Penisilin,Sefalosporin dan Antibiotik Beta -laktam

Penisilin ditemukan oleh Fleming pada tahun 1929 di london,setelah mengamati pertumbuhan stafilikokus tertentu terhambat bila bakteri bakteri tersebut dikintaminasi oleh jamur.

Satu dekade kemudian Florey dan Chain berhasil mengisolasi substansia aktif dari jamur Fleming yang disebut penisilin.

Pertama tama digunakan Penicillium notatum untuk pemakian sistemik kemudian digunakan P.Chrysogenum semasa perang dunia kedua karena kebutuhan meningkat.Penisilin terbagi 2 yaitu penisilin alam,dan penisilin semisintetis diperoleh dengan jalan mengubah struktur kimia penisilin alam atu dengan cara sintetis inti penisilin yaitu asam amini penisilin.

Kimia : penislin dan sefalosporin merupakan golongan antibiotik beta laktam yang telah lama dikenal.pada th1970 telah didapatlkan golongan ke 3 beta laktam yaitu asam 6-amino penisilinat dengan mesilinam sebagai AB pertama.Penisilin terdiri dari cincin tiazolidin dan cincin betalaktam.beberapa penisilin akan berkurang aktivitas anti mikrobanya dalam suasana asam dan harus diberikan parentral.Penisilin lainnya ada yang hilang aktivitasnya bila dipengaruhi oleh enzim betalaktamse; dalam hal ini penisilinase akan memecah cincin beta laktam.Radikal tertentu pada gugus amino inti 6-aminopenisilinat (6-APA) dapat mengubah sifat kerentanan terhadap asam dan terhadap penisilinase,serta mengbah spektrum antimikroba.

MEKANISME KERJA

Penisilin betalaktam dapat membunuh bakteri yangsensitif. Dinding sel bakteri penting untuk pertumbuhan secara normal serta untuk perkembangan bakteri.Penislin dapat menghambat pembentukan mukopeptida yang diperlukan untuk sintesa dinding selmikroba,Penislin mempunyai efek Bakterisid pada mikroba yang aktif membelah / aktif tumbuh. Dalam keadaan metabolik tidak aktif atau persisten tidak dipangaruhi oleh penisilin.

PENGGOLONGAN PENISILIN

Penggolongan penisilin berdasarkan aktivitas antimikroba adalah sebagai berikut:

1.Penisilin G dan V sangat aktif terhadap kokus Gram + tetapi mudah dihidrolisis oleh penisilinase .Obat ini tidak aktif terhadap sebagian besar strain Stafilokokus.

2 Penisilin yang resisten terhadap penisilinase (seperti metisilin,nafsilin,oksasilin,kloksasilin,dikloksasilin,flukloksasilin) kurang sensitif terhadap PenisilinG tetapi merupakan obat PILIHAN terhadap S aureus penghasil penisilinase

3.Ampisilin ,amoksilin, dan hetasilin termasuk grup pesilin yang aktivitas antimikrobanya lebih luas,termasuk pada mikroba Gram – seperti H,influenza,E.coli, dan Proteus mirabilis.Obat obat ini ektif terutama terhadap bakteri G – dan dapat dihidrolisis oleh Stafilokokus penghasil penisilinase.Obat obat ini juga digunakan untuk infeksi salmonella penyebab typus abdominalis

4.Karbenisilin,tikarsilin,azlosilin digunakan untuk spesies pseudomonas,enterobakter,dan proteus

5 Grup Penisilin baru ,mezlosilin,piperasilin,berguna untuk klebsiela,dan mikroorganisme Gram – tertentu..

FARMAKOKINETIK

Setelah diabsropsi,didistribusikankeberbagai jaringan tubuh: ditemukan pada

-cairan snedi -pleural -perikardium -dan empedu

Dalam jumlah sedikit ditemukan pada: Sekresi prostat Jaringan otak Cairan intraokular. Cairan serebrospinal ada 1% dan bila

radang dapat > 5%

Segera diekskresikan melaui ginjal terutam filtrasi glumeular dan tubular.

