REFERAT ILMU PENYAKIT DALAM

HUBUNGAN NSAID DENGAN

TERJADINYA KERUSAKAN LAMBUNG

Pembimbing : dr. J Wahjudi, Sp.PD

Disusun oleh :

Saphira Evani 2011-061-168

Pitoyo Marbun 2011-06-173

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA

PERIODE 13 FEBRUARI 2012-21 APRIL 2012

JAKARTA

1

BAB I

PENDAHULUAN

Non-steroidal anti inflammaotry drugs (NSAIDs) adalah salah satu obat

yang sering dipakai di dunia. Kegunaan dari obat ini didokumentasikan sebagai

indikasi dari berbagai macam keluhan, golongan obat ini juga diketahui sebagai

faktor yang menyebabkan resio terjadinya kelainan saluran cerna bagian atas.

Keluhannya bermacam-macam, mulai dari dispepsia sampai komplikasi

gastroduodeal seperti ulserasi, perdarahan, obstruksi, sampai perforasi. Obat ini

baik secara individu maupun bersamaan, mempunyai efek yang cukup besar dari

aspek medis yaitu kualitas kesehatan dari kehidupan dan pengeluaran aspek

kesehatan.

Banyak penelitian secara konsisten mengidentifikasi faktor resiko yang

menaikan tingkat resiko NSAID dengan terjadinya kerusakan saluran cerna bagian

atas. Faktor resiko ini antara lain usia tua, riwayat penyakit ulserasi saluran cerna

bagian atas, dispesia, seiring dengan penggunaan obat-obatan seperti

kortikosteorid dan antikoagulan.

Lambung mempunyai mekanisme pertahanan dalam mencegah terjadinya

keruskan dari mukosanya. Mekanisme pertahanan tersebut antara lain dibagi

menjadi 3 lapisan pelindung, terdiri dari preepithelial, epithelial, dan

subepithelial element. Ketiga lapisan ini masing-masing akan mempunyai fungsi

khusus yang tugasnya mecegah kerusakan lambung dari bahan-bahan berbahaya

seperti Hydrochloric acid (HCL), pepsinogen atau pepsin, dan garam empedu.

Zat-zat dari luar tubuh manusia seperti obat (NSAID), alkohol, dan bakteri juga

dapat menyebabkan terjadinya kerusakan dari mukosa lambung.

Banyak obat NSAID yang terjual di pasaran merupakan non-selective

NSAID. NSAID non-selective ini akan menginhibisi tidak hanya media inflamasi,

namun juga menyebabkan kerusakan dari gaster itu sendiri. COX-2 yang berperan

dalam mengatur proses inflamasi akan diinhibisi oleh NSAID pada umumnya,

namun tidak ketinggalan juga COX-1 yang mengatur integritas dari mukosa gaster

akan diinhibisi oleh golongan NSAID ini. Inhibisi dari COX-1 ini yang lama-

kelamaan akan menyebabkan terjadinya kerusakan pada lambung.

2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Anatomi Gaster1

Epitel gaster terdiri dari ruge yang secara mikroskopis mempunyai lubang gaster

yang masing-masing akan bercabang menjadi 4 atau 5 kelenjar sehingga menjadi

epitel yang mempunyai tugas khusus. Kelenjar pada area cardia gaster hanya <5

% dan terdiri dari sel mukosa dan endokrine. Tujuh puluh lima persen dari

kelenjar gaster mempunyai bentuk dalam mukosa oxyntic dan terdiri dari mucous

neck, parietal, chief, endocrine, enterochromaffin, dan enterochromaffin-like

(ECL). Kelenjar Pylori terdiri dari mukosa dan sel endokrin (termasuk sel gastrin)

terletak di bagian antrum. Sel parietal, atau disebut juga sel oxyntic, sering

terletak di bagian leher, atau isthmus, atau didalam kelenjar oxyntic. Sel parietal

