).

Palpasi : Uterus membesar tidak sesuai dengan tuanya kehamilan, teraba

lembek Tidak terababagian-bagian janin dan ballotement dan gerakan janin.

Auskultasi : tidak terdengar bunyi denyut jantung janinPemeriksaan dalam :

Memastikan besarnya uterus, Uterus terasa lembek, Terdapat perdarahan

dalam kanalis servikalis.

Hasil Penemuan Fisik 6,7

I) Mola sempurna

1) Ukuran yang tidak sesuai dengan umur gestasi

Pembesaran uterus lebih besar daripada biasanya pada usia gestasi tertentu

merupakan tanda yang klasik dari mola sempurna. Pembesaran tidak

diharapkan disebabkan oleh pertumbuhan trofoblastik berlebih dan darah

yang tertampung. Namun, pasien yang datang dengan ukuran sesuai

dengan umur kehamilan bahkan lebih kecil tidak jarang ditemukan.

2) Preeklampsia: Sekitar 27% pasien dengan mola sempurna mengalami

toxemia ditandai oleh adanya hipertensi (tekanan darah [BP] >140/90 mm

Hg), proteinuria (>300 mg/d), dan edema dengan hyperreflexia. Kejang

jarang terjadi.

3) Kista teca lutein: Merupakan kista ovarium dengan diameter lebih besar

dari 6 cm dan diikuti dengan pembesaran ovarium. Kista ini biasanya tidak

dapat dipalpasi pada pemeriksaan bimanual namun dapat teridentifikasi

dengan USG. Pasien biasanya mengeluhkan nyeri pelvis. Karena adanya

peningkatan ukuran ovarium, terdapat resiko torsi. Kista ini berkembang

akibat adanya kadar beta-HCG yang tinggi.

II) Mola Parsial

1) Lebih sering tidak memperlihatkan tanda fisik. Paling sering ditemukan

dengan USG

2) Pembesaran uterus dan preeklampsia dilaporkan terjadi hanya pada 3%

kasus

3) Kista Theca lutein, hiperemesis, and hiperthyroidism jarang terjadi.

III) Mola Kembar 

1) Gestasi kembar dengan mola sempurna dan janin dengan plasenta normal

telah dilaporkan.Kasus bayi lahir dengan sehat (dengan kembar mola)

pada keadaan seperti ini juga pernah dilaporkan.

2) Wanita dengan gestasi normal dan mola beresiko untuk menjadi persisten

dan cenderung dapat bermetastasis. Mengakhiri kehamilan merupakan

pilihan yang direkomendasikan.

3) Kehamilan dapat dilanjutkan selama status maternal stabil, tanpa

perdarahan, thyrotoxikosis,atau hipertensi berat. Pasien sebaiknya diberi

tahu mengenai resiko dari morbiditas maternal akibat komplikasi mola

kembar.

4) Diagnosis genetic prenatal melalui sampling chorionic villus atau

amniosentesis direkomendasikan untuk mengevaluasi kariotype fetus.II

LaboratoriumPengukuran kadar Hormon Karionik Ganadotropin (HCG)

yang tinggi maka uji biologik dan imunologik (Galli Mainini dan Plano

test) akan positif setelah titrasi (pengeceran) : Galli Mainini 1/300 (+) maka

suspek mola hidatidosa

Radiologik 

- Plain foto abdomen-pelvis : tidak ditemukan tulang janin

- USG : ditemukan gambaran snow strom atau gambaran seperti badai salju.

Uji Sonde (cara Acosta-sison)

Tidak rutin dikerjakan. Biasanya dilakukan sebagai tindakan awal curretage.

Histopatologik 

Dari gelembung-gelembung yang keluar, dikirim ke Lab. PatologiAnatomi

J. DIAGNOSA BANDING

- Kehamilan ganda

- Abortus iminens

- Hidroamnion

- Kario Karsinoma

K. KOMPLIKASI

- Perdarahan hebat

- Keganasan (PTG)

- Perdarahan yang hebat sampai syok 

- Perdarahan berulang-ulang yang dapat menyebabkan anemia

- Infeksi sekunder

- Perforasi karena tindakan atau keganasan

L. PENATALAKSANAAN 1,5,6,12,13.

1. Evakuasia

a. Perbaiki keadaan umum.

b. Bila mola sudah keluar spontan dilakukan kuret atau kuret isap. Bila

Kanalis servikalis belum terbuka dipasang laminaria dan 12 jam kemudian

dilakukan kuret.

c. Memberikan obat-obatan Antibiotik, uterotonika dan perbaiki keadaan

umum penderita.

d. 7-10 hari setelah kerokan pertama, dilakukan kerokan ke dua untuk

membersihkan sisa-sisa jaringan.

e. Histerektomi total dilakukan pada mola resiko tinggi usia lebih dari 30

tahun, Paritas 4 atau lebih, dan uterus yang sangat besar yaitu setinggi

pusat atau lebih.

2. Pengawasan Lanjutan

a. Ibu dianjurkan untuk tidak hamil dan dianjurkan memakai kontrasepsi oral

pil.

b. Mematuhi jadwal periksa ulang selama 2-3 tahun :Setiap minggu pada

Triwulan pertama. Setiap 2 minggu pada Triwulan kedua, Setiap bulan pada

6 bulan berikutnyaSetiap 2 bulan pada tahun berikutnya, dan selanjutnya

setiap 3 bulan.

c. Setiap pemeriksaan ulang perlu diperhatikan :

1. Gejala Klinis : Keadaan umum, perdarahan

2. Pemeriksaan dalam :Keadaan Serviks, Uterus bertambah kecil atau

tidak 

3. Laboratorium Reaksi biologis dan imunologis :1x seminggu sampai

hasil negatif 1x2 minggu selama Triwulan selanjutnya1x sebulan

dalam 6 bulan selanjutnya 1x3 bulan selama tahun berikutnya Kalau

hasil reaksi titer masih (+) maka harus dicurigai adanya

keganasan3. Sitostatika Profilaksis Metoreksat 3x 5mg selama 5

hari

PENYAKIT TROFOBLASTIK GESTASIONAL

I. PENDAHULUAN

Penyakit trofoblastik gestasional adalah sekelompok penyakit yang berasal dari

khorion janin.1,2,3,4,5,6,Terdiri dari mola hidatidosa, mola invasif,

koriokarsinoma dan tumor trofoblastik plasental site ( PSTT) yang ditandai oleh

proliferasi jaringan trofoblastik yang abnormal.3 Mola hidatidosa merupakan

bentuk jinak dari penyakit trofoblas gestasional dan dapat mengalami transformasi

menjadi bentuk ganasnya yaitu koriokarsinoma.2 Koriokarsinoma tidak selalu

berasal dari molahidatidosa namun tidak jarang berasal dari kehamilan normal,

prematur, abortus maupun kehamilan ektopik yang jaringan trofoblasnya

mengalami konversi menjadi tumor trofoblas ganas. Bila seorang wanita menderita

koriokarsinoma dan mempunyai riwayat kehamilan biasa dan mola sebelumnya,

maka dengan pemeriksaan DNA kita dapat menentukan apakah koriokarsinoma ini

berasal dari mola atau kehamilan biasa.2

Plasental site trofoblastik tumor (PSTT) merupakan bentuk lain dari tumor

trofoblas gestasional (TTG) yang berasal dari sel-sel trofoblas pada tempat

implantasi plasenta, gambaran klinik tidak sama dengan tumor trofoblas

gestasional yang lain. Kelainan ini adalah yang merupakan neoplasma, sementara

yang lain merupakan plasenta yang pembentukannya abnormal. Semua lesi

trofoblastik dikumpulkan pada satu rubrik penyakit trofoblas gestasional (PTG)