Absropsi: Pada pemberian oral,1/3 dosi diserap melai usus,sbg kecil dilambung,dirusak oleh asam.Ampisislin dan sejenisnya pada pemberian oral dipengaruhi besarnya dosis dan adanyamakanan.

Pivampisilin,bekampisilin,hetacilin segera dihidroliss jadi ampisilin,

Absropsi amoksilin lebih baik dari ampisislin,dengan kadar puncak tug/ml dalam 2 jam dibanding ampisislin 3ug/ml.

Biotransformasi, terdiri dari bagian 1-pada hospes 2- pada mikroba

Pada hospes proses biotransformasi belum diketahui tempatnya.sedang pada mikroba berdasarkan enzim penisilinas dan amdiase.,pemecahan cincin beta laktam mengakibatkan aktivitas AB nya hilang.Amidase memecah rantai samping ini menyebabkan penurunan potensi anti mikroba.

Isosakzolil,metasilin,nafsilin yang tahan terhadap penisilinase,sedang amidase dapat memengaruhi semua golongan penisilin.

EKskresi:Ekskresi melalui ginjal proses ini dapat dihambat oleh Probenesid.Waktu paruh diperpanjag oleh probenesid menjadi 2-3 kali lebihlama.

Waktu paruh eliminasi penisilin juga diperpanjang oleh obat obat lain seperi:

-Fenilbutazon -asetosal -indometasin. Kegagalan ginjal mempengaruhi waktu paruh

penisilin .Peningkatan . biotransformasi akan meningkatkan kumulasi di hepar

-Nafsilin diekskresi diginjal Ampiosilin diekskresikan melalui ginjal,dan juga

tinja. EFEKSAMPING: Dapat menyebabkan efeksamping

danterjadipada semua cara pemberian,Pemberian oral lebih jarang menimbulkan efek samping dari parentral,

Efek samping dapat ringan, berat sampai fatal

1 Rekasi alergi: dapat terjadi terutama pada pemakian Penisilin G.karena terjadi adany sensititasi,berupa Urticaria,ruam kulit,eritema. Dan yang berat reaksi anafilaktik pada pemakian parentral.oral

Metisilin dapat menyebabkan nefritis interstisisl karena reaksi imun.juga anemia hemilitik.

Hepatitis karena nekrosis sel sel hati karena karbenisislin,ampisilin.oksasilin.

Terapi reaksi alergi : -pemberian obat harus dihentikan, -bila tidak ada syok anfilaktik dapat diberikan

antihistamin dan kortikosteroid. Pemberian antihistamin sebelum atau bersamaan

denga penisilin tidak bermanfaat, unruk alergi yamg berat, karena reaksi ini tidaksaja diperantarai histamin tetapi juga oleh mediator lain seperti serotonin. Kinin plasma (bradikinin)

TERAPI SYOK ANAFILAKTIK: Bila terjadi,segera beri adrenalin 1:1000

secara im sebanyak 0,3 -0,4 ml.Bila dalam waktu 5 menit tekanan darah belum mencapai 90 mmH,berikan lagi adrenalin dengan dsis sama,hal ini perlu diulang beberapa kali setiap 5 – 10 menit bila tekanan belum juga mencapai 90 mmHg.

Biasanya diperlukan beberapa kali suntikan ,pada keadaan berat sekali dan berlansung lama perlu diberikan hidrokortisaon 100 mg atau deksametason 5 -10 mg mg iv atau im.Pemberian antihistamin tidak efektif dan tidak dianjurkan.Bila terjadi henti jantung atau henti nafas diperlukan perawatan di unit gawat darurat intensif.

REAKSI TOKSIK dan IRITASI LOKAL : Pada umum nya penisilintidak toksik,tapihanya

reaksi iritasi dari penisilin dlam konsentrasi tinggi.Iritasi pada tempat suntukan dan lambung dapat terjadi dengan gejala mual,muntah,dan diare.