yag tidak terstimulasi mempunyai cytoplasmic tubulovesicles dan intracellular

canaliculi yang terdiri dari microvili pendek spanjang permukaan apical. H+,K+-

adenosine triphosphatase (ATPase) diekspresikan dalam membran tubulovesicle;

saat stimulasi; membran ini, bersamaan dengan membran apical, berubah menjadi

3

apical intracellular canalicui padat yang terdiri dari mikrovili panjang. Sekresi

asam yaitu proses yang membutuhkan energi yang banyak, terjadi pada

permukaan apical canalicular. Sebanyak 30-40% mitokondria dibutuhkan untuk

menghasilkan sekresi asam ini.

2.2 Pertahanan Mukosa Gastroduodenal1

Epitel gaster secara terus menerus terkena kerusaan dari banyak agen berbahaya,

termasuk Hydrochloric acid (HCL), pepsinogen atau pepsin, dan garam empedu.

Sebagai tambahan, zat-zat dari luar seperti obat, alkohol, dan bakteri juga dapat

merusak epitel dari gaster. Sistem dari pertahanan mukosa gaster dapat dibagi

menjadi 3 lapisan pelindung, terdiri dari preepithelial, epithelial, dan

subepithelial element. Lapisan pertama adalah mucus-bicarbonate-phospholipid

berfungsi sebagai pelindung physicochemical terhadap berbagai molekul,

termasuk ion hidrogen. Lendir ini disekresikan dan diatur oleh permukaan sel

epitel gastroduodenal. Lendir ini sebagian besar terdiri dari air dan campuran

phosphlipid serta glycoproteins (mucin). Lendir ini berfungsi sebagai lapisan air

yang menghambat difusi dari ion dan molekul seperti pepsin. Bicarbonat,

disekresikan dan diatur oleh permukan sel epitel dari mukosa gastrodudenal

4

membentuk gradien pH antara 1-2 pada permukaan luminal gaster dan mencapai

6-7 sepanjang permukaan sel epitelial.

Sel epitelial permukaan memberikan pertahanan lapisan berikutnya melalui

beberapa faktor, termasuk produksi mukus, epithelial cell ionic transporters yang

menjaga pH intraselular dan produksi bikarbonat, serta intracellular tight

junctions. Permukaan sel epitelial menghasilkan heat shock protein yang

mencegah denaturasi protein dan melindungi sel dari beberapa faktor seperti

kenaikan temperature, agen sitotoksik, dan stress oksidatif. Sel epithelial juga

menghasilkan trefoil actor family peptides dan cathelicidins, yang berfungsi

menjaga permukaan sel dan regenerasi sel. Jika pelindung preepithelial berhasil

ditembus, gastric epithelilal cells yang mengelilingi bagian yang luka akan

5

bergerak dan menyembuhkan area yang luka tersebut (restituion). Proses ini

berlangsung secara independent dan membutuhkan aliran darah serta pH alkaline

pada daerah sekitarnya. Beberapa growth factors, yaitu epidermal growth factor

(EGF), transforming growth factor (TGF) α, dan basic fibroblast growth factor

(FGF), berperan dalam proses restituion. Pada luka yang cukup besar, dibutuhkan

proses proliferasi sel dan Epithelial cell regeneration ini diatur oleh

prostaglandins dan growth factors seperti EGF dan TGF-α. Sejalan dengan

perbaikan epitel, pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis) terjadi. FGF

dan VEGF berperan penting dalam proses angiogenesis di mukosa gaster.

Sistem microvaskular yang saling tersusun satu sama lain pada permukaan

submokasa gaster adalah komponen kunci pada sistem pertahanan atau perbaikan

subepithelial, menghasilkan HCO3– , yang berfungsi menetralkan asam yang

dihasilkan oleh sel parietal.

Prostagandin memainkan peran inti dari sistem perbaikan dan pertahan epitel

gaster. Mukosa gaster mempunyai banyak sekali prostaglandin yang mengatur

pelepasan bikarbonat dan lendir, unuk menghentikan sekresi sel parietal, yang

penting dalam meregulasi aliran darah mukus dan perbaikan sel epitel.

