PEMICU 1 HEPATOBILIER“MENGAPA BAYIKU KUNING?”

ALMIRA NABILA VALMAI405130193

LO

1. Anatomi, histologi, fisiologi, biokimia

hepatobilier

2. Ikterus fisiologis & patologis

ANATOMI, HISTOLOGI, FISIOLOGI, BIOKIMIA HEPATOBILIER

LO 1

ANATOMI(HATI)

ANATOMI(PANKREAS)

ANATOMI(KANDUNG EMPEDU)

HISTOLOGI (HATI)

HISTOLOGI(PANKREAS)

HISTOLOGI(KANDUNG EMPEDU)

FISIOLOGIFungsi Hepar Keterangan

Metabolisme karbohidrat

Glikogenesis & glikogenolisis mengatur kadar gula darah

Metabolisme lipid Menyimpan TGA, sintesis lipoprotein, fosfolipid, asam asetoasetat dan kolesterol bahan baku empedu

Metabolisme protein Glukoneogenesis, sintesis protein plasma, mengubah NH3 menjadi urea ekskresi lewat urin

Metabolisme obat dengan konjugasinya serta hormon

-Detoksifikasi zat-zat seperti alkohol dan obat-obatan ke empedu-Metabolisme hormon tiroid dan steroid, co: estrogen dan progesteron

Ekskresi bilirubin Bilirubin merupakan hasil pemecahan eritrosit tua (heme), diabsorbsi oleh hati dan disekresikan ke empedu. Sebagian besar dimetabolisme oleh bakteri usus dan dibuang melalui feses

Sintesis garam empedu

Digunakan pada usus halus untuk emulsifikasi dan absorbsi lemak

Penyimpanan (storage)

Glikogen, vitamin (A, B12, D, E, K), dan mineral (besi dan tembaga)

Fagositosis Sel Kupffer hati memfagosit eritrosit tua, leukosit, dan beberapa bakteri

Aktivasi vitamin D

Hati, kulit, dan ginjal turut serta dalam sintesis vitamin D / 25-hidroksilase vitamin D

Sintesis Faktor pembekuan Komplemen C3 dan C4Feritin dan transferinProtein C reaktifHaptoglobinα1-antitripsinα – fetoproteinα2 – makroglobulinSeruloplasmin

Imunologi Perkembangan limfosit B fetusPembuangan kompleks imun sirkulasiPembuangan limfosit T CD8 teraktivasiFagositosis dan presentasi antigenProduksi lipopolysaccharide-binding proteinPenglepasan sitokin seperti TNFα , interferonTranspor IgA

Lain-lain Kemampuan untuk regenerasi sel-sel hatiPengaturan angiogenesis

• Pankreas adalah campuran jaringan endokrin dan eksokrin.

• Pankreas eksokrin mengeluarkan getah pankreas yang terdiri dari dua komponen : (1) enzim pankreas (2) larutan cair basa

• Sel asinus mengeluarkan tiga jenis enzim pankreas yang mampu mencerna ketiga kategori makanan : (1) enzim proteolitik, (2) amilase pankreas, dan (3) lipase pankreas

Kontrol hormon atas sekresi eksokrin pankreas

Asam di lumen duodenum

Pembebasan CCK dari mukosa duodenum

Sekresi larutan cair NaHCO3 ke dalam lumen duodenum

Pembebasan sekretin dari

mukosa duodenum

Sel duktus pankreas

Sekresi enzim pencernaan pankreas

ke dalam luen duodenum

Produk lemak dan protein di lumen

duodenum

Sel asinus pankreas

menetralkan mencerna

BIOKIMIA

Suksinil KoA

METABOLISME PORFIRIN dan PIGMEN EMPEDU

Glisin

B’asal dr siklus asam sitrat di mitokondria

Piridoksal fosfat u/ mengaktifkan

+ALA Sintase

αAmino βketoadipat ALA Sintase δaminolevulinat (ALA)

2 molekul ALA Porfobilinogen ALA Sintase

4 molekul Porfobilinogen

Hidroksimetilbilana (tetrapirol linear)