tanpa aplikasi istilah patologis tertentu. Tetapi penelitian sitogenetik,

imunohistokimia menunjukkan perbedaan yang jelas dalam etiologi morfologi

dan prilaku klinis setiap lesi. Penelitian ini menunjukkan pentingnya suatu

klasifikasi histologis yang seragam untuk memastikan penanganan klinis yang

cocok. Tetapi istilah PTG tetap memiliki kegunaan klinis karena prinsip

monitoring hCG dalam follow up dan kemoterapi dari penyakit metastatik/

persistennya mirip. 3,4

Di negara-negara yang sudah maju pengelolaan mola hidatidosa dan TTG tidak

merupakan masalah karena sebagian besar telah terdiagnosis pada stadium dini,

sebaliknya di negara-negara yang sedang berkembang karena pada umumnya

diagnosis terlambat maka penyulit-penyulit seperti perdarahan dan tirotoksikosis

masih menjadi salah satu penyebab kematian ibu. 2,3

B. MORFOLOGI DAN IMUNOHISTOKIMIA TROFOBLAS NORMAL

Kehamilan normal adalah suatu allogarft dengan separuh kromosom berasal dari

ibu dan separuh lainnya berasal dari paternal. Sel trofoblas dari kehamilan normal

(sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas) pada awalnya menunjukkan sifat-sifat ganas;

cepat membelah, menginvasi bahkan bermetastasis (kapiler paru). Sesudah 9

bulan serangkaian kejadian terjadi yang memisahkan graft plasenta dari ibu secara

sempurna. Dengan demikian terminasi kehamilan berlangsung dengan baik dan

pertumbuhan sel trofoblas dapat terkontrol dan berhenti secara spontan.

Koriokarsinoma merupakan pertumbuhan yang tak terkontrol dan neoplastik dari

trofoblas; sito dan sinsitiotrofoblas dalam kuantitas yang berbeda. 5,6,7,8

Pada plasenta normal, tumor yang tumbuh berkaitan dengan villi korionik yang

disebut sebagai trofoblas villus dan trofoblas pada lokasi lain disebut trofoblas

ekstravillus. Ada 3 tipe sel yang diketahui, yaitu : sitotrofoblas, sinsitiotrofoblas,

dan trofoblas intermediet. Trofoblas villus terdiri dari sitotrofoblas dan

sinsitiotrofoblas dan sedikit trofoblas intermediet. Sebaliknya trofoblas

ekstravillus yang menginfiltrasi desidua, miometrium dan arteri spiralis di

plasental site terutama terdiri dari trofoblas intermediet dengan sedikit

sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas.5,6,7,8

Trofoblas ekstravilus terdiri dari sel mononukleasi dengan sitoplasma eosinofilik

padat. Secara imunologis kimia tercat positif untuk hPL & sitokeratin, sedikit

lemah untuk hCG dan untuk plasental alkalin fosfatase (PLAP). Istilah trofoblas

intermediet telah diajukan untuk trofoblas nonvilus. Fungsi dan perbedaan

fisiologis dari tipe-tipe ini masih diteliti. 1

Sitotrofoblas / sel Langhans adalah sel trofoblas germinatif , sementara

sinsitiotrofoblas adalah sel yang sangat berdiferensiasi yang berhadapan dengan

sirkulasi ibu dan menghasilkan hormon plasenta. Trofoblas intermediet memiliki

gambaran morfologi dan fungsional sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas. 5,6,7,8

A. Gambaran mikroskopis

Pada gestasi normal, sitotrofoblas terdiri dari sel epitel primitif yang uniform

dan poligonal seperti berbentuk oval.Sitotrofoblas memiliki nukleus tunggal,

sitoplasma jernih sampai granuler dan batas sel yang jelas dan aktivitas

mitotic terlihat jelas. Sinsitiotrofoblas terdiri dari sel multinuklear, besar,

dengan sitoplasma amfofilik dengan vakuol multiple yang bervariasi

ukurannya dan beberapa dengan lakuna. Nukleus sinsitiotrofoblas berwarna

gelap dan terkadang piknotik dan tidak ada aktivitas mitotik.

Trofoblas intermediet umumnya adalah sel mononuklear, tetapi terkadang ada

juga yang mempunyai inti lebih dari satu. Bentuknya dapat bervariasi, mulai

dari sel polyhedral sampai berbentuk spindel, sel bipolar dengan proses

sitoplasmik. Sitoplasmanya banyak dan berwarna eosinofilik sampai

amfofilik. Vakuolnya kecil dan terpisah dapat ditemukan pada sitoplasma

trofoblas intermediet. Nukleus trofoblas intermediet memiliki batas nukleus

ireguler dan hiperkromatik, terkadang berlobulasi/ membentuk celah yang

dalam. Nukleus trofoblas intermediet lebih kecil dan lebih jelas bila

dibandingkan dengan sitotrofoblas.

Trofoblas intermediet menginfiltrasi desidua, miometrium dan pembuluh

darah, menyelip diantara sel normal. Material fibrinoid eosinofilik terkadang

terkumpul disekitar trofoblas intermediet. 5,6,7,8

B. Imunohistokimia

Sejumlah besar hormon protein, steroid dan eosin seperti hCG, hPL, Pregnancy

spesifik B1 glikoprotein (SP-1), plasental protein G, pregnancy associated

plasma protein A, estradiol, progesterone dan plasental alkaline fosfatase dapat

dilokalisir di plasenta. Kebanyakan produk ini dihasilkan oleh sitotrofoblas. 1.

Trofoblas intermediet mengandung hPL dalam jumlah besar yang mulai pada

hari ke 12 dan tetap ada sampai 6 minggu setelah itu menghilang. Sitotrofoblas

tidak mempunyai hCG/ hPL. Sinsitiotrofoblas mengandung hCG dalam jumlah

besar pada hari ke 12 sampai minggu ke 8-10. Pada plasental site , hPL

membantu membedakan trofoblas intermediet dengan desidua dan sel otot

polos. Karena sel trofoblas juga adalah sel epitel, maka imunohistokimia untuk

keratin juga membantu mengidentifikasi jaringan lain. 5,6,7,8

C. STANDARISASI TERMINOLOGI

Sebelum 1982 dipergunakan berbagai istilah dalam PTG sehingga menyulitkan

perbandingannya. Sebagai upaya untuk menyeragamkan terminologi pada tahun

1983, WHO mengusulkan suatu system yang diterima secara luas. Terminologi

WHO menyatakan bahwa diagnosis bentuk ganas dari PTG ditegakkan

berdasarkan parameter klinis atau biokimiawi dan bukan atas dasar pemeriksaan

histopatologi dan yang lain secara klinis. Umumnya diagnosis histopatologi tidak

diperlukan, karena tumor marker untuk penyakit ini yakni β hCG bila diperiksa

dengan cara RIA mempunyai spesifitas dan sensitivitas yang sangat tinggi.