Prostaglandin dihasilkan dari proses esterifikasi asam archidonic, yang dibentuk

di phospholipids (cell membrane) dengan bantuan phosphoipase A2. Enzim utama

yang mengatur pengeluaran sintesis prostaglandin adalah cyclooxygenase (COX),

yang nanti terbagi menjadi 2 isoforms (COX-1, COX-2), setiap isoforms

mempunyai karakteristik berbeda tergantung struktur, distribusi jaringan, dan

ekspresi. COX-1 diekspresikan di jaringan utama, termasuk gaster, platelet, ginjal,

dan sel endothelial. Isoform ini mempunyai peran penting dalam mengatur

integritas dari fungsi ginjal, pembekuan darah, dan ketuhan mukosa

gastrointestinal. Sebaliknya, COX-2 diinduksi oleh stimulus inflamasi, dan

diekspresikan dalam makrogas, leukosit, fibroblast, dan sel sinovial. Efek

menguntungkan dari anti-inflammatory drugs (NSAIDs) pada jaringan inflamasi

adalah dalam menginhibit COX-2; sedangkan efek buruknya adalah NSAID juga

menginhibit COX-1.

6

Nitric oxide (NO) penting dalam mengatur keutuhan dari mukosa gaster. NO

synthase secara terus menerus diekspresikan di dalam mukosa dan berkotribusi ke

cytoprotection dengan menstimulasi mukosa gaste, menaikan aliran darah

mukosa, dan mempertahankan fungsi perlindungan dari sel epithelial. Central

nervous system (CNS) dan faktor hormonal juga berperan dalam meregulasi

pertahanan mukosa melalui beberapa jalur.

2.3 FISIOLOGI SEKRESI GASTER1

HCL dan pepsinogen adalah dua sekresi gaster yang dapt membuat kerusakan di

mukosa gaster. Kedua zat ini memainkan peran fisiologis dalam pencernaan

protein, penyerapan besi dan vitamin B12, serta membunuh bakteri yang tertelan.

Sekresi asam ini diinduksi oleh dua keadaan, yaitu kondisi basal dan kondisi

stimulus. Kondisi basal ini terjadi dalam pola circadian, yaitu tertinggi pada saat

malam dan terendah pada saat pagi. Rangsang kolinergik melalui saraf vagus dan

histaminergic melalui gaster adalah kontribusi utama dalam sekresi asam di

kondisi basal. Kondisi stimulus terjadi dalam 3 fase yaitu cephalic, gastric, dan

intestinal. Bentuk, bau, dan rasa dari makanan adalah komponen dari fase

7

cephalic yang menstimulasi sekresi gaster melalui nervus vagus. Fase gastric

teraktivasi ketika makanan masuk kedalam lambung. Komponen dari sekresi ini

dikendalikan oleh bahan makanan amino acids dan amines yang secara langsung

menstimulasi G cell untuk mengeluarkan gstrin, sehingga mengaktivasi sel

parietal dengan mekanisme langsung dan tidak langsung. Fase intestinal mulai

terjad saat makanan memasuki usus halus dan dimediasi oleh distensi luminal dan

asimilasi zat makanan. Jalur yang menginhibisi produksi asam lambung juga

berjalan saat fase ini. Hormon somatostatin dilepaskan dari sel endokrin pada

mukosa gaster (D cells) sebagai respon terhadap HCl. Somatostatin dapat

menginhibasi produksi asam secara langsung (sel parietal) dan tidak langsung

(mengurangi pengeluaran histamin, dari sel ECL dan pengeluaran gastrin dari sel

G). Persarafan (sentral dan perifer) dan hormon (amylin, atrial natriuretic peptide

(ANP), cholecystkinin, ghrelin, obestatin, secretin, dan serotinin) memainkan

peran yang secara simultan akan berpengaruh terhadap sekresi asam lambung.