Uroporfirinogen I sintase

Siklisasi spontan Uroporfirinogen III sintase

Uroporfirinogen tipe I Uroporfirinogen tipe III

Koproporfirinogen tipe I

Uroporfirin III

Koproporfirin I

Uroporfirin I

Uroporfirinogen dekarboksilase

Koproporfirinogen tipe III Uroporfirinogen dekarboksilase

Koproporfirin III

koproporfirinogen oksidase

Protoporfirinogen tipe III

Protoporfirinogen oksidase

Protoporfirin tipe III

Ferokelatase

Heme

Fe 2+

protein (hemoprotein)

Biliverdin IX - α

Biliverdin reductase

Bilirubin IX - α

*

*

sitosol sitosol

* * di mitokondria

RES: Hb Bilirubin + Fe + Globin

DARAH : Bilirubin – Albumin

HATI : Bilirubin + 2 UDP Glukuronat

Glukuronil Transferase

Bilirubin Diglukuronida

SALURAN EMPEDU: Bilirubin Diglukuronida

USUS: Bililirubin Diglukuronida

Bakteri Usus

Urobilinogen

FESES: Stercobilinogen & Stercobilin

VENA PORTA

GINJAL

URIN

90%

Tak terkonjugasi

Terkonjugasi

Siklus 10%

enterohepatik

±1%

Empedu = •Organik (garam empedu, kolestrol, lesitin, bilirubin) dari hepatosit•anorganik (air, NaHCO3, garam anorganik) dari sel duktus

Siklus Enterohepatik =Setelah selesai abs dg mek. Transportasi aktif khusus pada ileum terminal v. porta hepatika hati re-sekresi

5% empedu lolos tinja

Kandung Empedu =• Sekresi empedu terus menerus disimpan transportasi aktif garam diikuti air pekat 5-10x lipat• CCK kontraksi v.felea & relaksasi sphincter oddi

IKTERUS FISIOLOGI & PATOLOGILO 2

Definisi

• Ikterus: deskolorasi kuning pada kulit, membran mukosa, dan sklera akibat peningkatan kadar bilirubin dalam darah

• Ikterus pada neonatus bilirubin >5mg/dl

Mekanisme Pembentukan BilirubinSUMBER HB : - Penghancuran/pemecahan sel darah merah

- Proses eritropoesis tidak efektif - Protein Heme (mis: Sitokrom P450)

Hemoglobin

Heme

Biliverdin

Bilirubin

heme oxygenase

SIST

EM

RETI

KULO

END

OTE

LIAL

SEL

biliverdin reduktase

Bilirubin + AlbuminDARAH

Berikatan dgn protein sitosol (ligandin & Protein Y) untuk - tetap larut sebelum dikonjugasi- mencegah aliran balik ke darah

HEPAR

Konjugasi : Donor glukoronat : UDP glukosa

(1) UDP glukosa UDP-as. Glukoronat

(2) UDP-as glukoronat Bilirubin monoglukoronida +Bilirubin +UDP

(3) UDP-as.glukoronat Bilirubin diglukorida +Bilirubin monoglukorida +UDP

UDP-glukosa dehidrogenase

UDP-glukoronosil transferase

UDP-glukoronosil transferase

Sekresi : transport aktifProtein (MRP2 atau

MOAT)

GALL

BLADD

ER

Feses Urobilinogen Bilirubin(90%) diglukorida

INTESTINE

Kegagalan Hati, Produksi bilirubin N

Pembentukan Bilirubin >>, kemampuan hati N

Obstruksi saluran eksresi hati (hambat eksresi bilier)

Bilirubin >> dalam darah

Difusi ke jaringan

JAUNDICE

Patogenesis Jaundice

IKTERUS NEONATORUM

IKTERUS FISIOLOGIS :

Mekanisme Penyebab

Peningkatan bilirubin : peningkatan produksi bilirubin

peningkatan sirkulasi enterohepatik

Penurunan bersihan bilirubin : penurunan bersihan dari plasma

penurunan metabolisme hepatik

Peningkatan jumlah eritrositPenurunan umur hidup eritrositPeningkatan early bilirubin

Proses konjugasi yg inefektifFlora normal usus yg sedikitGangguan motilitas usus

Defisiensi protein karier

Penurunan aktivitas Glukoronil-transferase

PEMILIHAN TERAPI BERDASARKAN KADAR BILIRUBIN

KLASIFIKASI

• Ikterus prahepatikHemolisis sel darah merah berlebihan kapasitas sel hati melakukan konjugasi terbatas bilirubin indirect meningkat bilirubin direct juga meningkat dan segera diekskresikan dalam saluran pencernaan kadar urobilinogen di tinja tinggi

E/ : kelainan eritrosit, infeksi, toksin (obat)

• Ikterus hepatikKerusakan sel hati menyebabkan konjugasi bilirubin terganggu

• Ikterus pascahepatikObstruksi di saluran empedu menyebabkan peninggian bilirubin konjugasi bilirubin mengalami regurgitasi ke sel hati ke darah masuk ke ginjal diekskresi oleh ginjal bilirubin dalam urin.Obstruksi pengeluaran ke saluran pencernaan berkurang tinja berwarna dempul.Penimbunan bilirubin direct kulit dan sklera berwarna kuning kehijauan, terasa gatal.

