413

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013

LATAR BELAKANG

Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang

disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis,

dapat menyerang berbagai organ seperti

paru, pleura, usus, otak, kulit, kelenjar dan

sebagainya. Pengobatan TB dengan obat

Pengaruh Obat Anti Tuberkulosis Kombinasi Dosis Tetap terhadap Kadar Asam Urat

Diana, AMC Karema-K*, JC Matheos***Divisi Rematologi, ** Divisi Pulmonologi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam,

Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi/BLU RSUP Prof. Dr. RD Kandou, Manado, Indonesia

ABSTRAK

Pengobatan TB dengan obat antituberkulosis (OAT) utama meliputi Isoniazid, Rifampisin, Pirazinamid, Etambutol dan Streptomisin. Pirazinamid

bersifat tuberkulostatik dan dapat menyebabkan hiperurisemia karena metabolitnya (asam pirazinoat) dapat mengurangi sekresi asam urat

melalui ginjal. Penelitian retrospektif di RSUP Manado tahun 1995 dari 968 pasien menemukan 23,14% hiperurisemia, 25,9% di antaranya

asimptomatis. Di Minahasa, Sulawesi Utara (1999) hiperurisemia pada dewasa muda 34,3% pada pria dan 23,31% pada wanita. Penelitian ini

bertujuan untuk mengetahui pengaruh pengobatan TB paru dengan OAT – Kombinasi Dosis Tetap (KDT) terhadap kadar asam urat serum

pada pasien TB di BLU RSUP Prof. Dr. RD. Kandou Manado dengan cara pengambilan sampel konsekutif. Metode penelitian yang digunakan

adalah quasi experimental design - time series experiments. Data kadar asam urat serum dikumpulkan pada minggu ke-0, minggu ke-4, minggu

ke-8, minggu ke-12. Analisis statistik dengan uji Shapiro - Wilk untuk uji distribusi data dan uji komparasi dengan uji T- berpasangan. Hasilnya

memperlihatkan bahwa selama 6 bulan didapatkan 41 pasien tuberkulosis terdiri dari 24 pria dan 17 wanita. Rerata kadar asam urat sebelum

pengobatan OAT-KDT 5,01 (CI [Confi dence Interval] 2,6-6,9); rerata minggu ke-4 10,58 (5,7-18,7); rerata minggu ke-8 10,55 (6,1-16,3) dan rerata

sesudah fase intensif 6,31 (3,3-10,1). Kadar asam urat meningkat bermakna dari minggu ke-0 dengan minggu ke-4 (p < 0,05). Sedangkan kadar

asam urat minggu ke-4 dan minggu ke-8 tidak berbeda bermakna (p > 0,05). Penurunan asam urat dari minggu ke-8 dan minggu ke-12 adalah

bermakna (p < 0,05). Simpulannya, terjadi peningkatan asam urat serum pada fase intensif, terutama minggu ke-4 dan relatif menetap pada

minggu ke-8, serta terjadi penurunan asam urat serum setelah masuk fase lanjutan, minggu ke-12 walaupun belum kembali ke kadar sebelum

pengobatan.

Kata kunci: TB paru, OAT-KDT, asam urat

ABSTRACT

Oral antituberculosis drugs (OAT) for tuberculosis treatment include Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamide, Ethambutol and Streptomycin.

Pyrazinamide is tuberculostatic and can lead to hyperuricemia because its metabolite (pirazinoic acid) may reduce the secretion of uric acid

through kidneys. A retrospective study in Manado in 1995 found hyperuricemia in 23.14% among 968 patients, 25.9% asymptomatic. This study

was aimed to determine the eff ect of OAT – Fixed Dose Combination (FDC) treatment on serum uric acid levels. The study was conducted in

the Pulmonology Department, Prof. Dr. R. D. Kandou Hospital, Manado by consecutive sampling. This study is a quasi-experimental research

design - experiments time series. Data collected included serum uric acid levels at week 0, week 4, week 8, week 12. Statistical analysis was

performed. The result showed that during 6 months there were 41 tuberculosis patients consisted of 24 men and 17 women. Average uric acid

levels before OAT - FDC treatment was 5.0098 (2.6 to 6.9), after fourth week was 10.5707 (5.7 to 18.7), while after eighth week was 10.5488 (6.1