Sekresi asam sel parietal di glandula oxyntic mempunyai peran penting dalam

prses pengeluaran asam lambung. Sel ini juga mengeksresikan intrinsic factor (IF.

Sel parietal mengeluarkan reseptor dari beberap stimulasi pengeluaran asam,

yaitu histamine (H2), gastrin (cholecystokinin B/gastrin receptor), dan

acetylcholine (muscarinic M3). Ikatan histamine terhadap H2 reseptor membuat

aktivasi adenylate cyclase dan menaikan cyclic adenosine monophosphate (AMP).

Aktifasi dari reseptor gastrin dan muscarinin mengaktivasi jalur. protein kinase

C/phophoinositide. Setiap jalur sinyal ini meregulasi serial dari kaskade kinase

yang mengontrol pompa sekresi asam, H+,K+-ATPase. Parietal sel juga

mengeluarkan reseptor untuk ligand yang menginhibit produksi asam

(prostaglandins, somatostatin, dan EGF). Histamin juga menstimulasi sekresi

asam gaster secara tidak langsung dengan mengaktivasi histamine H3 receptor

pada sel D, sehingga menginhibisi pengeluaran somatostatin.

8

Enzim H+,K+-ATPase bertanggung jawab untuk menghasilkan H+ . Membran ini

terdiri dari 2 subunit, α dan β. Sisi katalitik terdapat pada subunit α; sedangkan

fungsi subunit β masih belum jelas. Enzim ini menggunakan ATP untuk

memindahkan H+ ions dari sitoplasma sel parietal ke secretory canaliculi dengan

pertukarannya dengna K+. H+,K+-ATPase terletak didalam secretory canaliculus

dan didalam nonsecretory cytoplasmic tubulovesicles. Tubulovesicles tidak

permeable terhadap K+ , sehingga pompa ion tidak terjadi pada sisi ini. Distribusi

dari pompa antara nonsecretory vesicles dan secretory canaliculus bervariasi

tergantung aktivitas dari sel parietal. Proton pump didaur ulang menjadi tidak

aktif ketika parietal sel berhenti bekerja.

Chief cell, yang terletak di fundus gaster, mensitesis dan mensekresi pepsinogen,

adalah bentuk precursor tidak aktif dari proteolyticenzyme pepsin. Aktifitas

pepsin mulai menghilang pada pH 4 dan denaturasi pada pH >7. Banyak zat-zat

yang menstimulasi sekresi asam juga menstimulasi pengeluaran pepsinogen.

2.4 NSAID dan KERUSAKAN GASTROINTESTINAL

9

2.4.1 Definisi

NSAID adalah obat antiinflamasi nonsteroid, golongan obat pengurang nyeri

dan peradangan yang bekerja dengan menghambat siklooksigenase (cyclo-

oxigenase/COX.1 NSAID banyak digunakan untuk meyembuhkan pasien

yang mengalami nyeri, demam, dan inflamasi. Perdagangan NSAID di

seluruh dunia mencakup kurang lebih 60 juta orang, dan beberapa NSAID

(aspirin, naproxen, ibuprofen,etc) termasuk NSAID yang sangat populer

diperjual belikan. Penggunaan NSAID secara kronis secara efektif

mengurangi gejala nyeri dari sindrom artritik, namun mengakibatkan

komplikasi dari gastrointestinal, mulai dari rasa tidak nyaman pada abdomen

sampai yang membahayakan jiwa, seperti ulserasi gastrointestinal,

perdarahan, dan perforasi. Manifestasi paling sering dari penggunaan NSAID

dengan gastrointestinal adalah kerusakan jaringan akibat kombinasi dari erosi

gastroduodenal dan ulserasi, disebut juga gastropathy.3

10

2.4.2 NSAID, DOSIS, INDIKASI, dan OUTCOME

11

2.4.3 Patofisiologi

Prostaglandin berperan penting dalam menjaga keutuhan dan memperbaiki

dari mukosa gastroduodenal.1 Maka dari itu, penghentian dari sintesis

prostaglandin dapat merusak pertahanan dan reparasi dari mukosa, sehingga

dapat terjadi kerusakan mukosa secara mekanisme sistemik. Percobaan pada

hewan menunjukkan bahwa neutrophil adherance terhadap mikrosirkulasi

gaster berperan penting dalam mulainya perusakan mukosa akibat NSAID.

