oleh: isnaini - · pdf fileseberapa jauh kanker itu telah bermetastasis....

13
Oleh: Isnaini Sesudah menyelesaikan topik ini, diharapkan mahasiswa mampu: Menjelaskan mekanisme kerja, indikasi, dan efek samping penggunaan antikanker Menjelaskan prinsip penggunaan antikanker

Upload: ngoduong

Post on 24-Feb-2018

233 views

Category:

Documents


8 download

TRANSCRIPT

Page 1: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

Oleh:

Isnaini

Sesudah menyelesaikan topik ini,

diharapkan mahasiswa mampu:

•Menjelaskan mekanisme kerja, indikasi,

dan efek samping penggunaan antikanker

•Menjelaskan prinsip penggunaan antikanker

Page 2: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

Obat yang bertujuan

menghancurkan

sel-sel maligna.

Selalu diberikan

multidrug.

Tergantung:

1.Tipe kanker

2.Kondisi fisiologis pasien

3.Seberapa jauh kanker itu

telah bermetastasis

Page 3: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

�Sebagian besar antikanker lebih efektif

terhadap sel kanker yang berada dalam

siklus sel daripada fase istirahat.

�Tetapi sel normal yang berproliferasi

cepat juga terpengaruh oleh antikanker,

seperti sel folikel rambut, sumsum

tulang, dan epitel usus.

Tipe kanker hematologi (nonsolid) lebih

responsif terhadap terapi antikanker

dibanding kanker tipe solid (karsinoma,

sarkoma)karena:

1.Kecepatan pertumbuhan

2.Kemudahan akses/distribusi antikanker.

Pada sel tumor yang solid, bagian

luarnya lebih vaskuler, tetapi bagian

dalamnya cenderung nekrotik

(vaskularisasinya tidak memadai)

Page 4: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

1. Alkylating agent (zat pengalkil):– Nitrogen mustard: mekloretamin, melfalan,

klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid.– Nitrosourea: karmustin (BCNU), lomustin

(CCNU)– Lain-lain: sisplatin, karboplatin, busulfan,

dakarbazin, prokarbazin, tiotepa.

2. Antimetabolit: metotreksat, merkaptopurin, tioguanin, fluorourasil, gemsitabin, sitarabin, pentostatin.

3. Antibiotika: daunorubisin, doksorubisin, bleomisin, daktinomisin, mitomisin, plikamisin.

4. Obat hormonal: prednison, tamoksifen, flutamid, leuprolid, goserelin.

5. Alkaloid tanaman: vinkristin, vinblastin, etoposid, teniposid, paklitaksel, topotekan.

6. Lain-lain: asparaginase, hidroksiurea.

1. Toksisitas selektif terhadap fase sel

tertentu dari siklus sel (cell cycle spesific/CSS): vinkristin, vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat

dan asparaginase.

2. Toksisitas non-spesifik terhadap fase sel

tertentu dari siklus sel (cell cycle non spesific/CCNS): alkylating agent, antibiotik, sisplatin, prokarbazin dan

nitrosourea.

Page 5: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

• Alkilasi adalah ikatan kovalen gugus alkil kemolekul lain.

• Alkilasi terjadi melalui pembentukan ion karbonium bermuatan positif, yang akanbereaksi dgn ion yang kaya elektron (DNA atauRNA), dan mengakibatkan modifikasi asamnukleat.

• Biasanya alkylating agent mempunyai 2 guguspengalkil, sehingga dapat membentuk cross-link kovalen antara rantai-rantai asam nukleatyang berdekatan, yang lebih sulit diperbaikidibanding ikatan kovalen biasa.

• Cross-link ini juga mencegah pemisahan rantaiganda DNA saat siklus sel.

• Senyawa yang menyerupai struktur metabolik

normal (asam folat, pirimidin, atau purin);

sehingga dapat menghambat enzim-enzim yang

diperlukan untuk regenerasi asam folat atau

aktivasi pirimidin atau purin untuk sintesis DNA

atau RNA pada sel kanker.

• Antimetabolit biasanya membunuh sel pada fase

S.

• Asam folat sangat penting untuk reaksi yang

dikatalisasi oleh enzim yang mentransfer gugus

metil dan gugus-gugus yang berkaitan selama

sintesis purin dan pirimidin.