8,9,10,11

A. Klasifikasi histopatologi

1. Mola hidatidosa

2. Mola invasif

3. Koriokarsinoma

4. PSTT

B. Klasifikasi klinis

1. Penyakit trofoblas gestasional

2. Tumor trofoblas gestasional

3. Metastatik trofoblas gestasional

C. Klasifikasi FIGO

Pembagian stadium dari FIGO 1982 sifatnya sederhana dan menggunakan

kriteria yang sama dengan keganasan ginekologi yang lain. Pembagian ini

mengacu pada pemeriksaan klinis dan hasil pemeriksaan radiologi dan

tidak menggunakan langkah-langkah rumit yang mungkin tidak dapat

dilakukan dinegara-negara yang sedang berkembang. 9

Tabel 1. Klasifikasi FIGO

Stadium I Tumor semata-mata terdapat dalam uterus

Stadium II Tumor menyebar ke adneksa, atau keluar dari uterus namun

terbatas pada struktur genital

Stadium III Tumor menyebar ke paru-paru dengan atau tanpa penyebaran

ke traktus genitalis

Stadium IV Tumor menyebar ke tempat-tempat lain

Pada tahun 1991, FIGO menambahkan faktor prognostik kedalam sistem staging

anatomik yang klasik dengan faktor prognostik , yaitu nilai hCG urin > 100.000

mIU/ml dan β hCG serum > 40.000 mIU/ml dan lamanya waktu dari terminasi

kehamilannya hingga terdiagnosis >6 bulan 15. Staging harus berdasarkan riwayat

kehamilan, pemeriksaan klinis, pendekatan laboratorium dan radiologis.

Faktor-faktor yang harus dipertimbangkan :

1. Riwayat kemoterapi pada PTG sebelumnya.

2. Jika tumor ditempat implantasi plasenta (harus dilaporkan terpisah).

3. Konfirmasi histologik tidak bermakna 15

D. Sistem Hammond

1. Low metastatik

2. Low-risk metastatik

3. High risk metastatik

Klasifikasi klinis dari GTT ( Hammond dkk 1973 )

a. Non- metastatik.

b. Metastatik.

c. Risiko rendah.

1. hCG < 100.00 IU/ urin 24 jam urine atau < 40.000 m IU/ml serum.

2. Gejala ada kurang dari 4 bulan No brain or liver metastases.

3. Tidak ada riwayat kemoterapi.

4. Kehamilan sebelumnya bukan kehamilan aterm ( mola, ektopik,

abortus) .

d. Risiko tinggi .

1. hCG > 100.000 IU/ urin 24 jam atau > 40.000 ml/ml serum.

2. Gejala ada > 4 bulan .

3. Adanya metastasis ke otak atau hepar.

4. Gagal kemoterapi sebelumnya.

5. Kehamilan sebelumnya aterm.

E. Klasifikasi WHO 15

1. Mola hidatidosa :

- Komplet

- Parsial

2. Koriokarsinoma

3. Mola hidatidosa invasif

4. Tumor trofoblas di tempat implantasi plasenta

5. Tumor trofoblas:

- Ekstragragasi plasenta

- Nodul plasenta

6. Lesi trofoblas yang tidak terklasifikasi

F. Sistem Skor WHO

Tabel 2. Sistem Skor WHO

Faktor 0 1 2 4

Usia < 39 > 39 - -

Kehamilan sebelumnya Mola Abortus Aterm

Interval antara

kehamilan dengan

mulainya kemoterapi

<4 4-6 7-12 >12

ABO grup (wanita ><

pria)

OXO

AXO

B

AB

Hcg (mIU/ml) < 103 103-104 104-105 >105

Besar tumor, termasuk

uterus (cm)

3-5 >5

Metastasis Lien, ginjal GIT, hepar Otak

Jumlah metastasis 1-4 5-8 >8

Riwayat kemoterapi

sebelumnya

1 obat ≥ 2

Klasifikasinya adalah sebagai berikut :

1. Risiko rendah, skor total ≤ 4

2. Risiko sedang, skor total 5-7

3. Risiko tinggi, skor total ≥ 8

Terapi utama :sitostatika

- risiko rendah diberikan kemoterapi tunggal a.l

1.MTX 20 mg/hari selama 5 hari IM

2.Act-D 12 mg/kg BB selama 5 hari IV

3.etoposid : 200 mg/m2 per oral atau 100 mg/m2 IV dilarutkan dalam NaCl

0,9%

- risiko sedang diberikan kemoterapi kombinasi a.l

1.MTX /lekovorin + act D

2.Act.D + etoposid

3.MTX /lekovorin + act D + klorambusil

4.MTX /lekovorin + act D + siklofosfamid

5.etoposid + MTX/lekovorin + Act-D

- risiko tinggi

1.sisplatinum +etoposid

2.EMA-CO (EMA + onkovin + siklofosfamid)

3.vinkristin, MTX/lekovorin, sisplatinum pengobatan kemoterapi masih

dilanjutkan 2-4 seri setelah kadar B hCG normal

G. Berdasarkan faktor - faktor prognosis

Adanya faktor prognosis yang harus diperhitungkan dalam menetapkan

pilihan terapi, diketahui kegagalan-kegagalan pada pemberian sitostatika

tunggal pada tumor trofoblas gestasional. Ini dapat dipakai untuk

penggolongan pasien; mana yang memerlukan sitostatika tunggal, dan mana

yang memerlukan kemoterapi kombinasi. 4

Dari berbagai analisis multivariat ternyata keadaan-keadaan yang

memperburuk prognosis adalah :

1. Diagnosis yang sangat terlambat ditegakkan

2. Kadar hCG tinggi

3. Kegagalan pemberian kemoterapi sebelumnya

4. Adanya metastasis lain diluar paru-paru dan vagina

5. Jumlah dan ukuran metastasis

6. Jenis kehamilan sebelumnya

7.Mungkin juga tumor dan golongan darah ABO pasien dan

suaminya9,10,11,13

PLASENTAL SITE TROFOBLASTIK TUMOR

Plasental Site trofoblastik Tumor ( PSTT ) adalah tumor trofoblas non villus yang

menginfiltrasi plasental site pada kehamilan normal, 3 yang terdiri dari trofoblas

intermediet, umumnya jinak tetapi dapat pula ganas, mirip infiltrasi tumor ke

endometrium dan miometrium pada plasental bed dan tidak ada pola bifasik

seperti koriokarsinoma. Ia merupakan bentuk penyakit trofoblast gestasional yang

terjarang.2

Tumor –tumor tipe ini sudah dikenal selama bertahun-tahun dan dikenal dengan

istilah chorioepitelioma atipikal, sincitioma, dan corionepitheliosis. Belakangan

ini, Kurman, Scully & Norris mengemukakan 12 kasus dengan lesi yang

terlokalisir dan kadang-kadang dapat dihilangkan dengan kuretase sederhana.