Aspirin dan banyak NSAID lainnya adalah asam lemah yang tetap dalam

bentuk lipofilik tidak terionisasi ketika berada di lambung. Pada kondisi ini,

NSAID pindah melewati membran lipid dari sel epithelial, mengakibatkan

kerusakan intraselular dalam bentuk terionisasi. NSAID topikal juga dapat

juga mengubah permukaan mukosa, mencegah difusi dari H+ dan pepsin,

sehingga menyebabkan kerusakan yang lebih besar.1

12

13

2.4.3.1 Mekanisme Pertahanan

Mekanisme pertahanan lambung terhadap NSAID dapat dibagi menjadi dua

kateogori yaitu

1. PG dependent mechanism

2. Non-PG dependent mechanism

PG dependent mechanism2

PG atau prostalgandin mempunyai peran penting dalam pertahanan mukosa

gaster, sehingga proses terjadinya inhibisi COX yang akhirnya menyebabkan

turunnya mukosa prostaglandin dianggap sebagai patogenesis yang terpenting

dalam terjadinya kerusakan gaster akibat NSAID. Dua COX isoform

diidenifikasi pada sel mamalia, yaitu COX-1 dan COX-2.2 COX-1

diekspresikan pada kebanyakan jaringan lambung dan bertanggung jawab

dalam mempertahankan integritas dari lambung, sedangkan COX-2

bertanggung jawab dalam proses inflamasi. Pennelitian terbaru pada hewan

mendemonstrasikan bahwa ulserasi terjadi ketika COX-1 dan COX-2

diinhibisi secara bersamaan. Hasil ini mengevaluasi konsep lama yang

menyatakan bahwa hanya COX-1 yang mempunyai fungsi dalam menjaga

integritas dari mukosa lambung. Peneliti menyiumpulkan bahwa COX-1 dan

COX-2 mempunyai peran dalam sintesis prostaglandin dan mempertahankan

integritas mukosa gaster, juga COX-2 mempunyai peran back-up dalam

mengurangi defisiensi prostglandin yang terjadi ketika COX-1 diinhibisi.