Deprsi sumsum tulang,granulositopenia, bahakan ampisilin dapat menybabkan agranulositosis,Pada SSP dapat tejadai gejala grand mal epelepsi bila diberikandosis besar secara iv.

POSOLOGI: Pesilin G.(benzi penisilin) sebagai garam Na

atau K ,berbentuk bubuk (larut dalam air)dalam vialuntuk parentral,IM,IV dan intra tekal. Berisi 200 ribu -20 juta unit.

Penisili V (fenoksimetil penisilin) sebagai garam dalam bentuk tablet 250 mg dan sirup 100 mg/5ml.

Fenetesilin(fenoksietil penisilin) sebagai garam dalam bentuk tablet 250 mg

Kloksasilin oral, 1-2 g /hari untuk anak 50 mg/kgbb Dikloksasilin oral 1 g untuk anak 25 mg/kgbb Ampisilin oral 125 mg – 1000 mg dan 250mg /

kapsul,sirup 125 mg/5ml dan 0,5 g dan 1 g/vial untu im.Dosis dewasa 2-4 g/hari ( infeksi berat 4- 8 g/hari) untuk anak 50 – 100 mg /kgbb/hari.

Amoksilin rablet dan kapsul berisi 250 dan 500 mg. dosis amoksilin dapat lebih kecil dari ampisilin karena absropsi nya lebih baik dan lebih poten terhadap sigella dari pada amsilin.

INDIKASI KLINIK: Pen.G untuk semua pneumokokus.untuk meningitis

dgunakan 20-24 juta unit penisilG/hari dapat diberikan dengan bolus atau drip tiap 2-3 jam.

Infeksi faringitis oleh stafilokokus dapat diatasi dengan Pen.G 600,000-1,2 juta unit dan dapat pula dengan PenV oral 500 mg tiap 6 jam. Selain itu penisilin juga baik digunakan untuk mastiditis dan otitis media.

Untuk infeksi kokus gram – seperti; -gonolokus,penyebab uretritis diberikan 4 juta unit

penisilin -untuk sifilis diberikan 2,4 juta unit. Untukinfeksi salmonela,dan sigela pada infeksi

saluran cerna dapat digunakan ampisilin oral 4 x 0,5 – 1 g /hari,indikasi lain ialah difteri,klostridia,pasteurela,H.inluenzae dan E coli.

REAKSI JARISH-HERXHEIMER sebagai akibat penislin pada sifilis dapat terjadi beberapa jamsetelah penyuntikan pertama dengan gejala ,demam,menggigil ,nyeri kepala ,nyeri sendi ,lesi sifilitik yang jelas.dan ruam kulit. Reaksi bertahanbeberapa jam dan dapat dikendalikan dengan sedatif.Bila penderita tdak tahan penislin dapat diganti dengan tetrasiklin.

SEFALOSPORIN

Ditemukan oleh Brotza pada th 1948 dihasilkan oleh jamur Cehalosporium acremonium.jamur ini menghasilkan 3 macam sefalosporin,Sefalosporin P,N,C dari ketiga macam ini dapat dikembangkan berbagai macam derivat sefalosporin semisintetik. Antaralain:

Sefalosporin C dengan strukrtur dasar asam 7 aminosefalosporanat( 7 –ACA,7 –amino sefalosporonic acid) yang merupakan kompleks cincin dihidrotiazin dan cincin betalaktam

Sefalosporin C tahanterhadap penisilinase,tapi dirusak oleh sefalosporinase.Hidrolisis sefalosporin C menghasilkan 7 ACA yang dapat dikembangkan menjadi berbagai macam sefalosporin.

Mekanisme Kerja: Sefalosporin menghambat sitesis dinding sel bakteri,seperti penisilin.