Mereka mengajukan istilah trofoblastik pseudotumor. Tetapi dalam beberapa

tahun ini telah jelas bahwa tumor ini kadang-kadang bersifat agresif meskipun

terlokalisir dan dapat pula bermetastasis. 6,7

Walaupun diketahui bahwa tumor ini merupakan bentuk atipikal dari

koriokarsinoma tetapi lebih suka digunakan istilah plasental site trofoblastik

tumor yang mencerminkan kesamaan morfologinya dengan trofoblas pada

plasental site. 2

PSTT adalah penyakit yang unik, Marchand pada tahun 1895 dan Ewing tahun

1910 membuat klasifikasi jinak dan ganas dari penyakit trofoblas berdasarkan

hasil observasinya. Lesi ini yang sekarang disebut PSTT secara periodik

ditemukan kembali dan diberi nama baru sejak deskripsi pertama dilaporkan.

Kurman baru-baru ini menamainya sebagai kumpulan jinak dari sinsitiotrofoblas

dan pada tahun 1976 disebutnya sebagai tanda tumor trofoblas. Laporan kasus

berikutnya membicarakan bukti tentang potensi keganasan dengan keluaran fatal

dan tumor ini di namai ulang dengan PSTT pada tahun 1981. 6,7

Tumor ini ditandai dengan populasi sel monomorfik yang terdiri dari sel trofoblas

intermediet. Dari laporan Kurman dkk maka dapat diambil kesimpulan bahwa ada

2 pola diferensiasi trofoblas yang dapat dikonseptualisasikan. Sitotrofoblas dapat

dianggap sebagai induk sel yang dapat berkembang menjadi sinsitiotrofoblas yang

mensintesis dan mensekresikan beberapa hormon kehamilan. Konseptualisasi

sitotrofoblas sebagai sel induk memunculkan pemahaman diferensiasi sel di ruang

intervillus, sel ini terjadi bersamaan dengan infiltrasi miometrium sehingga timbul

tempat implantasi. Shih dan Kurman melaporkan bahwa sitotrofoblas dan

kaitannya dengan sinsitiotrofoblas serta 2 pola diferensiasi. Trofoblas intermediet

terlihat dikolom T dan ruang intervillus ketika ia bermigrasi ke lempeng basal dan

menginvasi arteri spiralis. Baru-baru ini ditemukan berdasarkan penelitan

menemukan hubungan antara molekul adhesi sel melanoma dan trofoblas

intermediet. Molekul adhesi sel melanoma (MELCAM) termasuk pada keluarga

gen imunologis utama dan dapat di identifikasi dengan antibodi monoklonal .

Molekul adhesi spesifik ini dapat membedakan trofoblas intermediet dari

sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas. 6,7

Tipe sel Trofoblast

berdasarkan

trimester Tipe sel

trofoblast

Trimester I

hCG hPL

Trimester II

hCG

hPL

Trimester III

hCG hPL

Sitotrofoblast - - - - - -

Trofoblast

intermediet

+ ++ - +++ + +/++

Sinsitiotrofoblast ++++ + ++ +++ + +++

A. Gambaran klinis

Spektrum klinis PSTT sangat luas. Tumor ini paling sering ditemukan pada

usia reproduktif yang dapat memperlihatkan amenorea / perdarahan uterus

abnormal beberapa bulan atau beberapa tahun setelah kehamilan normal

(95%), sedikit yang berasal dari abortus atau yang jarang mola hidatidosa.2,3

Uterus biasanya membesar dan kadar protein hamil serum seperti hCG, hPL

meningkat walaupun hCG jarang setinggi koriokarsinoma.3 Hasil tes

kehamilan tergantung pada tes yang digunakan, tetapi biasanya memberikan

hasil positif, jarang berhubungan dengan virilisasi.2 Dengan kuretase akan

diperoleh desidua atau miometrium yang terinfiltasi oleh sel-sel trofoblas

dengan gambaran sitoplasma eosinofilik yang bertumpuk dan nukleus yang

pleomorfik (dapat mononukleus ataupun multinukleus) dan seringkali

bergerombol atau berbentuk tali dan memisahkan serabut otot polos. Akan

sulit, bahkan tidak mungkin untuk membedakan antara reaksi berlebihan

plasental site dengan PSTT pada kuretase endometrium, karena jaringan yang

kurang mencukupi atau adanya nekrotik yang berlebihan.

Pemeriksaan terhadap spesimen histerektomi menunjukkan perbedaan yang

jelas antara PSTT dan koriokarsinoma. PSTT membentuk massa yang

mengalami nekrosis, tetapi perdarahannya kurang menyolok. Keadaan ini

mencerminkan kurangnya invasi vaskuler dan infiltrasinya dominan pada

jaringan intertisial. Prosesnya bahkan dapat menginfiltrasi sampai ke organ

yang berdekatan, seperti ovarium dan parametrium. Metastase jauh dapat

terjadi di peritoneum, hepar, pankreas, paru-paru dan otak. Karena invasi

vaskuler bukan merupakan kriteria keganasan, tampaknya jumlah mitosis > 5

per lapangan pandang besar dapat memprediksi tumor dengan potensi

metastase.3

B. Temuan makroskopis.

Ukuran lesi bervariasi dari hanya terlihat secara makroskopis sampai

pembesaran noduler yang difus dari miometrium. Terkadang berbatas jelas/

bisa tidak berbatas. Dan dapat polipoid menjulur ke kavum uteri/ hanya di

miometrium. Permukaan irisannya lembut & mengandung area fokal

hemoragik dan nekrosis. Invasi sering meluas ke serosa uteri dan jarang ke

struktur adneksa. 6,7

C. Temuan mikroskopis

Sel predominan pada PSTT adalah trofoblas intermediet dan gambaran

populasi seluler adalah monomorfik. Juga ada sel sinsitiotrofoblas besar

yang tersebar. Sinsitiotrofoblas adalah komponen minor yang terkadang jika

ada dapat memiliki nucleus multinuklear. Sel trofoblas intermediate

menginvasi secara tunggal/ dalam bentuk pita dan lembaran yang ditandai

dengan pemisahan dari serat otot dan grup serat-serat. Walaupun beberapa

tumor menyebabkan destruksi relatif, yang lainnya berkaitan dengan

nekrosis relatif. Banyak sel trofobas intermediet yang berbentuk spindel

sehingga mirip dengan sel otot. Trofoblas intermediet memiliki nukleus

hiperkromatik irreguler dan sitoplasma eosiamfofilik serta terkadang ada

vakuola. Seperti pada implantasinya yang normal, pada tumor ini juga

banyak terdapat fibrinoid eosinofilik ekstraseluler dimana pembuluh darah

diinvasi oleh sel trofoblas dan material fibrinoid. Reaksi desidual atau Arias

stella dapat ditemukan pada endometrium normal yang berdekatan, villi

jarang ada. 6,7

Jarang tumor trofoblas memberikan gambaran histologis PSTT dan

koriokarsinoma, dan bila ada disebut mixed choriocarsinoma /PSTT.

Contoh kasus dengan 50% PSTT dan 50% koriokarsinoma di uterusnya,

tetapi metastase di limfonodus positif untuk koriokarsinoma. Metastase ke

paru dapat terjadi tetapi titer hCG serum tetap rendah, dan pasien ini

meninggal karena penyakit ini.