Non-PG dependent mechanism2

Kebanyakan NSAID adalah asam organik lemah. Pada asam lambung,

NSAID berbentuk tidak terionisasi dan larut dalam lemak. NSAID ini lalu

berdifusi melewati mukosa epitelial gaster sel membrane menuju sitoplasma,

diamana pH di daerah ini netral. Pada pH netral, NSAID berubah menjadi

terionisasi dan tidak larut dalam lemak. NSAID ini lalu akan terperangkap

dan terakumulasi dalam sel, sehingga terjadilah kerusakan selular.2

14

Mitokondria dianggap sebagai target organel intraselular bagi NSAID yang

terabsorbsi di mukosa epitelial. Mitokondria adalah organel sebesar 0,5-1,0

micrometer yang menghasilkan energi kimia dari sel yaitu adenosine

triphosphate (ATP). Fungsi kedua dari mitokondria adalah meregulasi

kematian sel.2 Rantai respirasi mitokondria adalah sumber utama dari reactive

oxygen species (ROS), dimana dihasilkan Complex I dan III dari rantai

respirasi. Rantai respirasi mitokondira secara bersamaan, merupakan target

penting dari kerusakan ROS. ROS dari mitokondria mempunyai peran dalam

pengeluaran cytochrome c dan protein pro-apoptotic lainnya yang dapat

mentriger caspase activation dan apoptosis. NSAID menginhibasi atau

melepaskan oxidative phosphorylation untuk menghilangkan mitochondrial

transmembrane potential (MTP), sehingga terjadi pelepasan cytochrome c

dari mitochondrial intermembranous space ke dalam sitosol dan ke pelepasan

ROS seperti superoxide (O2._) dan hidrogen peroksida (H2O2), dengan

demiian caspase 9 dan caspase 3 teraktivasi, sehinggaterjadi apoptosis

selular.2 Mitokondria yang terlepas satu sama lain juga menurunkan dari

konsentrasi ATP, kebocoran kalsium keluar dari mitokondria, ketidak

seimbangan osmotik selular, dan kehilangan kendali atas intracellular

junction, sehingga permeabilitas meningkat yang berikutnya terjadi kerusakan

mukosa.2

2.4.4 Perbandingan efek gastrointesinal : aspirin, acetaminophen, dan

NSAIDs

Aspirin dosis rendah dan NSAID adalah obat-obatan yang banyak

dikonsumsi di dunia. Kegunaannya sebagai anti inflamasi dan analgesik

(NSAID) atau antiplatelet (aspirin dosis rendah), obat-obatan ini dapat

memberikan efek baik terhadap pasien, tetapi dengan resiko komplikasi

gastro intestinal. Efek postif dari aspirin untuk mencegah miocard infark telah

terbukti, dan The American Heart Associaton menyarankan untuk

penggunaan aspirin (75-160mg) kepada pasien yang mempunyai resiko sakit

jantung 10% lebih tinggi dalam waktu 10 tahun terakhir, kecuali untuk pasien

yang mempunyai potensi untuk terjadinya perdarahn gastrointestinal atau

15

hemoragic stroke. Penelitian terbaru mengatakan bahwa tidak ada satupun

regimen aspirin yang bebas dari resiko perdarahan gastrointestinal. Pada

Danish registry, 27.694 pengguna low dose aspirin (100-150mg), insidensi

untuk mengalami perdarahan gastrointestinal meningkat 2-6 kali lebih besar

daripada populasi umum. Resiko ini menjadi lebih besar pada pasien yang

mengkonsumsi aspirin dengan NSAID.

Berbanding dengan aspirin, penggunaan dosis rendah acetaminophen (<2000

mg) tidak berhubungan dengan peningkatan resiko komplikasi saluran cerna

bagian atas. Analisis in vitro pada darah manusia mendapatkan hasil bahwa

acetaminophen adalah nonselective inhibitor lemah untuk COX-1 dan COX-

2. American College of Rheumatology (ACR) merekomendasikan bahwa

acetaminophen adalah lini pertama yang digunakan untuk OA pada lutut

karena persepsi acetaminophen lebih aman daripada NSAID.4 Data terbaru

menurut meta-analisis dan pooled analisi mengevaluasi perbandingan

efisiensi dan keamanan antara acetaminophen dan NSAID, mengatakan

bahwa acetaminophen mempunyai efek samping lebih kecil, terutama pada

angka kejadian rasa nyaman lambungdibandingkan NSAID. Zhang dan

kolega melaporkan bahwa acetaminophen mempunyai efek lebih baik dalam

menangani OA dibandingkan placebo, tetapi NSAID mempunyai efek jauh

lebih baik dibandingkan acetaminophen dalam hal mengurangi rasa nyeri.