Aktivitas Antibakteri: Aktif terhadap bakteri Gram + dan – tetapi

spektrum tiap derivat bervariasi Sefalosporin dapat dibedakan atas

beberapa generasi,yang berdasarkan juga pada pada aktivitas anmikrobanya.

Nama senyawa sefalosporin beserta dosis pada infeksi berat dan waktu paruh

Generasi I bentuk sediaan/dosis waktu paruh Sefalotin inj 1-2 g tiap 4 jam o,6 jam Sefapirin inj 1-2 g tiap 4 jam 1,2 jam Sefazolin inj 1-1,5 g tiap 6 jam 1,8 jam Sefaleksin k,T,O1g /6 jam 0,9 jam Sefradin K.O 1g /6jam;I 2g/6jam 0,8 jam Sefadroksil K.T O 1g /12 jam 1,5 jam

Generasi II: Sefamandol I ;2 g /4 jam 0,8 jam Sefoksitin I; 2 g/4jam atau3g/6jam 0,8jam Sefaklor K.O 1g /8 jam 0,8 jam Sefuroksim I;3g /8 jam 1,7jam Sefonisid I; 2 g 24jam 4,4jam Seforanid I;1 g /12 jam 2,6 jam

Generasi III: Sefotaksim I ;2g /4 jam 1,1 jam Moksolaktam I:4 g /8jam 2,1 jam Seftizoksim I;3-4 g/8 jam 1,8 jam Seftriakson I; 2g /12 atau 14 jam 8jam Sefoperazon I; 1,5 -4 tiap 6,8 jam atau12 jam

2,1 jam

Sefalosporin generasi I :aktivitas anti bakteri Gram + dan- ,terutama kokus gram+ sangat rentan kecuali Staphylokokus aureus dan s epidermis.

Keunggulannya tahan tehadap pensilinase juga efektif terhadap E coli,Klebsiella pneumoniae ,Clostridium,Corynebacterium diphteriae.

Sfalosporin generasi II; lebih unggul terhadap Gram – dibanding

generasi I ,tapi sangat kurang dibanding dengan generasi III,generasi II kurang aktif terhadap Gram +,.Terhadap gram – aktivitas lebih aktif mis:Sefamandol lebih m,enonjol terhadap H.Ifluenza ,dan Klebsiella

Sefalosporin generasi III Umumnya kurang aktif dibandingkan dengan

generasi pertama terhadap Gram + tetapi jauh lebih aktif terhadap enterobakter termasuk strain pengahasil penisilinase.Diantara golongan ini ada yang sangat aktif terhadap Pseudomonas aeroginosa

Sfalosporin generasi IV: Sefepim(cefepime),tahan terhadap hidrolisa

oleh plasmid encoded beta laktamase,obat ini aktif terhadap banyak Enterobacteriaceae yang resisten terhadap sefalosporin yang lain.

Terhadap bakteri Gram – (H influenza.Ngonorhoae danNmeninigitis) secara invitro baik.

Diekskresi hampir 100% oleh ginjal dan dosi harus sesaikan dengan pasien gagalginjal,dapat menembuscairan serebro spinal.

Sifat umum gol Sefalosporin; Sefaleksin,sefradin(Velosef)

sefaklor,sefadroksil (duricef)daabsropsi secara oral,tapi jenis lain diberikan IV,atau IM.Mis Sefaotaksim(Claforan).Ekskresi terutama melalui ginjal,,hati hati dengan penderita penyakit ginjal.Probenesid memperlambat ekskresi tubular.

Sefotaksim baik untuk meningitis purulenta karena kadarnya sangat tinggi dalam cairan serebrospinal.

Dalam empedu sefalosporin kadarnya pada umumnya tinggi,juga dapat melewati sawar urin,cairansinivial,dan cairan perikardium.

Ekskresi Sefalosporin diekskresikan malaui ginjal dalam bentuk utuh,kecuali sefoperazon diaekskresi melalui empedu.