to 16.3). Average uric acid levels after the intensive phase was 6.3098 (3.3 to 10.1). A signifi cant increase of uric acid from week zero to week four

was found (p <0.05), while the increase between the fourth week and eighth week was not signifi cant (p>0.05). Decrease from the eighth week

and twelfth week was signifi cant (p <0.05). As conclusion, serum uric acid was increased in the intensive phase, especially in the fourth week

and relatively persistent in the eighth week, and serum uric acid was decreased after twelve weeks, although not to its former levels prior to

treatment. Diana, AMC Karema-K, JC Matheos. Eff ect of Oral Anti Tuberculosis Drugs – Fixed Dose Combination on Uric Acid Level.

Key words: pulmonary TB, OAT FDC, uric acid serum

Alamat korespondensi email: diana_tjan@yahoo.com

antituberkulosis (OAT) utama meliputi

Isoniazid, Rifampisin, Pirazinamid, Etambutol,

dan Streptomisin.1 Pirazinamid bersifat

tuberkulostatik dan dapat menyebabkan

hiperurisemia karena metabolitnya (asam

pirazinoat) dapat mengurangi sekresi asam

urat melalui ginjal.2 Penelitian retrospektif

di RSUP Manado tahun 1995 pada 968

pasien menemukan 23,14% hiperurisemia,

25,9% di antaranya asimtomatis.4 Rotty dan

Karema (1999) di Minahasa, Sulawesi Utara

mendapatkan hiperurisemia pada usia

413

HASIL PENELITIAN

CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013

414

HASIL PENELITIAN

CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013

dewasa muda 34,3% pada pria dan 23,31%

pada wanita.5

TUJUAN

Untuk mengetahui pengaruh pengobatan

TB paru dengan OAT Kombinasi Dosis Tetap

(KDT) terhadap kadar asam urat serum pada

pasien TB paru di BLU RSUP Prof. Dr. RD.

Kandou Manado sebelum dan sesudah 4, 8, 12

minggu pengobatan. Tujuan sekunder untuk

mengetahui apakah pengaruh pengobatan

OAT KDT terhadap kadar asam urat tidak

dipengaruhi oleh jenis kelamin dan usia.

METODE

Penelitian quasi experimental design - time

series experiments. Besar sampel minimal

dihitung dengan rumus analitik numerik

berpasangan diperoleh hasil 33 sampel, cara

pengambilan sampel konsekutif. Kriteria

inklusi adalah pasien TB paru baru, laki-

laki atau perempuan dewasa (usia 18 - 60

tahun), tidak mempunyai kebiasaan makan

dengan asupan purin tinggi, bersedia

mengikuti penelitian dan menandatangani

informed consent. Kriteria eksklusi adalah

hiperurisemia; sedang menderita: penyakit

ginjal kronik (PGK) (eLFG < 60 ml/menit/1,73

m2 dengan rumus Cockcroft-Gault), diabetes

melitus (DM) menurut ADA 2005, hipertensi

menurut JNC-7 2003 , obesitas (IMT ≥ 30 kg/

m2), sindrom metabolik (SM) menurut IDF

2005, gout menurut kriteria ARA; sedang

menggunakan obat diuretika (tiazid,

furosemid), asam asetilsalisilat, asam nikotinat;

aktif mengkonsumsi alkohol; sedang hamil.

Analisis statistik adalah Shapiro - Wilk untuk uji

distribusi data dan uji komparasi dengan uji

t-berpasangan.

HASIL

Selama 6 bulan didapatkan 41 sampel meliputi

24 laki-laki (58,5%) dan 17 perempuan (41,5%).

Usia sampel 11-41 tahun sebanyak 26 orang

(63,4%) dan usia 41-60 tahun sebanyak 15

orang (36,6%). Rerata kadar asam urat sebelum

pengobatan OAT-KDT 5,01 (CI [Confi dence

Interval] 2,6-6,9); rerata minggu ke-4 10,58

(5,7-18,7); rerata minggu ke-8 10,55 (6,1-16,3)

dan rerata sesudah fase intensif 6,31 (3,3-

10,1). Diperoleh peningkatan asam urat yang

bermakna dari minggu ke-0 dengan minggu

ke-4 (p <0,05). Sedangkan kadar asam urat

minggu ke-4 dan minggu ke-8 tidak berbeda

bermakna (p >0,05). Penurunan asam urat

dari minggu ke-8 dan minggu ke-12 adalah

bermakna (p <0,05).