Ikterus fisiologis

Epidemiologi :• timbul pada hari ke 2-3• Bayi yang prematur : durasi lebih lama

Patofisiologi :• Peningkatan hematokrit dan penurunan umur RBC• Sistem enzim glucuronyl transferase yang immature

(konjugasi bilirubin yang lambat)• Peningkatan sirkulasi enterohepatik

• Breastfeeding jaundice– Karena kurangnya produksi ASI

• Breast milk jaundice– Ditemukannya inhibitor glucuronyl transferase

dalam ASI– Onset pada hari ke7, puncaknya pada minggu ke2-

3

Ikterus patologik

• Ikterus terjadi < 24 jam pertama setelah lahir• Peningkatan kadar bilirubin serum sebanyak 5

mg % atau lebih setiap 24 jam• Ikterus persisten setelah bayi berusia kurang

dari 8 hari atau 14 hari

Pemeriksaan

Unconjugated hyperbilirubinemia :• Hemolytic work-up : CBC, reticulocyte count,

blood group (mother and infant), peripheral blood smear, Coombs test, bilirubin (conjugated, unconjugated)

• If baby is unwell or has fever : septic work-up (CBC and differential, blood and urine cultures)

• Other : G6PD screen, TSH

Conjugated hyperbilirubinemia :• Consider liver enzymes (AST, ALT), coagulation

studies (PT, PTT), serum albumin, ammonia, TSH, TORCH screen, septic work-up, galactosemia screen (erythrocyte galactose-1-phosphate uridyltransferase levels), metabolic screen, abdominal U/S, HIDA scan, sweat chloride

Pemeriksaan PenunjangLaboratoriumPada kasus ikterus yang di sangka akibat kolestasis,bebrapa pemeriksaan laboratorium diperlukan untk mengesahkan diagnose awal. Antaranya :

Uji bilirubin direk dan indirek• Untuk menetukan kadar bilirubin dalam darah pasien.

Selalunya jika kasus kolestasis bilrubin direk atau B2 akan meningkat lebih berbanding bilirubin indire,B1 akibat masalah eksresi bilirubin direk ke duodenum. Jika nilai bilirubin direk dan dbilirubin indirek selalunya pada pasien maslah hati sperti infeksi hepatitis virus termasuk Hepatitis A, Hepatitis B dan sebagainya.

Alanine transaminase (ALT)• Juga dikenali sebagai Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)

merupakan enzim yang ada dalam sel hati. Apabila berlaku kerusakan sel hati, enzim ini akan keluar lebih dari normal maka kadar enzim ini dalam darah juga meningkat. ALT meningkat pada kasus hepatitis virus, alkoholik hepatitis dan destruksi ahti yang lain.

Aspartate transaminase (AST)• Juga dikenali sebagai Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)

sama seperti ALT enzim yang hadir dalam sel hati digunakan untuk mendeteksi kerusakan sel hati tetapi tidak spesifik untuk penyebab kerusakan hati tetapi selalunya disertakan dengan ujian laboratorium lain dapat membantu diagnosis.

Alkaline phosphatase (ALP)• Merupakan enzim yang terdapat di duktus empedu yang terdapat di sel

hati. Kadar ALP di plasma akan meningkat apabila terdapat obstruksi garam empedu yang banyak, intrahepatik kolestasis dan penyakit hati infitratif. Jadi pada kasus kolestasis biasnya tes laboratorium menunjukkan peningkatan kadar enzim Alkaline fosfatase.

Gamma glutamyl transpeptidase (GGT)• Lebih sensitif dengan kerusakan hati kolestasis. Juga meningkat pada

pemeriksaan laboratorium pada penderita masalah kolestasis.

