oral dosis tunggal
TRANSCRIPT
FARMAKOKINETIKA
ORAL DOSIS
TUNGGAL
Efta Triastuti, S.Si., M.Farm.Klin., Apt.
Program Studi Farmasi
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
Materi &
kompetensi
Parameter-parameter
farmakokinetika untuk
pemberian dosis tunggal oral
β’ Mampu menjelaskan dan menghitung parameter-parameter yang berperan dalam pemberian oral dosis tunggal, diantaranya clearance total, clearance organ, waktu paro, Cmaks, dan tmaks
Kelarutan
Kelarutan dalam minyak
Kelarutan dalam air
Cukup polar untuk
larut dalam cairan
GIT & darah
Cukup nonpolar
untuk menembus
membran sel
Sebagian besar obat
oral mematuhi
aturan lipinski:
BM < 500 kDa
β€ 5 gugus pendonor H
β€ 10 gugus penerima H
ionisasi
Adanya gugus yang mempengaruhi ionisasi
Membentuk kation dalam suasana asam lambung
Berubah menjadi bentuk tak terion di suasana
sedikit basa
Ikut berperan dalam interaksi pada target
Kelarutan dalam asam
lambung sangat baik
Absorbsi di daerah usus
sangat baik
distribusi
PPB (ikatan obat-
protein)
β’ Jumlah obat yg terikat oleh plasma membatasi konsentrasi obat pada sisi kerja obat
β’ Obat bebas berperan pada efek dan toksisitas
Komposisi tubuh
β’ Komposisi lemak, otot, air dalam tubuh
pH obat β’ Mempengaruhi distribusi asam &
basa lemah
Metabolisme
β’ Hasil metabolisme yg masih mempunyai efek terapeutik
Metabolit aktif
β’ Obat yang diberikan memiliki efek terapeutik setelah dimetabolisme
Prodrug β obat aktif
β’ Mengubah menjadi senyawa yg lebih polar agar lebih mudah diekskresi
Metabolit polar (fase 1)
β’ Konjugasi metabolit dg molekul endogen membentuk senyawa yg lebih larut air sehingga lebih mudah diekskresi
Konjugat (fase 2)
ekskresi
Ekskresi renal
β’ (filtrasi glomerular, sekresi tubular, reabsorbsi)
β’ Untuk senyawa yang polar
Ekskresi fekal
β’ Untuk senyawa non polar
Ekskresi pulmonal
β’ Untuk senyawa volatil atau cairan
Bioavailabilitas
(ba)
BA
% obat yang masuk dalam
sirkulasi sistemik
BE
Ekivalensi farmasetik & BA
sistemik
Perbandingan antara produk
inovator & me too Eksipien ikut
berperan
Ba absolut &
relatif
Absolut Relatif
π =π¨πΌπͺ ππ β π ππππ ππ
π¨πΌπͺ ππ β π ππππ ππ ππ =
π¨πΌπͺ π¨ β π ππππ π©
π¨πΌπͺ π© β π ππππ π¨
Reaksi order
nol
Order nol
Laju eliminasi konstan
Laju eliminasi tidak tergantung pada konsentrasi obat dalam tubuh
ππ΄
ππ‘ = - k k = konstanta laju eliminasi order nol (jam-1)
Reaksi order 1
Order 1
β’ Penurunan jumlah obat A proporsional dengan konsentrasi obat A
β’ Peningkatan dosis obat akan meningkatkan konsentrasi plasma & jumlah obat yang dieliminasi
β’ Jika dosis terus menerus ditingkatkan akan terjadi perubahan reaksi dari order 1 ke order nol (kondisi over dosis)
ππ΄
ππ‘ = - kA
Model
farmakokinetika
Kompartemen 1
Pemberian obat Tubuh sebagai sistem
yang homogen
Obat diasumsikan terdistribusi scr cepat
Obat segera mengalami
kesetimbangan dalam jaringan
Kompartemen
tunggal
ka k
Model
farmakokinetika
Kompartemen 2
Obat terdistribusi pada kompartemen sentral & tepi