Page 6: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

�Metotreksat (MTX) menghambat secara

kompetitif enzim dihidrofolat reduktase,

yang mengkatalisis reduksi dihidrofolat

menjadi asam tetrahidrofolat. Ini

memblokade regenerasi asam

tetrahidrofolat sehingga mencegah

sintesis purin dan pirimidin. Dengan

demikian, MTX adalah antagonis folat dan

spesifik untuk sel dalam siklus sel fase S.

• Fluorourasil (5-FU) (antagonis pirimidin) bekerja denganmenghambat sintesis pirimidin dan pembentukan DNA.

• Sitarabin (sitosin arabinosid atau Ara-C) (antagonispirimidin) tetapi melalui jalur yang lebih kompleks. Obat iniharus mengalami perubahan enzimatik menjadi derivatsitosin trifosfat, yang merupakan bentuk aktifnya, dandiinkorporasi ke dalam DNA. Pada dosis tinggi, Ara-C jugaberikatan dengan dan menghambat DNA polimerase secarakompetitif.

• Gemsitabin (dFd) (antagonis pirimidin) adalah prodrug yang bila masuk ke dalam sel harus difosforilasi oleh deoksisitidinkinase menjadi bentuk aktif yang menghambat sintesis DNA. Kematian sel terjadi karena inkorporasi dFd sitosin trifosfatke dalam DNA, yang menghambat elongasi rantai DNA.

• Antagonis purin yaitu merkaptopurin (6-MP) dan tioguanin(6-TG) juga harus mengalami aktivasi menjadi bentuknukleotid, yang bekerja sebagai inhibitor kompetitif daribeberapa enzim dalam jalur sintesis purin. Inhibitor adenosin deaminase pentostatin sangat aktif terhadap hairy cell leukemia.

Page 7: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

• Bleomisin membentuk kompleks tertier dengan oksigen danFe(II) yang mampu menyebabkan pemotongan rantai gandaDNA.

• Plikamisin (mitramisin) berinterkalasi ke dalam DNA terutamapada pasangan basa guanin-sitosin.

• Doksorubisin (adriamisin) dan daunorubisin (daunomisin) adalah antrasiklin yang berinterkalasi di antara basa-basadalam DNA rantai ganda, meracuni topoisomerase II, melepaskan radikal bebas, dan mungkin merusak fungsimembran sel. DNA topoisomerase II sangat penting untukreplikasi DNA. Doksorubisin dan daunorubisin menghambatenzim ini dengan menstabilkan kompleks kovalen DNA intermediat-enzim, mencegah potongan-potongan DNA bersatu lagi sehingga terjadi kematian sel.

• Daktinomisin (aktinomisin D) berinterkalasi ke dalam DNA pada lokasi yang sama dengan plikamisin, sehinggamenghambat transkripsi. Selain itu, daktinomisinmenyebabkan pemutusan DNA rantai tunggal, mungkin melaluipembentukan radikal bebas, dan mencegah sintesis RNA.

• Mitomisin mula-mula mengalami aktivasi di dalam sel, mengakibatkan pembentukan derivat yang bekerja denganmeng-cross-linking DNA melalui alkilasi.

• Vinkristin dan vinblastin berikatan erat dengantubulin, memblokade polimerisasi mikrotubulus, sehingga mengganggu pembentukan mitotic spindleselama mitosis pada fase M siklus sel.

• Paklitaksel (taksol) yang bekerja sebagai inhibitor mitosis, berikatan secara spesifik dan reversibelpada tubulin, tetapi tidak seperti obat antitubulinlain, dia menstabilkan mikrotubulus dalam bentukterpolimerisasi.

• Etoposid (VP-16) adalah derivat podofillotoksinsemisintetik yang dibuat dari mandrake merupakaninhibitor topoisomerase II.

• Teniposid adalah analog etoposid denganmekanisme kerja yang sama.

Page 8: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

• Steroid menembus membran plasma dan berikatan denganreseptor sitoplasma, yang kemudian memasuki nukleus danberinteraksi dengan kromatin spesifik untuk menginduksi sistensismRNA khusus. Translasi mRNA ini menyebabkan terbentuknyaprotein baru yang merubah reaksi fisiologis atau biokimia.