Hasil uji statistik (uji t berpasangan)

berdasarkan gender dan usia mendapatkan

perbedaan bermakna kadar asam urat antara

minggu 0 dengan minggu ke-4, 8, 12 dan

antara minggu ke-8 dengan minggu ke-12 (p

<0,05); sedangkan pada minggu ke-4 dengan

minggu ke-8 tidak ada perbedaan bermakna

(p >0,05).

DISKUSI

Terjadi peningkatan kadar asam urat serum

pada 41 (100%) sampel dan hiperurisemia

39 (95%) sampel. Hasil ini serupa dengan

penelitian Isnaeni dkk6 yang mendapatkan

peningkatan pada 35 (100%) dan hiperurisemia

pada 29 (82,85%) sampel; Qureshi dkk

mendapatkan 48% hiperurisemia, Zierski

dkk 56% hiperurisemia dan Khanna dkk

91,34% hiperurisemia.7 Solangi dkk8 63,8%

hiperurisemia, Nahar dkk9 55,88% hiperurisemia,

Adebisi dkk10 51,6% hiperurisemia, Papastavros

dkk11 47% hiperurisemia. Perbedaan kejadian

hiperurisemia pada penelitian ini karena

pada penelitian ini digunakan OAT-4KDT

yang mengandung Isoniazid (H), Rifampisin

(R), Pirazinamid (Z) dan Etambutol (E) pada

fase intensif. Sesuai hasil penelitian Khanna

dkk., kejadian hiperurisemia lebih tinggi pada

kombinasi ZE dibanding dengan Z atau E

saja, yaitu 91,34%; 73,4%; 51,61%. Pirazinamid

dan Etambutol memfasilitasi pertukaran ion

di tubulus ginjal menyebabkan reabsorpsi

berlebihan asam urat sehingga menimbulkan

hiperurisemia.

Beberapa penelitian lain menggunakan

salisilat untuk mengatasi artralgia, sedangkan

salisilat juga dapat memengaruhi kadar asam

urat. Salisilat dosis besar (analgesik) bersifat

menurunkan asam urat sedangkan salisilat

dosis kecil akan menghambat ekskresi asam

urat sehingga terjadi hiperurisemia.2,3,7

Tabel 1 Karakteristik sampel penelitian

n Min Maks Rerata ± SD

Umur(tahun) 41 18 60 38,07 ± 14,056

Lingkar Pinggang(cm) 41 58 85 69,88 ± 7,315

IMT(kg/m2) 41 14,53 23,73 19,29 ± 2,239

Hb(mg/dL) 41 12,3 16,3 13,71 ± 1,087

LFG(mL/mnt/1,73m2) 41 60,71 134,25 91,89 ± 19,387

GDP(mg/dL) 41 71 99 85,88 ± 8,462

GD2PP(mg/dL) 41 88 135 104,49 ± 11,485

SGOT(U/L) 41 13 33 22,63 ± 6,007

SGPT(U/L) 41 6 42 19,98 ± 9,832

Albumin(g/dL) 41 2,8 4,9 4,05 ± 0,465

Kolesterol Total(mg/dL) 41 117 199 159,22 ± 26,21

Kol LDL(mg/dL) 41 65 147 102,07 ± 23,212

Kol HDL(mg/dL) 41 24 71 40,24 ± 11,128

Trigliserida(mg/dL) 41 58 144 93,07 ± 23,50

Asam Urat(mg/dL) 41 2,6 6,9 5,01 ± 1,273

Sistolik(mmHg) 41 100 120 104,63 ± 6,363

Diastolik(mmHg) 41 60 80 66,59 ± 6,168

SD: Standard Deviation

Tabel 2 Perbandingan kadar asam urat sampel

Kadar asam urat serum p p (pria) p (wanita) p (<40 thn) p (>40 thn)

Minggu ke-0 : ke-4 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

Minggu ke-0 : ke-8 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

Minggu ke-0 : ke-12 0,000 0,000 0,002 0,000 0,006

Minggu ke-4 : ke-8 0,989 0,989 0,891 0,522 0,408

Minggu ke-8 : ke-12 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

p < 0,05 : berbeda bermakna (Uji t - berpasangan)

415

HASIL PENELITIAN

CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013

Peningkatan kadar asam urat dialami seluruh

pasien pada minggu ke-4 berkisar antara

5,7 – 18,7 mg/dL (10,57 ± 2,49 ; rerata ± SB),

peningkatan ini sangat bermakna (p < 0,05).