EFEK SAMPING: Reaksi Alergi sering terjadi mirip gejalanya

dengan penisilin .seperti ruam kulit.setelah beberapa pengobatan dapat terjadi demam dan eosinofil.

Reaksi anafilaktik ,bronkospasme dan urtikaria cepat terjadi.

Karena rumus mirip maka pasien yang alergi penisilin akan mengalami reaksi alergi silang sampai 20% .

Depresi sumsum tulang belakang terutama granulositopenia .

Diare dapat terjadi pada pemberian sefoperzon karena ekskresi melaluiempedu.

Hipoprotrombinemia dan trombositopenia dapat terjadi sehingga perdarahan yang hebat,kususnya pada pemberian moksalaktam.

Indikasi Klinik ; Sefalosprin baik digunalan untukinfeksi yang berat

atau tak dapat diobati dengan AB lain,disamping harganya mahal potensi anti bakteri tinggi sebaiknya digunakan sebagai cadangan.Sefalosporingenerasi I dan II belum merupakan obat pilihan untuk kebanyakan infeksi karena masih tersedia obat lain yang efektivitas sama denga harga lebih murah.

Diketahui dari uji klinik sefalosporin generasi III dapat digunakan baik untuk terapi maupun profilaksis.

Untuk Klebsiela sefalosporian tunggal atau pun kombinasi dengan aminogliosida merupakan obat pilihan.

Generasi III ini merupakan obat pilihan pertama untuk meningitis yang disebabkan oleh bakteri Gram – dan olah H.Ifluenzae

PENGHAMBAT BETA- LAKTAMASE

molekul tertentu dapat berikatan dengan beta laktamase dan menginaktifkannya,dengan demikian dapat mencegah penghancuranAB betalaktam yang menjadi subtstrat dari enzim ini.Penghambat beta laktamase sangat aktif terhadap beta laktamase yang dikodekan oleh plasmid( termasuk enzim penghidrolisa seftazidim,dan sefotakzim) tapi tidak aktif terhadap betalaktamase kromosomal tipe I yang diinduksi basil gram -

1.Asam Klavulanat: berasal dari Streptomyces clavuligerus zat ini mempunyai aktivitas antimikroba yang sangat jelek tetapi merupakan inhibitor bunuh diri (pengikat yang ireversibel) untuk beta laktamase yang dihasilkan oleh banyak mikroorganisme Gram + dan Gram-.Asamklavulanat absropsi baik secara oral (AUGMENTIN) dan dengan Ticarcillin sebagai obat suntik(Timentin)

Amoksisilin plus asam klavulanat efektif invitro dan invivo untuk strain stafilokokus.

H.inluenza ,gonokokus,dan E coli yang menghasilkan beta laktamase.

Penambahan asamklvulanat pada tikarsilin memperlebar spektrum sehingga menyerupai imipenem.

Dosis ; untuk infeksi berat 3 g tikarsillin setiap 4-6 jam.dosis harus disesuaiaknbagi pasien kelainan ginjal.Kombinasi dengan aminoglikosida berguna untuk infeksi nosokomial.

SULBAKTAM: Juga penghambat beta laktamase yang lain dengan

struktur mirip dengan asam klavulanat dapat diberikan secara oral,atau entral bersama AB beta laktam .

Dalam bentuk pemberian IM IV dan dikombinasikan dengan ampisilin.(UNASYN)

Dosis dewasa 1- 2 g ampisilin plus 0,5 -1 g sulbaktam /6 jam.

.ANTIBIOTIK Beta Laktam lainnya: Telah dikembangkan senyawa senyawa terapeutik

penting denganstruktur Beta laktam yang tidak termasuk golongan penisilin atau sefalosporin

KARBAPENEM ini merupakan senyawa Beta laktam yang mengandung cincin Beta laktam yang menyatu sehingga berbeda denga penisilin.Kelompok ini memiliki spektrum aktivitas yang lebuih luas dari pada sebagian besar AB betalaktamlainnya.

