FARMAKOKINETIKA

ORAL DOSIS

TUNGGAL

Efta Triastuti, S.Si., M.Farm.Klin., Apt.

Program Studi Farmasi

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

Materi &

kompetensi

Parameter-parameter

farmakokinetika untuk

pemberian dosis tunggal oral

• Mampu menjelaskan dan menghitung parameter-parameter yang berperan dalam pemberian oral dosis tunggal, diantaranya clearance total, clearance organ, waktu paro, Cmaks, dan tmaks

absorpsi

Absorpsi

Stabilitas

Kelarutan

Polaritas

Ionisasi

Stabilitas

HCl

Metabolisme

Enzim

Kelarutan

Kelarutan dalam minyak

Kelarutan dalam air

Cukup polar untuk

larut dalam cairan

GIT & darah

Cukup nonpolar

untuk menembus

membran sel

Sebagian besar obat

oral mematuhi

aturan lipinski:

BM < 500 kDa

≤ 5 gugus pendonor H

≤ 10 gugus penerima H

ionisasi

Adanya gugus yang mempengaruhi ionisasi

Membentuk kation dalam suasana asam lambung

Berubah menjadi bentuk tak terion di suasana

sedikit basa

Ikut berperan dalam interaksi pada target

Kelarutan dalam asam

lambung sangat baik

Absorbsi di daerah usus

sangat baik

Absorbsi

senyawa polar

Protein khusus (carrier)

Pinocytosis

Pori (BM < 200 kDa)

distribusi

PPB (ikatan obat-

protein)

• Jumlah obat yg terikat oleh plasma membatasi konsentrasi obat pada sisi kerja obat

• Obat bebas berperan pada efek dan toksisitas

Komposisi tubuh

• Komposisi lemak, otot, air dalam tubuh

pH obat • Mempengaruhi distribusi asam &

basa lemah

Metabolisme

Lokasi Ginjal

Paru-paru

Usus

Liver

Metabolisme

• Hasil metabolisme yg masih mempunyai efek terapeutik

Metabolit aktif

• Obat yang diberikan memiliki efek terapeutik setelah dimetabolisme

Prodrug – obat aktif

• Mengubah menjadi senyawa yg lebih polar agar lebih mudah diekskresi

Metabolit polar (fase 1)

• Konjugasi metabolit dg molekul endogen membentuk senyawa yg lebih larut air sehingga lebih mudah diekskresi

Konjugat (fase 2)

ekskresi

Ekskresi renal

• (filtrasi glomerular, sekresi tubular, reabsorbsi)

• Untuk senyawa yang polar

Ekskresi fekal

• Untuk senyawa non polar

Ekskresi pulmonal

• Untuk senyawa volatil atau cairan

Bioavailabilitas

(ba)

BA

% obat yang masuk dalam

sirkulasi sistemik

BE

Ekivalensi farmasetik & BA

sistemik

Perbandingan antara produk

inovator & me too Eksipien ikut

berperan

Ba absolut &

relatif

Absolut Relatif

𝑭 =𝑨𝑼𝑪 𝒑𝒐 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒊𝒗

𝑨𝑼𝑪 𝒊𝒗 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒑𝒐 𝑭𝒓 =

𝑨𝑼𝑪 𝑨 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑩

𝑨𝑼𝑪 𝑩 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑨

Reaksi order

nol

Order nol

Laju eliminasi konstan

Laju eliminasi tidak tergantung pada konsentrasi obat dalam tubuh

𝑑𝐴

𝑑𝑡 = - k k = konstanta laju eliminasi order nol (jam-1)

Reaksi order 1

Order 1

• Penurunan jumlah obat A proporsional dengan konsentrasi obat A

• Peningkatan dosis obat akan meningkatkan konsentrasi plasma & jumlah obat yang dieliminasi

• Jika dosis terus menerus ditingkatkan akan terjadi perubahan reaksi dari order 1 ke order nol (kondisi over dosis)

𝑑𝐴

𝑑𝑡 = - kA

Model

farmakokinetika

Kompartemen 1

Pemberian obat Tubuh sebagai sistem

yang homogen

Obat diasumsikan terdistribusi scr cepat

Obat segera mengalami

kesetimbangan dalam jaringan

Kompartemen

tunggal

ka k

Model

farmakokinetika

Kompartemen 2

Obat terdistribusi pada kompartemen sentral & tepi

Kompartemen sentral high pefuse organ (jantung, paru, ginjal, liver, otak)

Kompartemen tepi low perfuse organ (otot, lemak, kulit)

Kompartemen

sentral

ka k

Kompartemen

tepi

k12 k21

Konstanta

eliminasi

𝑑𝐴

𝑑𝑡 = - k A (order 1)

A = A0 𝑒−𝑘𝑡

Volume

distribusi

Tubuh bukanlah sistem yang homogen

Konsentrasi obat dalam plasma ≠ dalam jaringan

Namun perubahan konsentasi obat dalam plasma & jaringan adalah proporsional

𝐶𝑝 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 = 𝑉𝑑 ∗ 𝑋 (𝑗𝑎𝑟𝑖𝑛𝑔𝑎𝑛)