D. Gambaran ultrastruktur

Morfologi trofoblas intermediet terlihat paling baik pada PSTT. Sel

trofoblas intermediet besar dan memiliki sitoplasma yang banyak, berbentuk

polygonal dan dihubungkan dengan desmosom. Sitoplasmanya kaya akan

organella dan natrium. Dalam bentuk bundle besar filamen intermediet

paranuklear yang membedakan trofobas intermediet dengan sitotrofoblas

dan sinsitiotrofoblas. 6,7

E. Gambaran Ultra sonografi :

Secara USG sukar membedakannya dengan gambaran mola invasif.

F. Gambaran MRI:

MRI memperlihatkan sensitivitas yang cukup tinggi dalam mendeteksi

penyakit PTG yang berlokasi (metastasis) ke uterus, parametria, adneksa

dan forniks vagina dan merupakan satu teknik imaging alternatif pengganti

jika pemakaian zat kontras merupakan kontra indikasi. Baik Doppler USG,

CT maupun MRI mempunyai kemampuan mengidentifikasi pembesaran

abnormal dari arteri uterina sehubungan dengan adanya persisten pelvis

PTG, sehingga tehnik-tehnik ini sudah dapat menggantikan peranan pelvis

arteriografi.

Keuntungan MRI:

1. MRI memakai nonionizing radiation

2. Resolusi kontras jaringan lunak yang baik/ hebat

3. Multiplanar imaging

4. Visualisasi yang baik dari jaringan dan pembuluh darah tanpa

memerlukan zat kontras

5. Merupakan pilihan untuk pasien-pasien yang mengalami alergi dengan

zat kontras berjodium atau dengan kegagalan ginjal

Kekurangan MRI dibanding CT Scan adalah :

1. Biaya relatif lebih mahal

2. Waktu scanning yang relatif lebih panjang/ lama

3. Poorer spatial resolution

4. Degradasi image jika bergerak

5. Tidak dapat dilakukan pada pasien dengan claustrophobiaTidak mampu

memeriksa pasien dengan pacemaker jantung, cochlear implant,

vaskular klips, objek metalik pada mata dan pemakai perangsang syaraf

G. Diagnosis banding

1.Koriokarsinoma: memiliki pola bifasik ( PSTT populasinya monofasik )

2. Sarkoma, Ca diferensiasi jelek, melanoma metastatik.

Gambaran diagnostik kunci untuk PSTT adalah :

1. Adanya invasi pembuluh darah yang jelas dan deposisi ekstensif fibrinoid

2. Untuk hPL (+) difus, untuk keratin + kuat

H. Aplikasi klinis

Tumor ini sering menginvasi melalui miometrium ke serosum sehingga

terjadi perforasi. Kuretase lesi juga dapat menyebabkan perforasi. Tumor

dapat menginvasi sampai ke ligamnetum latum dan ovarium. Prilaku PSTT

adalah enigmatic, walaupun ada invasi dalam, PSTT kebanyakan adalah self

limited. Bisa juga ganas, sedikitnya ada 20 kematian dari 90 kasus sehingga

tingkat mortalitas adalah 5-20%, karena kasusnya jinak maka jarang yang

dilaporkan. Kasus ganas ditandai dengan adanya metastase luas ke paru-

paru, hati, kavum abdomen dan otak. Umumnya PSTT metastatik tidak

merespon terhadap kemoterapi multiagen karena PSTT terdiri dari trofoblas

intermediet maka level hCG akan rendah, hal ini akan kontras dengan

koriokarsinoma. 6,7

Sampai saat ini tidak ada cirri histologis, imunohistokimia atau DNA ploidi

yang dapat diandalkan untuk memprediksi prognostic. Penyakit renal pun

dapat terjadi pada pasien PSTT, proteinuria berat dan hematuria yang diduga

sebagai cirri dari nefrotik sindrm. Biopsi renal menunjukkan deposit

eosinofilik dilumen kapiler yang tercat untuk fibrinogen dam Imunoglobulin

M. Sindroma nefrotik dilaporkan terdapat pada 4 kasus ( ± 10% kasus yang

dilaporkan )ini tidak terdapat pada bentuk penyakit trofobastik lainnya dan

membaik setelah eradikasi tumor.8 Fibrin dan IgM dapat ditemukan di dalam

intrakapiler glomerulus, dan DIC dianggap sebagai mekanisme

patogenesisnya. 17

Kepentingan mengenal tumor ini bahwa di satu pihak, kecenderungan

metastasenya yang kecil yang memungkinkan untuk dilakukan pembedahan dan

dipihal lain pada resistensinya terhadap kemoterapi. Tingkat proliferasinya yang

rendah memungkinnya terjadi regresi spontan. Terminologi PSTT digunakan

untuk lesi yang bisa sembuh sendiri. Menurut pengalaman beberapa peneliti 8

lesi yang mengalami regresi sering menunjukkan adanya gambaran hialinisasi

dan kadang-kadang sulit untuk menunjukkan hPL sitoplasma, tetapi epitel sel-

sel trofoblastiknya dapat memperlihatkan antiserum sitokeratin. 17

EVALUASI DIAGNOSTIK

Semua pasien dengan PTG persisten harus dilakukan evaluasi sebelum

pengobatan secara hati-hati, termasuk :

a. Riwayat komplit dan pemeriksaan fisik.

b. Pengukuran nilai hCG serum

c. Fungsi hepar, tiroid dan ginjal

d. Nilai terendah lekosit perifer dan platelet.

Jika metastatik harus diikuti juga dengan :

a. CT scan atau rontgen foto thoraks

b. USG atau Ct scan abdomen dan pelvis

Diagnosis

PSTTKoriokarsinomaMola komplit dan parsial Mola invasif

Pemeriksaan : Darah lengkap, USG pelvis, Ro, CT Scan otak, USG hepar, liver (jika ada indikasi)

c. CT scan kepala

d. Angiografi selektif dari dari abdominal dan organ pelvis jika ada indikasi.

Ultrasonografi hepar dan CT Scan akan banyak memberikan masukan pada

metastatik ke hepar pada pasien dengan tes fungsi hepar abnormal. CT scan

kepala di anjurkan pada diagnosis dini dari lesi cerebral yang tidak memberikan

gejala. CT Scan dada mungkin menggambarkan mikrometastatis meskipun

dengan rontgen foto thoraks normal. Pada pasien –pasien dengan koriokarsinoma

atau penyakit yang bermetastatis, hCG mungkin bissa diukur pada cairan

sebrospinalis untuk menyingkirkan penyebaran cerebral jika pada CT Scan otak

normal. Plasma/ CSF hCG rasio bertendensi menurun < 60 pada adanya

metastatis serebral. Bagaimanapun plasma tunggal/ CSF hCG rasio mungkin tidak

meningkat, sebab perubahan cepat pada hCG plasma tidak mungkin bisa

direfleksikan pada CSF.18

USG pelvis tampaknya bisa digunakan pada deteksi penyebaran PTG yang

ekstensif dan mungkin juga merupakan identifikasi dari tumor uterus yang

resisten. Sebab USG lebih akurat dan tidak menginvasi dalam mendeteksi tumor

uteri, ini mungkin bisa menolong menyeleksi pasien yang akan dihisterektomi. 18

Gambar 2. Bagan Diagnosis dan Penatalaksanaan PTG

Penatalaksanaan PTG.