Hal ini serupa dengan hasil penelitian Solangi

dkk8 mendapatkan kadar asam urat 9,68 ±

1,52 mg/dL, Nahar dkk9 6,22 ± 2,70 mg/dL.

Qureshi dkk 5,2 ± 0,6 mg/dL, Khanna dkk 7,51

mg/dL.7 Peningkatan kadar asam urat yang

cukup tinggi pada penelitian ini dibanding

dengan penelitian lain, diduga karena faktor

genetik,3 karena insiden hiperurisemia di

Manado cukup tinggi,4,5 diperberat dengan

efek samping pirazinamid yang terdapat

dalam OAT - 4KDT.2

Pada minggu ke-8, terjadi peningkatan kadar

asam urat berkisar 6,1 – 16,3 mg/dL (10,54 ±

2,33 ; rerata ± SB). Hal ini serupa dengan hasil

penelitian Solangi dkk8 mendapatkan 9,64 ±

1,43 mg/dL, Isnaeni dkk6 8,78 ± 2,53 mg/dL,

Nahar dkk9 6,34 ± 1,52 mg/dL. Qureshi dkk

6,4 ± 0,8 mg/dL, Khanna dkk 8,81 mg/dL.7

Peningkatan kadar asam urat minggu ke-8

berbeda bermakna dengan kadar asam urat

minggu ke-0 namun tidak berbeda bermakna

dengan kadar asam urat minggu ke-4. Pada

minggu ke-8, kadar asam urat hanya sedikit

meningkat atau relatif menetap dibandingkan

kadar asam urat minggu ke-4. Hal ini serupa

dengan yang didapatkan oleh Solangi dkk8

dan Nahar dkk9 tidak ada perbedaan bermakna

kadar asam urat minggu ke-8 dengan minggu

ke-4. Keadaan ini diduga karena efek samping

Pirazinamid dalam OAT - 4KDT pada minggu

ke-4 membuat kadar asam urat sudah

meningkat hampir titik jenuh.2,3

Pengobatan TB fase lanjutan menggunakan

OAT-2KDT yang mengandung RH, ZE sudah

tidak diberikan,1,2 ; terjadi penurunan kadar

asam urat minggu ke-12, yaitu berkisar 3,3 –

10,1 mg/dL (6,3 ± 1,59 ; rerata ± SB). Hal ini

serupa dengan hasil penelitian Solangi dkk8

yang mendapatkan kadar 5,08 ± 0,57 mg/

dL, Isnaeni dkk6 4,79 ± 1,44 mg/dL, Qureshi

dkk7 4,5 ± 0,3 mg/dL. Penelitian Adebisi dkk10

dan Papastavros dkk11 mendapatkan kadar

asam urat kembali normal pada fase lanjutan

pengobatan TB. Pada penelitian ini, kadar

asam urat minggu ke-12 berbeda bermakna

dengan kadar asam urat minggu ke-0,

ke-4 dan ke-8; walaupun belum kembali

ke kadar asam urat sebelum pengobatan.

Pada beberapa pasien yang diikuti sampai

minggu ke-16 didapatkan kadar asam urat

kembali seperti minggu ke-0. Keadaan

ini mencerminkan bahwa efek samping

hiperurisemia OAT-4KDT fase intensif bersifat

reversibel, walaupun pada genetik tertentu

memerlukan waktu yang lebih lama untuk

kembali normal.2,3

Penelitian ini mendapatkan keluhan

artralgia pada 5 sampel (12,2%). Isnaeni dkk6

mendapatkan artralgia 13,8%. Qureshi dkk

mendapatkan artralgia 22% dan Khanna dkk

mendapatkan artralgia 11%.7 Efek samping

pirazinamid dapat meningkatkan kadar asam

urat namun bersifat reversibel dan umumnya

subklinis.1,2

Uji perbandingan berdasarkan usia, gender

dan per kelompok usia sesuai gender;

