Penuaan dan Kematian Sel

ASHFAR KURNIA

Departemen Biokimia FKUI

Penuaan Sel -Karena aktifitas sel menurun

-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab

proses aging

-Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma

- Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata

-Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.

-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel

Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel

-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel.

- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota

-Panjang telomer pada manusia

5 10 kb

- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA terbuka, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom - Disebabkan oleh end-replication problem dari DNA polimerase, telomer memendek 50 100 pb pada tiap pembelahan sel

-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent

Tanda-tanda eksternal penuaan:

* Kulit

- kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg

menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun.

- sensitif terhadap suhu yang ekstrim

- deposit pigmen melanin

* Rambut

-kehilangan pigmen, dan memutih

* Kuku

- Menebal, karena aliran darah pd jaringan connective tsb berkurang.

APOPTOSIS

Kematian sel terprogram

Homeostasis

Bahasa Yunani Kuno : apoptosis

gugur

TANDA-TANDA APOPTOSIS

Sitoplasma : Membulat, kehilangan kontak, mengkerut

RE dilatasi

Sisterna membengkak vesikel & vakuola

Nukleus : Kromatin

Plasma Membran : Ikatan antar sel lepas

Zat dari beberapa bagian membran keluar

Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)

Sel mengkerut

Kromatin memadat & terfragmentasi

Nukleus kondensasi

Membran membengkak

Fagositosis

Badan Apoptotik

Sel fagosit

APOPTOSIS

Sel mengkerut

Fragmentasi

Membran plasma intak

Isi sel terselubung

Respon inflamasi tak ada

NEKROSIS

Sel membengkak

Disintegrasi acak

Membran plasma robek

Kebocoran isi sel

Respon inflamasi

APOPTOSIS vs NEKROSIS

JALUR APOPTOSIS

Jalur Ekstrinsik

Jalur Intrinsik

Pemicu lain :

ROS (reactive oxygen species)

Superoksida (O2-)

H2O2

JALUR UTAMA APOPTOSIS

Jalur Ekstrinsik reseptor

Fas

Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-R 1)

Jalur Intrinsik mitokondria

Protein keluarga Bcl-2

Jalur Ekstrinsik Fas

A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler

B. , Fas+ligand DD aktifikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain)

C. DED (death effector domain) basosiasi dgn procaspase-8aktif caspase cascade

Tumor Necrosis Factor (TNF)

+

TNF-Receptor

DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain)

Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif

Types of apoptosis Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal

Mitochondria are the central

decision maker

PROTEIN Bcl-2

Berperan dalam proses apoptosis

Proto-onkogen

Onkogen

4 domain Bcl-2 homolog : BH1

BH2

BH3

BH4

TIGA KELOMPOK Bcl-2

Protein anti-apoptosis

Domain BH lengkap

Bcl-2, Bcl-xL

Protein pro-apoptosis

Domain BH tak lengkap

Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim

MEKANISME AKSI Bcl-2

1. Pembentukan pori-pori

2. Heterodimerisasi protein pro- & anti- apoptosis

3. Regulasi caspase melalui adaptor

4. Interaksi dengan protein mitokondria lain

5. Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah

Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria

CASPASE

Cystein Aspertyl-specific Protease

caspase inisiator

caspase eksekutor

apoptosis

CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik :

Caspase-8

Caspase-10

Jalur Intrisik :

Caspase-9

TIGA KELAS CASPASE

Caspase Inisiator prodomain panjang

DED (caspase-8, caspase-10)

CARD (caspase-2, caspase-9)

Caspase Eksekutor/Efektor prodomain pendek

Caspase-3, caspase-6, caspase-7

Caspase lain maturasi sitokin

Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14

Apoptosis Signaling Pathway

Role of p53 in Apoptosis

1. p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.

2. It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.

p53 in DNA Repair and Apoptosis

Tumor Suppressor Genes

Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by:

1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, or

2. Promoting apoptosis

When cellular tumor suppressor genes are rendered non-functional through mutation, the cell becomes malignant. Example: pRb, p53, and p16INK4a.

Terima kasih