1. Stadium I.

Pada pasien dengan stadium I, seleksi penangananya adalah berdasarkan

fertilitas penderita, yaitu : histerektomi + kemoterapi. Jika sistem anak

fertilitas, histerektomi dengan adjuvan agen kemoterapi tunggal mungkin

merupakan pengobatan primer. Kemoterapi adjuvant yang digunakan

harus memenuhi 3 alasan :

a. Mengecilkan penyebaran sel tumor pada saat operasi

b. Mempertahankan level sitotoksik kemoterapi pada peredaran darah dan

jaringan yang merupakan tempat penyebaran tumor pada saat opertasi.

c. Pengobatan metastatis yang tersembunyi yang telah ada pada saat

operasi.

Kemoterapi aman diberikan pada saat histerektomi tanpa peningkatan

risiko perdarahan atau sepsis. Pada 1 seri yang terdiri dari 29 pasien yang

diterapi pada satu institusi dengan histerektomi primer dan adjuvant

kemoterapi tunggal, semuanya menunjukkan remisi komplit tanpa

tambahan terapi. Histerektomi juga selalu dilakukan pada stadium I PSTT.

Sebab PSTT resisten terhadap terapi , histerektomi hanya dilakukan pada

penyakit yang nonmetastatik dan merupakan pengobatan kuratif. Pada

penderita PSTT metastatik yang pernah dilaporkan mengalami remisi

setelah kemoterapi. 18

a. Kemoterapi tunggal

Kemoterapi tunggal lebih baik pada penderita dengan stadium I yang

masih membutuhkan fertilitas. pada suatu penerlitian dengan kemoterapi

tunggal yang diberikan pada 399 pasien dengan stadium I PTG, 373

( 93,5%) mengalami respon komplit. Dua puluh enam pasien yang resisten

mengalami remisi pada kemoterapi kombinasi atau operatif. Pada pasien

yang resisten terhadap kemoterapi tunggal dan masih membutuhkan

sistem reproduksi , dapat diberikan kemoterapi kombinasi. Jika pasien

resisten terhadap kemoterapi tunggal dan kemoterapi kombinasi dan masih

ingin mempertahankan sistem reproduksi dapat dilakukan reseksi uterus

lokal. Jika direncanakan reseksi lokal USG preoperatif, MRI atau

arteriogram mungkin menolong mendefinisikan bagian tumor yang

resisten. 18.

b. Kemoterapi kombinasi

Sejak ditemukannya kemoterapi yang efektif, maka kesembuhan pada

semua pasien dengan PTG risiko rendah dapat diharapkan, tetapi pada

PTG risiko tinggi kesembuhan hanya berkisar 52-89% bahkan dengan

MTX-Actinomisin-D dan Sikloposfamid/ klorambusil (MAC) sebagai

terapi primer PTG risiko tinggi yang metastatik. 2,18

Regimen MEA dari suatu penelitian tanpa siklofosfamid , Vinkristin

adalah kombinasi yang dapat ditolerir dan efektif dalam mengobati wanita

dengan PTG risiko tinggi. Efek samping MEA yang didapatkan adalah

mielosupresi, alopesia reversibel) grade 2-3) dan nausea ( grade 2). Leuko

dan trombositopenia grade 4 terjadi pada 5,3 dan 6,4% dari 94 siklus. 2,18

Pergantian kemoterapi EMA/CO juga dilaporkan efektif dan dapat

ditoleransi untuk pasien PTG risiko tinggi. Laporan terbaru dari RS

Charing Cross terhadap regimen ini menunjukkan 78% remisi komplit,

86% tingkat survival 5 tahun kumulatif dan toksisitas minimal kecuali

untuk keganasan ke2. Uji klinik acak dengan faktor risiko tinggi yang

sama dapat mendefinisikan regimen optimal untuk wanita dengan PTG

risiko tinggi, walaupun agaknya tidak mungkin karena pada penyakit

jarang ini ada tingkat respon yang tinggi terhadap banyak regimen terapi.

18

Baru-baru ini keganasan kedua yang terjadi setelah regimen kemoterapi

yang mengandung etoposide telah dilaporkan. Risiko leukemia mieloid, ca

kolon dan ca mammae secara bermakna meningkat. Walaupun mekanisme

keganasan kedua setelah kemoterapi sekuensial/ kombinasi dengan

etoposide belum diketahui, pasien yang diberi etoposide perlu di follow up

lebih ketat. 2

2. Stadium II dan stadium III.

Pasien dengan risiko rendah diterapi dengan kemoterapi tunggal, dan

pasien dengan risiko tinggi dengan kemoterapi kombinasi primer yang

intensif.

a.. Metastasis ke pelvis dan vagina

Pada penelitian dengan 26 pasien stadium II yang diterapi dengan

kemoterapi tunggal memberikan remisi komplit sebanyak 16 dari

18 ( 88,9%) pada penderita dengan risiko rendah. Kontrasnya hanya

2 dari 8 orang yang mempunyai risiko tinggi mengalami remisi

dengan kemoterapi tunggal dan lainnya dengan kemoterapi

kombinasi.

Metastasis vagina mungkin menyebabkan perdarahan yang hebat

sebab mempunayai vaskuler yang banyak. Ketika perdarahan ini

substansial akan dapat dikontrol dengan melokalisir vagina atau

dengan lokal eksisi yang luas. Embolisasi Arteriografi arteri

hipogastrika mungkin bisa mengontrol perdarahan metastasis

vagina.18

b. Metastasis ke paru-paru.

Dari penelitian terhadap 130 pasien dengan stadium III yang

diterapi 129 (99%) menunjukkan remisi komplit. Remisi

gonadotropin diinduksi dengan kemoterapi tunggal pada 71 dari 85

( 83,5%) pasien dengan risiko rendah. Semua pasien yang resisten

terhadap kemoterapi tunggal sebagian mengalami remisi dengan

kemoterapi kombinasi. Torakotomi merupakan batas pemanfaatan

pada stadium III. Jika pasien mengalami metastasis pulmo yang

persisten dan diberikan kemoterapi intensif, bagaimana pun

torakotomi mungkin bisa mengeksisi fokus yang resisten. Pada

penderita resisten yang telah dilakukan torakotomi, kemoterapi

harus diberikan pada postoperatif untuk mengobati mikrometasis

yang tersembunyi. 18,19,20,21

c. Histerektomi.

Histerektomi mungkin dilakukan pada pasien dengan metastasis

untuk mengontrol perdarahan uterus atau sepsis. Selanjutnya pada

pasien-pasien yang tumornya meluas, histerektomi mungkin secara

substansial menghambat tumor trofoblas dan membatasi untuk

pemberian kemoterapi.18,19,20,21

d. Follow-up

Semua pasien dengan stadium I sampai stadium III harus difollow-

up dengan :

1. Pengukuran hCG tiap minggu sampai kadarnya normal

selama 3 minggu berturut-turut.

2. Pengukuran hCG setiap bulan sampai nilainya normal 12

bulan berturut-turut.