Kompartemen sentral high pefuse organ (jantung, paru, ginjal, liver, otak)
Kompartemen tepi low perfuse organ (otot, lemak, kulit)
Kompartemen
sentral
ka k
Kompartemen
tepi
k12 k21
Volume
distribusi
Tubuh bukanlah sistem yang homogen
Konsentrasi obat dalam plasma β dalam jaringan
Namun perubahan konsentasi obat dalam plasma & jaringan adalah proporsional
πΆπ ππππ ππ = ππ β π (ππππππππ)
Vd dapat digunakan untuk
mengubah jumlah obat X
dalam konsetrasi
π
ππ =
π0πβππ‘
ππ πΆππ‘= πΆπ
0 πβππ‘
Waktu paro
πΆππ‘= πΆπ0 πβππ‘
Waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi plasma hingga
setengah dari nilai awalnya
πππΆππ‘= lnπΆπ0 β ππ‘
ππ(πΆπ0/2)= lnπΆπ
0 β ππ‘1/2 ππ‘1/2 = lnπΆπ0 β ππ(πΆπ
0/2)
π‘1/2 = (ππ2)
π π‘1/2 = 0,693
π
Klirens
Volume plasma dalam kompartemen vaskular yang dibersihkan dari obat
per unit waktu baik melalui ekskresi ataupun metabolisme
πΆππ‘ππ‘ππ = πΆππππππ + πΆππππ πππππ
πππππππ ππππ πππππ‘πππ πππππ 1 ππππππ ππ ππππ π‘ππ
πΆππ‘ππ‘ππ = π Γ ππ
t1/2 = 0,693 ππ
πΆππ‘ππ‘ππ
Apakah perbedaan
auc obat a & b
signifikan?
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 5 10 15 20 25
Time after drug administered (hours)
seru
m c
on
cen
trati
on
Drug A
Drug B
MEC
Signifikan
Tidak signifikan
MEC
Kinetika oral
dosis tunggal
πππ΄
ππ‘ =
πππΈ
ππ‘
πππ΄
ππ‘ <
πππΈ
ππ‘
πππ΄
ππ‘ >
πππΈ
ππ‘
Oral dosis
tunggal
ππ
ππ‘ = ππππ βππ
π = π
0π
π(πβππ‘ β πβπππ‘)
ππ
β π
F (BA fraksional)
Fraksi dosis oral yang
mencapai sirkulasi
sistemik π· =
ππ Γ π0
πΉ
π = πΉ π· ππ(πβππ‘ β πβπππ‘)
ππ
(ππ
β π)
Cmax & tmax
Cmax adalah konsentrasi saat kecepatan absorbsi sama dengan
kecepatan eliminasi
πππ
ππ‘ =
πππ
ππ‘
πππβπππ‘ = πππβπππ‘
ln ππ β πππ‘ = ln ππ β πππ‘
π‘πππ₯ = ln π
π βln π
π
ππ
βππ =
ln(π
π
ππ
)
ππ βππ
= 2,3 log(
ππ
ππ
)
ππ
βππ
Latihan soal 1
Obat X memiliki bioavailabilitas fraksional sebesar
80%. Jika obat X diminum oleh Ny T dengan dosis
500 mg dan diperoleh konsentrasi obat X dalam
plasma sebesar 20Β΅g/mL. Hitunglah volume
distribusinya!
Latihan soal 2
Tn G minum procainamide kapsul dengan dosis 500 mg,
berdasarkan riwayat pemeriksaan klinis pasien untuk
penggunaan procainamide diperoleh waktu paro sebesar 4
jam dan volume distribusi sebesar 175L. Jika konstanta
kecepatan absorbsi kapsul tersebut adalah 2 jam-1 dan
bioavailabilitas fraksional sebesar 85% maka berapakah
konsentrasi obat dalam serum setelah 8 jam?
Latihan soal 3
Obat A diminum oleh pasien X dan Y dengan dosis 1000
mg. Bioavalabilitas fraksional obat A adalah 90%.
Konsentrasi plasma obat A pada pasien X adalah 30Β΅g/mL
sedangkan pada pasien Y adalah 15Β΅g/mL . Jika konstanta
kecepatan eliminasi obat A adalah 0,05 jam-1. Berapakah
klirens obat A pada masing-masing pasien?
referensi
Bauer, LA., 2008, Applied Clinical Pharmacokinetics, 2nd Ed., Mc. Graw Hill
Companies, Inc., USA
Dipiro, JT., et al., 2005, Concepts in Clinical Pharmacokinetics, 4th Ed.,
American Society of Health-System Pharmacists, Inc. USA
Milo G & Donald P, 2007, Pharmacokinetics, 2nd Ed, Informa Healthcare USA,
Inc.