didapatkan hasil yang sama dengan yaitu

terdapat perbedaan bermakna kadar asam

urat antara minggu 0 dan minggu 4, 8,

12 (p < 0,05). Hal ini menunjukkan bahwa

peningkatan asam urat karena efek samping

pirazinamid tidak dipengaruhi oleh usia

maupun gender; meskipun diketahui pada

usia > 40 tahun terjadi penurunan fungsi

ginjal, sedangkan hormon esterogen

menekan kadar asam urat. Sampel penelitian

ini adalah subjek yang dengan fungsi ginjal

normal.

Tidak didapatkan hubungan bermakna

antara kadar kolesterol total, trigliserida, LDL,

HDL dengan kadar asam urat (p > 0,05).

Hal ini mencerminkan bahwa kadar asam

urat sampel tidak dipengaruhi oleh profi l

lemaknya. Sampel penelitian ini adalah subjek

yang tidak menderita obesitas maupun

sindrom metabolik.

SIMPULAN

1. Terdapat peningkatan bermakna kadar

asam urat serum pada fase intensif, terutama

pada minggu ke-4 dan relatif menetap pada

minggu ke-8 pengobatan OAT – KDT;

2. Terdapat penurunan bermakna kadar

asam urat serum setelah masuk masa

intermiten (minggu ke-12), walaupun belum

kembali ke kadar sebelum pengobatan OAT -

KDT.

SARAN

Pemantauan kadar asam urat serum selama

fase intensif pengobatan dengan OAT – KDT

(RHZE) terutama pada pasien yang sudah

hiperurisemia sebelum mulai pengobatan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Aditama TY, Subuh M, Mustikawati DE, dkk. Pedoman nasional pengendalian tuberkulosis. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia – Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan

Penyehatan Lingkungan, Jakarta 2011.

2. Deck DH, Winston LG. Antimycobacterial drugs. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology. 12th ed. Mc Graw Hill, New York 2012, pp. 770-5.

3. Kelley WN, Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED, et al. Textbook of rheumatology. Vol.2. 9th ed. Elsevier, Philadelphia 2012, pp 1313 – 47

4. Rotty LWA, Karema-Kaparang AMC. Pola hiperurisemia pada penderita rawat inap di RSUP Manado. Dipresentasikan pada KOPAPDI X, Padang, 26 Juni 1996.

5. Rotty LWA, Karema-Kaparang AMC. Gambaran asam urat pada suku Minahasa usia dewasa muda. Naskah Lengkap KONKER IRA VI, Malang, 1999.

6. Isnaeni MP, Sumariyono, Rumende CM, dkk. Peningkatan kadar asam urat darah pasien TB yang mendapat terapi pyrazinamide dan ethambuthol: implikasi terhadap penghentian terapi

TB. Dalam: Setiyohadi B, Kasjmir YI. Kumpulan Makalah Temu Ilmiah Reumatologi 2011. Perhimpunan Reumatologi Indonesia, Jakarta 2011, 123-7.

7. Qureshi W, Hassan G, Kadri SM, et al. Hyperuricemia and arthralgias during pyrazinamide therapy in patients with pulmonary tuberculosis. Laboratory Medicine 2007; 38(8): 495-7.

8. Solangi GA, Zuberi BF, Shaikh S, Shaikh WM. Pyrazinamide induced hyperuricemia in patients taking anti-tuberculous therapy. JCPSP 2004; 14(3): 136-8.

9. Nahar BL, Hossain M, Islam MM, Saha DR. A comparative study on the adverse eff ect of two anti-tuberculosis drugs regimen in initial two-month treatment period. Bangladesh J Pharma-

col 2006; 1: 51-7.

10. Adebisi SA, Oluboyo PO, Okesina AB. Eff ect of drug induced hyperuricemia on renal function in Nigerians with pulmonary tuberculosis. Afr J Med Med Sci 2000; 29: 297-300.

11. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, Whitehead L, Loeb M. Adverse events associated with pyrazinamide and levofl oxacin in the treatment of latent multidrug resistant tuberculosis.

CMAJ 2002; 167(2): 131-6.