3. Kontrasepsi yang efektif selama interval follow-up

hormonal.18,19

3. Stadium IV

Pasien-pasien stadium IV mempunyai risiko terbesar untuk tumbuh secara

progresif cepat dan tidak respon terhadap terapi multimodalitas. Semua

pasien stadium IV harus diterapi secara primer dengan kemoterapi

intensif dan penggunaan radioterapi yang selektif dan pembedahan. 18

Protokol pemberian EMA-CO :

Kemoterapi EMA-CO diformulasikan oleh Newlands dan Baghsawe,

yaitu dengan menggunakan Etoposide, MTX dosis tinggi dengan asam

folat, Actinomisin D, Cyclophosphamide, dan Vincristin, atau beberapa

variasi dari obat-obatan tersebut merupakan obat terpilih yang digunakan

untuk pasien-pasien dengan PTG risiko tinggi. Jika terdeteksi metastatis

ke otak, dosis infus MTX harus dinaikkan 1 mg/m2 dan 30 mg asam folat

diberikan setiap 12 jam selama 3 hari mulai pada 32 jam setelah pemerian

infus inisial. 18,19

Pada tahun 1984, laporan utama Baghsawe ternyata 83% angka harapan

hidup pada penderita yang hanya diterapi dengan EMA-CO. Laporan dari

Charing Cross Hospital berdasarkan penelitiannya mendapatkan 80%

dengan respon komplit dan angka harapan hidup 82% dengan efek toksis

yang minimal. Schink dan kawan-kawan melaporkan juga bahwa hasil

yang didapatkannya sangat baik. 18,19

Kemoterapi lain untuk PTG adalah cisplatin, bleomisin dan ifosfamide.

Obat-obatan ini digunakan pada kombinasi dengan etoposide atau

vinblastin untuk meningkatkan penyembuhan pada beberapa penderita

dengan kegagalan pada terapi awal. Penggunaan dosis tinggi kemoterapi

dan G-SCF mungkin merupakan menejemen penting untuk penderita ini.

19

Toksisitas yang signifikan lebih banyak pada kemoterapi kombinasi

dibandingkan dengan kemoterapi tunggal. Reaksi toksis adalah sama

untuk MTX dan actinomisin D kecuali alopesia , nausea dan muntah-

muntah mungkin lebih berat dan supresi sumsum tulang adalah bermakna.

Vinkristin mungkin menyebabkan neurotoksisitas. Bleomisin mungkin

menyebabkan perubahan kulit dan demam dan dosis kumulatifnya

tergantung toksisitas terhadap paru-paru. Batas toksisitas Cisplatin adalah

neuropathi periperal atau ototoksisitas, meskipun insufisiensi renal yang

progresif bisa terjadi. Ifosfamide mungkin menyebabkan somnolen dan

koma seperti sistitis hemoragik. 20

Baru-baru ini dilaporkan mayoritas pasien menunjukkan respon parsial

terhadap EMA-CO, lalu jelaslah dibutuhkan regimen yang lebih kuat.

Pasien dengan PSTT metastatik dan rekuren yang menunjukkan respon

komplit dan durabel terhadap Etoposide, MTX, Dactinomisin dan

etoposide cisplatinum (EMA-EP).

Sebagai contoh diberikan :

Hari 1: 100 mg/m2 etoposide + 0,5 mg daktinomisin 100 mg/m2

MTX IV bolus + 200 mg/m2 asam folat selama 24 jam

Hari 2: 100 mg/m2 etoposide + 0,5 mg daktinomisin diberikan setiap

14 hari .

Pada hari ke 8 diterapi dengan 1 mg/m2 vinkristin dan 600 mg/m2

sitokan (EMA-CO). Setelah 2 siklus β hCG tidak bisa dideteksi. Siklus

tambahan lalu diberikan.Pasien secara klinis bebas dari penyakit

dengan level β hCG normal selama 6 bulan, lalu level β hCG nya

meningkat sampai 181 mIU/ml. Terapi diberikan lagi dengan 100

mg/m2 etoposide pada hari ke 1 dan 0,5 mg daktinomisin pada hari ke

1&2, 1000mg/m2 MTX selama 24 jam pada hari pertama diikuti

dengan pemberian asam folat, dan pada hari ke 8 diberikan 150 mg/m2

etoposide & 75 mg/m2 sisplatinum ( EMA-EP). Regimen ini diulang

setiap 14 hari. Setelah 4 siklus β hCGnya turun < 5mIU/ml. Lalu

diberikan 2 siklus tambahan. Terjadi efek samping mukositis dan

netropenia yang menyebabkan dosis pada siklus ke 3& 4

diturunkan.Tiga tahun setelah kemoterapi tidak ada bukti penyakit

lain. 2,25

METASTASIS PSTT

Sejak publikasi pertama tentang potensi malignansi PSTT, maka semakin banyak

perhatian yang diberikan pada tumor yang jarang ini. Perilaku klinis yang sangat

luas spektrumnya serta jarangnya tumor ini ditemukan ditambah dengan

kurangnya sensitifitas level β hCG serum dalam memprediksi rekurensi dan

penyebarannya menyebabkan laporan yang ada hanya bersifat anekdotal.

Yang paling penting bagi klinisi adalah tingginya tingkat mortalitas karena

metastasis PSTT.. Penggunaan kemoterapi multi agen dengan dosis intensif,

intervensi dini ketika penyakit metastatik ditemukan, tehnik pencitraan untuk

menetapkan penyebaran penyakit/ operasi untuk penyakit yang terlokalisir dan

penggunaan faktor pertumbuhan yaitu Granulosyt Colony Stimulating Factor

( G-SCF), adalah dasar dari perawatan klinis dari PSTT pada pasien dengan

PSTT metastatik. 2,3

Dari tinjauan literatur, keluaran klinis pada PSTT metastatik sangat bervariasi,

tetapi yang jelas tidak ada pasien dengan metastatik ke otak yang bertahan.

Hitung mitotik rendah tidaklah prediktif untuk penyakit metastatik dan waktu

dosis awal sampai terjadinya metastasis dapat berlangsung dalam tahunan.

Laporan terbaru juga menunjukkan bahwa terapi operasi adjuvan dapat kuratif

bila penyakit metastatik dipelvis diangkat semuanya.

Strategi klinis uhtuk PSTT sayangnya masih anekdotal. Tetapi adalah kewajiban

dokter untuk menentukan seberapa luas penyakit dengan bantuan MRI / CT

Scan. β hCG serum dimonitor dan sayangnya pengukuran hPL tidak cukup

membantu. Histologi PSTT tidaklah prediktif untuk menilai keluaran yang akan

datang. Penelitian lanjut yang menilai antibodi molekuler MEL-CAM mungkin

penting dalam memprediksi keluaran klinis dimasa depan.

Ketika diagnosis dibuat dengan dilatasi dan kuretase dan pemeriksaan metastatik

tidak ditemukan, terapi konservatif dapat dilakukan pada pasien yang ingin

mempertahankan fertilitasnya, tetapi tetap ada risiko metastasis, sehingga

pemeriksaan metastasis haruslah termasuk CT/ MRI, USG transvaginal uterus

dan follow up. Pada pasien yang tidak mempermasalahkan fertilitas, histerektomi

adalah primer. Strategi klinis pada pasien dengan penyakit metastatik adalah

untuk menghilangkan fokus metastatik, meminimalisir toksisitas dan mencegah

progresi penyakit . Strategi terapi multimodul yang direncanakan didasarkan

pada fakta bahwa rekurensi lokal dan penyakit persisten dapat dibuang dengan

operasi dan penyebaran sistemik tetap dapat merespon kemoterapi multi agen.