Pasien yang memilih untuk menggunakan NSAID dua kali lebih banyak

daripada pasien yang memilih menggunakan acetaminophen.4

Walauun NSAID mempunyai efek superior dalam mengurangi rasa nyeri

menurut Zhang, keamanan dari acetaminophen juga harus dipertimbangkan

sebagai perbandingan dengan NSAID. Pada metaanalisis, NSAID

menghasilkan angka kejadian gangguan gastrointestinal, termasuk tidak

nyaman di lambung, mual muntah, gastrointestineal distress, dibandingkan

acetaminophen.4 Zhang dan kolega menyimpulkan bahwa acetaminophen 4

gram per hari menghasilkan efek sangat baik dalam mengurangi rasa nyeri

pada OA, sehingga ACR guidelines merekomendasikan bahwa

acetaminophen adalah first line terapi pada OA. Tapi secara umum, terapi

16

acetaminopen tidak cukup kuat pada kebanyakan pasien dengan nyeri harian

OA.4

2.4.5 Terapi

Intervensi obat-obatan untuk kerusakan yang dihasilkan NSAID adalah untuk

mencegah agar lukanya tidak semakin meluas serta mengobati ulserasi yang

masih aktif.1 Langkah awal yang ideal untuk terapi ini adalah menghentikan

obat NSAID yang mengakibatkan kerusakan pada lambung. Setelah itu,

lanjutkan pengobatan dengan salah satu inhibitor asam lambung (H2 blockers,

PPIs)

Tindakan prevensi pertama adalah menghindari obat-obatan NSAID atau jika

terpaksa, menggunakan NSAID yang secara teori lebih tidak berbahaya.

Penggunaan obat-obatan untuk mencegah kerusakan lambung seiring dengan

penggunaan NSAID juga direkomendasikan. Obat-obatan primer untuk

mencegah kerusakan lambung oleh karena NSAID adalah misoprostol atau

PPI. Famotidine atau H2 bloker juga menunjukkan hasil yang bagus dalam

mencegah kerusakan lambung akibat NSAID.1

Famotidine

Menurut penelitian oleh Ali S. Taha, PH.D, Nicholas Hudson M.D,

Christopher J. Hawkey, D.M, et al. , dosis tinggi dari famotidine (2x 40 mg

17

sehari) mengurangi insidensi kumulatif baik dari gaster dan duodenal ulser

pada pasien arthritis yang menggunakan NSAID jangka panjang.5 Terdapat

satu hipotesis yang mengatakan bahwa ulserasi akibat NSAID lebih

cenderung akibat asam lambung daripada luka pada lambung itu sendiri.

Walaupun banyak kerusakan di gastroduodenal akibat NSAID lebih condong

kepada inhibisi dari synthesis dari prostaglandin, asam lambung juga

memainkan peranan penting. Pada percobaan di manusia, dosis tinggi dari

obat yang menginhibisi asam lambung dibutuhkan untuk mencapai proteksi

yang maksimal dalam mencegah kerusakan lambung.

18

Lansoprazole6

Proton pump ihibitor, seperti omepazaole, lansoprazole, dll adalah obat yang

cuku populer dalam terapi akibat gastroduodenal ulcer. Inaktivasi yang

sifatnya irreversible dari H+, K+, -ATPase dari parietal sel untuk membok

pengeluran asam dianggap sebagai efek anti ulserasi dari proton pump

inhibitor.

19

Pada penelitian oleh Maity P, et al. didapatkan bahwa lasoprazole memblok

aktivasi dari aktivasi reseptor dari jalur kematian mitokondria yang

menginduksi kerusakan gaster. Lansoprazole juga mencegah supresi dari

muksosa sel akibat indomethacin (NSAID), sehingga lasoprazole

menstimulasi sel proliferasi dan penyembuhan dari ulserasi. Hasil dari

penelitian menunjukkan bahwa indomethacin mengaktivasi caspase-3 yang

berfungsi apopotosis pada mukosa gaster dan lasoprazole mencegah

pengatifan ini. Penelitian secara berkala mendapatkan bahwa aktivasi caspase

3 berkolerasi baik dengan tingkat keparahan dari luka mukosa lambung yang

telah dibuktikan secara maksroskopis (ulser indeks) dan mikroskopis

(histologi). Sebagai kesimpulan, penelitian ini mendapatkan bahwa

lansoprazole mempunyai kemapuan untuk melindungi dan menyembuhkan

mukosa gaster dari kerusakan akibat indomethacin dengan antiapopototic

novel yang dimediasi oleh bebrbagi faktor yang terdapat dalam mitokondria

dan jalur Fas death. Indomethacin mensupresi mekanisme ketahanan sel pada

mukosa gaster dan lasoprazole menghentikan inhibisi ini dan mengembalikan

sistem ketahanan dan peyembuhan sel untuk proteksi mukosa yang efektif.