Vd dapat digunakan untuk

mengubah jumlah obat X

dalam konsetrasi

𝑋

𝑉𝑑 =

𝑋0𝑒−𝑘𝑡

𝑉𝑑 𝐶𝑝𝑡= 𝐶𝑝

0 𝑒−𝑘𝑡

Waktu paro

𝐶𝑝𝑡= 𝐶𝑝0 𝑒−𝑘𝑡

Waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi plasma hingga

setengah dari nilai awalnya

𝑙𝑛𝐶𝑝𝑡= ln𝐶𝑝0 − 𝑘𝑡

𝑙𝑛(𝐶𝑝0/2)= ln𝐶𝑝

0 − 𝑘𝑡1/2 𝑘𝑡1/2 = ln𝐶𝑝0 − 𝑙𝑛(𝐶𝑝

0/2)

𝑡1/2 = (𝑙𝑛2)

𝑘 𝑡1/2 = 0,693

𝑘

Klirens

Volume plasma dalam kompartemen vaskular yang dibersihkan dari obat

per unit waktu baik melalui ekskresi ataupun metabolisme

𝐶𝑙𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐶𝑙𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 + 𝐶𝑙𝑛𝑜𝑛 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙

𝑘𝑙𝑖𝑟𝑒𝑛𝑠 𝑝𝑎𝑑𝑎 𝑘𝑖𝑛𝑒𝑡𝑖𝑘𝑎 𝑜𝑟𝑑𝑒𝑟 1 𝑑𝑖𝑚𝑎𝑛𝑎 𝑘𝑒 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛

𝐶𝑙𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝑘 × 𝑉𝑑

t1/2 = 0,693 𝑉𝑑

𝐶𝑙𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙

Bioavailabilitas

rute oral

Apakah perbedaan

auc obat a & b

signifikan?

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 5 10 15 20 25

Time after drug administered (hours)

seru

m c

on

cen

trati

on

Drug A

Drug B

MEC

Signifikan

Tidak signifikan

MEC

Pengaruh ka & ke

thd konsentrasi

obat dalam plasma

Kinetika oral

dosis tunggal

𝑑𝑋𝐴

𝑑𝑡 =

𝑑𝑋𝐸

𝑑𝑡

𝑑𝑋𝐴

𝑑𝑡 <

𝑑𝑋𝐸

𝑑𝑡

𝑑𝑋𝐴

𝑑𝑡 >

𝑑𝑋𝐸

𝑑𝑡

Oral dosis

tunggal

𝑑𝑋

𝑑𝑡 = 𝑘𝑎𝑋𝑎 −𝑘𝑋

𝑋 = 𝑋

0𝑘

𝑎(𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑡)

𝑘𝑎

− 𝑘

F (BA fraksional)

Fraksi dosis oral yang

mencapai sirkulasi

sistemik 𝐷 =

𝑉𝑑 × 𝑋0

𝐹

𝑋 = 𝐹 𝐷 𝑘𝑎(𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑡)

𝑉𝑑

(𝑘𝑎

− 𝑘)

Cmax & tmax

Cmax adalah konsentrasi saat kecepatan absorbsi sama dengan

kecepatan eliminasi

𝑑𝑋𝑎

𝑑𝑡 =

𝑑𝑋𝑒

𝑑𝑡

𝑘𝑎𝑒−𝑘𝑎𝑡 = 𝑘𝑒𝑒−𝑘𝑒𝑡

ln 𝑘𝑎 − 𝑘𝑎𝑡 = ln 𝑘𝑒 − 𝑘𝑒𝑡

𝑡𝑚𝑎𝑥 = ln 𝑘

𝑎 −ln 𝑘

𝑒

𝑘𝑎

−𝑘𝑒 =

ln(𝑘

𝑎

𝑘𝑒

)

𝑘𝑎 −𝑘𝑒

= 2,3 log(

𝑘𝑎

𝑘𝑒

)

𝑘𝑎

−𝑘𝑒

Menentukan ka rute

ekstravaskular dengan

metode residual

Saat absorbsi

komplit

Latihan soal 1

Obat X memiliki bioavailabilitas fraksional sebesar

80%. Jika obat X diminum oleh Ny T dengan dosis

500 mg dan diperoleh konsentrasi obat X dalam

plasma sebesar 20µg/mL. Hitunglah volume

distribusinya!

Latihan soal 2

Tn G minum procainamide kapsul dengan dosis 500 mg,

berdasarkan riwayat pemeriksaan klinis pasien untuk

penggunaan procainamide diperoleh waktu paro sebesar 4

jam dan volume distribusi sebesar 175L. Jika konstanta

kecepatan absorbsi kapsul tersebut adalah 2 jam-1 dan

bioavailabilitas fraksional sebesar 85% maka berapakah

konsentrasi obat dalam serum setelah 8 jam?

Latihan soal 3

Obat A diminum oleh pasien X dan Y dengan dosis 1000

mg. Bioavalabilitas fraksional obat A adalah 90%.

Konsentrasi plasma obat A pada pasien X adalah 30µg/mL

sedangkan pada pasien Y adalah 15µg/mL . Jika konstanta

kecepatan eliminasi obat A adalah 0,05 jam-1. Berapakah

klirens obat A pada masing-masing pasien?

referensi

Bauer, LA., 2008, Applied Clinical Pharmacokinetics, 2nd Ed., Mc. Graw Hill

Companies, Inc., USA

Dipiro, JT., et al., 2005, Concepts in Clinical Pharmacokinetics, 4th Ed.,

American Society of Health-System Pharmacists, Inc. USA

Milo G & Donald P, 2007, Pharmacokinetics, 2nd Ed, Informa Healthcare USA,

Inc.