18,19,26,27

Regimen kemoterapi awal harus dimulai dengan EMA-CO yang menunjukkan

respon komplit. Dukungan faktor pertumbuhan seperti GSCF/ tipe faktor

pertumbuhan lain dapat diperlukan, dan harus digunakan di awal terapi untuk

menghindari penundaan terapi. Dasar strategi klinis pada penyakit metastatik

PSTT adalah pengunaan info yang didapati dari terapi PTG yang risiko

metastatisnya tinggi, karena itulah konsep kemoterapi dosis intensif dapat

diaplikasikan seperti pada PTG risiko tinggi, dosis kemoterapi sering dibatasi

oleh toksisitas hematologis, sehingga kontrol dosis dan penjadualan dosis harus

ditangani dengan dukungan faktor pertumbuhan yang cocok. 18,19,26

Harterbach dkk meneliti GSCF 5 ug/kg/hari yang diberikan pada setiap siklus

dan dilanjutkan sampai netropenia absolut> 10.000/ mm3. Ia memberikan terapi

pada 3 pasien dengan korio ca dan 1 dengan PSTT, kesimpulan yang didapatnya

adalah dukungan faktor perumbuhan sangat membantu dalam mencapai

intensitas dosis yang tinggi. Terjadinya metastasis ke otak adalah tanda

prognostik yang jelek, tetapi terapi dengan pembedahan dan kemoterapi

intratekal walaupun belum terbukti patut dicoba.

Penangan klinis PSTT harus termasuk penilaian tempat penyakit metastatik dan

pengawasan berlanjut untuk β hCG. Jika pasien diterapi dengan terapi

konservatif ( tanpa histerektomi ), pencitraan uterus harus dilakukan melalui

USG transvaginal / MRI. Sebaliknya jika penyakit metastatik ditemukan,

diagnosis dini dikombinasi dengan kemoterapi intensif multimodal ditambah

dukungan faktor pertumbuhan dapat memberikan respon komplit yang lama.

18,19

PSTT memerlukan terapi yang agresif walau hanya sedikit data yang

mendukung. Ekstrapolasi data untuk keputusan klinis dari PTG berisiko tinggi

untuk metastatik harus dilakukan dan digunakan sebagai panduan terapi

intervensi. Reseksi penyakit pelvis dapat membantu dalam mencapai remisi

jangka panjang yang efektif, penggunaan kemoterapi multi agen di kombinasi

dengan dukungan faktor pertumbuhan adalah penting dalam mencapai remisi

jangka panjang yang efektif pada penyakit metastatik luas. 18,19,20,21

DAFTAR PUSTAKA

1. Bratakoesoema DS. Perkembangan diagnosis klasifikasi dan pengelolaan penyakit trofoblas gestasional masa kini. Bandung: Kumpulan Makalah Ilmiah PIT POGI XI Semarang 1999: 339-358

2. Matsui H, Suzuka K, Itsuka Y, Seki K, Sekiya S. Combination chemotherapy with methotrexate, etoposide, and actinomycin-D for high risk gestational trophoblastic tumors. Gynecol Oncol 2000, 78; 28-31

3. Aziz MF. Penyakit trofoblas gestasional. Pokja Gab; 1-9

4. Prawirohardjo S, Wiknjosastro H. Mola hidatidosa. Dalam: Wiknjosastro H, Saifuddin AB, Rachimhadhi T. Ilmu kandungan . Edisi ke 2. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 1997; 262-268

5. Kurman RJ, Mazur MT. Gestational trophoblastic disease. Diagnosis of endometrial biopsies and curettings. New York: Springer, 1995; 63-88

6. Kurman RJ. Blaustein’s pathology of female genital tract. 4 th eds. New York: Springer-Verlag, 1994; 1049-1093

7. Paradinas FJ. Pathology In: Hancock BW, Newlands IS, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. London: Chapman & Hall Medical, 1997; 44 –67

8. Berkowitz RS, Goldstein DP. Gestational trophpblastic disease. In: Berek

GS, Adashi EY, Hillard PA. Novaks gynecology. 12 th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; 1261-1282

9. FIGO. Special report on gynecologic cancer 2000. Int J gynecol Oncol. 2000: 70; 249-253

10. Novak ER, Jones GS. Novak’s texbook of gynecology. 6 th ed. Baltimore: The Williams & Wilkins Company, 1961: 605-637

11. Hidayat T. Proses invasi dan metastasis serta hubungannya dengan terapi kanker. Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RS Dr. Cipto mangunkusumo. Pertemuan Ilmiah bagian Patologi Anatomi FKUI/RSCM, 1995; 1-10

12. Disaia PJ, Creasman WT. Clinical gynecology oncology. 3 rd ed. Toronto: Mosby company, 1989; 214-239

13. Delgado G. Penyakit trofoblastik. Dalam : Schein PS. Seri skema diagnosis dan penatalaksanaan onkologi. Saputra L. Jakrta: Binarupa aksara, 1997; 126-127

14. Kim SJ. Epidemiology In: Hancock BW, Newlands IS, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. London: Chapman & Hall Medical, 1997; 28-42

15. Mose JC. Assesment of choriocarcinoma and gestational trophoblastic disease by color dopler ultrasound. Dalam: Kumpulan makalah seminar ultrasonografi onkologi. Bagian/ SMF Obstetri & Ginekologi FKUP/RSHS Bandung; Jakarta 1999; 1-5

16. Rizal E. Magnetic resonance imaging (MRI) pada onkologi ginekologi; 1-4

17. Randall TC, Coukos G, Wheeler JE, Rubin SC. Prolonged remision of recurrent, metastatic placental site trophoblastic tumor after chemotherapy.. Gynecol Oncol 2000, 76; 115-117

18. Newlands E, presentation and management of persistent gestational trophoblastic disease and gestational trophoblastic tumors in the UK. In: Hancock BW, Newlands IS, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. London: Chapman & Hall Medical, 1997; 143-155

19. Lurain JR, Treatment of metastatic gestational trophoblastic tumors. In: Hancock BW, Newlands IS, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. London: Chapman & Hall Medical, 1997; 199-209

20. Sevin BU, Kochli OR. Gestational trophoblastic disease. In: Sevin, Knapstein PG, Kochli OR. Multimodality therapy in gynecologyc oncology. New York: Thieme, 1995; 65-77

21. Berek JS. Neoplasia trofoblas gestasi. Dalam: Hacker NF, Moore JG. Esensial obstetri dan ginekologi. Edisi 2 Jakarta: Hipokrates, 1995; 679-687

22. Rosai J. Surgical pathology. 8 th ed. St Louis: Mosby; 1540-1549

23. Supriyono. Penggunaan kemoterapi secara rasional. Dalam:Penggunaan kemoterapi pada kanker ginekologik. Jakarta: Universitas Indonesia, 2001; 1-35

24. Berkowitz RS, Goldstein DP. Gestational trophblastic disease. In: Berek

GS, Adashi EY, Hillard PA. Novaks gynecology. 12 th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; 1261-1282

25. Matsui H, Iitsuka Y, Seki K, Sekiya S. Etoposide ( VP 16) as first line, single agent chemotherapeutic drug in low risk gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Cancer 1997; 7; 400-404

26. Martaadisoebrata D. Problematik penyakit trofoblas ditinjau dari segi epidemiologi dan pengelolaannya. Bandung: Universitas Padjadjaran, 1980: 1-103