Penatalaksanaan

• Fototerapi– Menkonversi bilirubin menjadi derivat lain

fragmen maleimide & isomer geometric (lemak tak jenuh) diekskresi via empedu

– Serum bilirubin harus dimonitor selama dan segera setelah terapi (resiko terjadi peningkatan ketika fototerapi dihentikan)

– KI : hiperbilirubinemia terkonjugasi– ES : ruam kulit, diare, kerusakan mata

• Indikasi : usia kehamilan 35-37 minggu dengan kadar bilirubin total pada garis risiko sedang ATAU kadar bilirubin total serum < u/ bayi ± 35 minggu & dgn kadar bilirubin total > u/ bayi ± 37 minggu

Terapi Sinar Dalam perawatan bayi dengan terapi sinar, yang perlu

diperhatikan:1. Diusahakan bagian tubuh bayi yang terkena sinar dapat seluas

mungkin dengan membuka pakaian bayi.2. Kedua mata dan kemaluan harus ditutup dengan penutup yang

dapat memantulkan cahaya agar tidak membahayakan retina mata dan sel reproduksi bayi.

3. Bayi diletakkan 8 inci di bawah sinar lampu. Jarak ini dianggap jarak yang terbaik untuk mendapatkan energi yang optimal.

4. Posisi bayi sebaiknya diubah-ubah setiap 18 jam agar bagian tubuh bayi yang terkena cahaya dapat menyeluruh.

5. Suhu bayi diukur secara berkala setiap 4-6 jam.6. Kadar bilirubin bayi diukur sekurang-kurangnya tiap 24 jam.7. Hemoglobin harus diperiksa secara berkala terutama pada bayi

dengan hemolisis.8. Perhatikan kecukupan cairan tubuh bayi. Bila perlu konsumsi cairan

bayi dinaikkan.

• Exchange transfusion– Indikasi : kadar bilirubin tinggi– Paling umum dilakukan untuk penyakit hemolitik

dan defisiensi G6PD

PROTOPORFIRIN

• Tin & zinc protoporfirin• Metalloporfirin Sn-MesoporfirinInhibitor heme oksiginaseES : eritema transien pakai fototerapiEfikasi, toksisitas, & keuntungan jangka

panjang masih dievaluasi

IMUNOGLOBULIN INTRAVENA

• Indikasi : hiperbilirubinemia yang berhubungan dengan penyakit hemolitik

• Sudah mengurangi penggunaan exchange transfusion pada penyakit hemolitik Rh & ABO

• Digunakan bila serum bilirubin mendekati level pergantian meskipun sudah dengan intervensi maksimal (fototerapi)

FENOBARBITAL

• Rangsang aktivitas & konsentrasi UDPGT & ligandin + m↑ jumlah tempat ikatan bilirubin

• Penggunaan setelah lahir TIDAK DIANJURKAN (kontroversial)

• Penggunaan : pada waktu beberapa hari sebelum terlihat perubahan bermakna penggunaan fototerapi >> mudah

• Pada inkompabilitas Rh m(-)i jumlah tindakan tranfusi ganti• Indikasi profilaksis : m(-)i pemakaian fototerapi atau transfusi

ganti pada bayi dengan defisiensi G6PD #

INHIBITOR β-GLUKURONIDASE

• X : asam L-aspartik & kasein Hoidrosilat (5 ml/dosis – 6x/hari)

• Dapat m↑ ekskresi bilirubin feses & ikterus ↓• Bila diberi campuran whey/kasein (bukan

inhibitor β-glukuronidase) p↑ ikatan bilirubin konjugasi p↓ jalur enterohepatik ↓ ikterus

Preventif• Menghindari penggunaan obat-obatan pada ibu

hamil yang berakibat menimbulkan ikterus (sulfa,antimalaria,nitrofurantio ,aspirin, novobiosin oksitosin)

• Penanganan keadaan yang berakibat BBLR• Penanganan infeksi maternal ,KPD secara tepat

dan cepat• Penanganan asfiksia dan trauma persalinan

dengan tepat• Pemenuhan kebutuhan nutrisi bayi baru lahir

dengan ASI eksklusif

Penatalaksanaan Hiperbilirubinemia pd Bayi Sehat Cukup Bulan

Umur (jam) Kadar bilirubin total (mg/dl)