Lansoprazole yang berfungsi sebagai inhibisi asam lambung mempunyai

tambahan menginhibisi apopotosis sel termasuk juga menstimulasi ketahanan

sel dan proliferasi sel gaster.

Prognosis

20

BAB III

KESIMPULAN dan SARAN

3.1 Kesimpulan

21

NSAID adalah obat antiinflamasi nonsteroid, golongan obat pengurang

nyeri dan peradangan yang bekerja dengan menghambat siklooksigenase (cyclo-

oxigenase/COX.1 NSAID banyak digunakan untuk meyembuhkan pasien yang

mengalami nyeri, demam, dan inflamasi. Penggunaan NSAID secara kronis secara

efektif mengurangi gejala nyeri dari sindrom artritik, namun mengakibatkan

komplikasi dari gastrointestinal, mulai dari rasa tidak nyaman pada abdomen

sampai yang membahayakan jiwa, seperti ulserasi gastrointestinal, perdarahan,

dan perforasi. Manifestasi paling sering dari penggunaan NSAID dengan

gastrointestinal adalah kerusakan jaringan akibat kombinasi dari erosi

gastroduodenal dan ulserasi, disebut juga gastropathy.

Intervensi obat-obatan untuk kerusakan yang dihasilkan NSAID adalah

untuk mencegah agar lukanya tidak semakin meluas serta mengobati ulserasi yang

masih aktif.1 Langkah awal yang ideal untuk terapi ini adalah menghentikan obat

NSAID yang mengakibatkan kerusakan pada lambung. Setelah itu, lanjutkan

pengobatan dengan salah satu inhibitor asam lambung (H2 blockers, PPIs).

3.2 Saran

Kerusakan saluran cerna bagian atas akibat penggunaan kronis obat-obatan

NSAID sangat sering terjadi. Penggunaan obat NSAID tersebut berguna sebagai

inhibisi inflamasi, terutama rasa nyeri, yang terjadi pada penderita penyakit kronis

seperti osteoarthiritis. Penelitian lebih lanjut mengenai efek penggunaan NSAID

secara kronis terhadap integritas dari mukosa lambung masih sangat diharapkan.

Pengembangan dari NSAID yang lebih selektif terhadap inhibisi inflamasi juga

diharapkan dapat berlangsung lebih banyak, karena NSAID yang selektif yang

beredar dipasaran masih sangat terbatas dan harganya cukup mahal.

Daftar Pustaka

1. Fauci, Braunwald. Harrison's : Principles of Internal Medicine. Mc Graw

Hill. Ed 18. 2012. Vol I.

2. Matsui H, Shimokawa O, Kaneko T, et.al, The pathophysiology of non-

steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced mucosal injuries in

stomach and small intestine

22

3. Ricy F, Bruyere O, et.al. Time dependent risk of gastrointestinal

complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a

consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis

2004; 63:759-766

4. Peura D, Goldkind L. Balancing the gastrointestinal benefits and riss of

nonselective NSAIDS, Arthritis Research & Therapy 2005; 7 S7-S13

5. Taha A.S, et.al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal

ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs.The New England

Journal of Medicine 1996 ;334(22):1435-1438

6. Maity P, Bindu S, et.al. Lanzoprazole Protects and Heals Gastric Mucosa

from Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAID)-induced

Gastropathy by Inhibiting Mitochondrial as Well as Fas-mediated Death

Pathways with Concurrent Induction of Mucosal Cell Renewal. The

Journal of Biological Chemistry 2008; 283(21):14391-14401

23