Diantara kelompok karbapenem ini: 1.IMIPENEM ini dipasarkan dalam bentukkombinasi

dengan silastatin yakni suatu obat yangmenghambat penguraian imipenem oleh dipeptidase tubulus ginjal.

Berasal dari Stereptomyces cattelya Aktivitas Antimikroba:imipenem seperti antibiotik

beta laktam lainnya terikat pada protein pengikat penisilin,mengganggu sitesa didnding selbakteri.dan ini menyebabkan kematian mikroorganisme yang rentan.

Imipenem sangat resisten terhadap hidrolisis oleh sebagian besar Beta laktamase.

Secara invitro baik terhadap:Streptokokus termasuk yangsudah resisten penisilin,enterokokus kecuali E,faecium dan galur yang resisten penisilin namun tidakmenghasilkan penisilinase

Farmakokinetik dan Reaksi Merugikan: Tak diabsrobsi secara oral,dihidrolisa cepat oleh

dipeptidase yang terdapat pada brush border (permukaan sel berupa mikrovili yang meningkatkanluas permukaan tubulus proksimal ginjal.

Konsentrasi obat rendahdalam urin ada disentesis suatu inhibitor dehidropeptidase senyawa ini disebut silastatin,Sediaan dengan jumlah sama imipenem dan silastatin (PRIMAXCIN) telah dikembangkan.

Kombinasi ini sangat baik ,70% ditemukan diginjal hati hatimpada pasien dengan insufisinsi ginjal.

Mual,muntah reaksi merugikan Pasien yang alergi denagan AB beta laktam

dapat juga mengalami reaksi hipersensitivitas dengan imipenem.

Penggunaan terpeutik: Imepenem –Silastatin efektif untuk berbagai jenis

infeksi termasuk saluran urin,pernafasan bagian bawah,intra abdominal,dan genekologis,infeksi kulit,jaringan lunak,tulang dan snedi.

Kombinasi ini juga baik untuk baktri nosokomial yang resisten sefalosporin seperti.Citrobacter freundi,danEnterobacter Spp.

Sangat bijaksana untuk menggunakan imipenem pada terapi empiris,infeksi serius pada pasien rawat inap yang baru menerima AB beta laktam lain karena resiko infeksi oleh bakteri resisten sefalisporin dan atau penisilin.Imipenem tidak digunakan untuk infeksi P.aeroginosa kerana resiko timbulnya resiten selama terapi.

2.MEROPENEM (MERREM IV ): Senyawa ini tidak memerlukan pemberian bersama

dengan silastatin karena tidak peka terhadap terhadap dipeptidase ginjal.

Toksisitas mirip dengan imipenem . Aktivitas sama dengan imipenem danaktivitas

terhadap P aeroginosa yang resiten terhadap imipenem.,namun aktivitas lemah terhadap Kokus gram +.Meropenem memilki ekuivalensi terapi sama denga imipenem.

Aztreonam(AZACTAM): Merupakan senyawa beta laktam monosiklik

( monobaktam) yang diisolasi dari Chromobacterium violaceum

Aztreonam berinteraksi dengan protein pangikat penisilin pada mikroorganisme yang rentan danmenginduksi pembentukan struktur bakteri yang berbentuk filamen panjang.senyawa ini resiten terhadap berbagai Beta laktam yang dibuat oleh sebagian besar bakteri Gram -

Aktvitas antimikroba azotreonam berbeda dari AB betalaktam lainnya dan lebih mirip dengan aminoglikosida.Bakteri Gram + dan organisme anaerob bersifat resiten.

Enterobacteriacea sangat baik juga P.aeroginosa.h.Influnza dan gonokokus.

Aztreonam secara intra muskular ,intra vena,kadar puncak 50 ug/ml pada dosis 1g IM.waktu paryh 1,7 jam dalam bentuk utuh,

Pasien alergi denagan penisilinnatau sefalisporin tidak berreaksi terhadap Aztreonam.

Dosi lazim 2 g /6-8 jam