Pertimbangkan fototerapi

Fototerapi Transfusi tukar bila fototerapi

gagal

Tranfusi tukar dan fototerapi

≤ 24 Ikterus sebelum umur 24 jam bersifat patologik, harus dicari kausanya

25-48 ≥12 ≥15 ≥20 ≥25

49-72 ≥15 ≥18 ≥25 ≥30

> 72 ≥17 ≥20 ≥25 ≥30

Tindakan pada hiperbilirubinemia patologik

Kern icterus

• Merupakan sindrom neurologis yang disebabkan karena deposit bilirubin indirek di sawar otak

• Jarang terjadi pada bayi sehat dan tidak disertai dengan hemolisis yang mengakibatkan kadar bilirubin mencapai 25 mg/Dl

• Faktor risiko : bayi prematur• Patofisiologi– Bilirubin indirek dapat memasuki sawar otak melalui

proses difusi bila jumlah bilirubin melebihi jumlah albumin

• Early stage :– Letargi, hipotonia, poor feeding, emesis

• Mid stage :– Hipertonia, high pitched cry, opisthotonic

posturing ( back arching ), fontanel menggembung, kejang, perdarahan paru

• Late stage :– Hipotonia, keterampilan motorik tertunda,

kelainan ekstrapiramidal, gangguan pendengaran

• Pencegahan :– Exchange transfusion

• Prognosis– Bila sudah mengenai seluruh persayarfan, 75%

biasanya meninggal– Yang sembuh biasanya disertai dengan retardasi

mental dengan spasme otot involunter

Kolestasis

Definisi • Gangguan sekresi dan atau aliran empedu ( 3 bulan pertama)• Penumpukan bahan2 yg harus diekskresi oleh hati (bilirubin, asam

empedu, kolesterol)• Regurgitasi bahan2 tersebut ke plasmaKlinis• Sindrom kolestatik yaitu : ikterus, urin berwarna tua, tinja dempul

(menetap/ fluktuatif)Laboratorium• Terjadi peningkatan kadar :

– Bilirubin direk (conjugated) : > 1,5 mg/dl, > 20% bilirubin total– ∂ - GT dan alkali fosfatase – Kolesterol

Kolestasis neonatal

Gangguan intrahepatik

Kelainan hepatosit

Kelainan metabolism

e

Infeksi

Hepatiti

s idiopati

k

Kelainan sal. Empedu

Hipoplasia

Gangguan ekstrahepatik

Atresia bilier ekstrahepatik

Etiologi

Patogenesis• Kelainan terjadi pada :• Membran sel hati ambilan asam empedu

– Gangguan pada enzim Na+ - K+ - ATPase transporter– Misalnya : estrogen, endotoksin

• Di dalam sel hati– Gangguan transpor garam empedu di dalam sel hati– Gangguan sekresi garam empedu ke kanalikulus biliaris– Misalnya : toksin, obat-obatan

• Saluran empedu intrahepatik– Proses metabolisme garam empedu yang abnormal– Gangguan kontraksi kanalikulus biliaris

• Saluran empedu ekstrahepatik– Sumbatan, infeksi

Biliary atresia

Atresia biliaris

• Terputusnya sistem biliaris ekstrahepatik, mengakibatkan obstruksi pada aliran empedu (bile).

• Cause of cholectasis.• Not treated sirosis bilier• Etiologi– CMV (reported by Fischler et al)– Genetic factors

Atresia Biliaris

• Tipe 1 : atresia pada duktus choledochus; duktud proksimal nya paten.

• Tipe 2 : atresia di duktus hepaticus; terdapat struktur cystic pada porta hepatis.

• Tipe 3: (>90% pasien) atresia pada duktus hepatikus kanan dan kiri hingga ke porta hepatis.

Atresia Biliaris

Tanda & Gejala• Ikterus (jaundice)• Urin berwarna gelap• Feses berwarna terang (feses acholic kadang

tidak terdeteksi sesaat setelah lahir, tapi dalam beberapa minggu kehidupan)

• Splenomegali, hepatomegali• Hiperbilirubinemia terkonjugasi

Atresia Biliaris

Pemeriksaan• Lab : – Bilirubin serum : total

bilirubin 6-12mg/dL dengan fraksi bilirubin terkonjugasi 50-60% dari total bilirubin serum.

• Radiologi :– USG– Kholangiografi– MRI ; MRCP

Longitudinal transversal

• Tatalaksana – Operasi ; Intraoperatif

kholangiogram – Kasai portoenterostomy (terapi)