• Tamoksifen (obat antiestrogen) bekerja dengan berikatan denganreseptor estrogen dan memblokade transkripsi-tergantung-estrogen pada sel dalam fase G1. Dengan memblokade pengikatanesrogen, tamoksifen dapat menurunkan stimulasi produksi TGF-αdan sekresi protein yang berkaitan. Sekitar 70% wanitapostmenopause dengan tumor payudara yang mempunyaireseptor estrogen berespon baik terhadap terapi antiestrogen.

• Leuprolid dan goserelin adalah analog GnRH yang menghambatpelepasan gonadotropin dan mengakibatkan kadar testosteronseperti pada keadaan kastrasi. Kedua obat ini tersedia dalambentuk depot dan dapat diberikan setiap bulan sekali. Keduanyaadalah agonis dan antagonis LHRH. Mula-mula kedua obattersebut menyebabkan peningkatan kadar gonadotropin, laludiikuti oleh penurunan gonadotropin dalam 2-3 minggu.

• Flutamid (antiandrogen) yang menghambat pengikatan androgen pada reseptornya di nukleus. Flutamid menyebabkan peningkatankadar testosteron dalam darah, tetapi testosteron ini tidakefektif karena flutamid memblokade kerja testosteron.

• L-asparaginase diberikan untuk menghidrolisisasparagin yang diperlukan untuk pertumbuhan dalamjumlah besar oleh sel tumor dibanding oleh selnormal. Dengan demikian kadar asparagin menurun, dan menghambat sintesis protein dan asam nukleat. Pendekatan ini selektif untuk sel kanker yang tidakmempunyai asparagin sintetase sehingga tidak mampumensintesis asparagin.

• Hidroksiurea menghambat ribonukleotid reduktase, yang mereduksi ribonukleosid difosfat menjadideoksiribonukleotid yang diperlukan untuk sintesisDNA. Diduga hidroksiurea berikatan dengan Fe non-heme yang diperlukan oleh enzim untuk aktivitasnya. Dengan demikian obat ini spesifik untuk fase S.

Page 9: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

Awalnya pasien berespon baik terhadap antikanker, tetapi kemudian tumor dapatkambuh dan obat yang sama tidak lagi efektif. Beberapa mekanisme terjadinyaresistensi:

•Dari sisi antikanker

– Penurunan uptake obat aktif ke dalam sel kanker, misalnya pada resistensiMTX, daktinomisin

– Kegagalan obat untuk dimetabolisme menjadi zat yang mampu memproduksiefek sitotoksik, misalnya pada resistensi siklofosfamid.

– Peningkatan konversi obat menjadi metabolit yang tidak aktif, misalnya padaresistensi siklofosfamid.

– Peningkatan transpor obat ke luar dari sel kanker, misalnya pada resistensidoksorubisin, daunorubisin, daktinomisin, etoposid, teniposid, vinkristin, danvinblastin.

•Dari sisi sel kanker

– Reparasi kerusakan DNA yang ditimbulkan obat, misalnya pada resistensibleomisin.

– Amplifikasi gen atau peningkatan transkripsi gen yang mengakibatkan lebihbanyaknya enzim target dalam sel kanker, misalnya pada resistensi MTX.

– Penurunan kemampuan enzim target untuk berikatan dengan obat, misalnyapada resistensi MTX.

– Peningkatan kadar scavenger sulfhidril (glutation, metallotionein), misalnyapada resistensi alkylating agent.

– Perubahan kadar protein target, misalnya pada resistensi tenoposid danetoposid.

– Peningkatan ekspresi protein antiapoptosis, seperti bcl-2.

Efek samping obat antikanker (yang terkait terhadap selnormal yang berproliferasi cepat) :

•Depresi sumsum tulang: – Leukopenia dan infeksi– Imunosupresi– Trombositopenia– Anemia

•Saluran cerna:– Ulkus oral atau intestinal– Diare– Mual, muntah

•Folikel rambut: alopesia

•Gonad: gangguan haid, termasuk menarkhe prematur, gangguan spermatogenesis.

•Luka: gangguan penyembuhan

•Janin: teratogenesis, terutama pada semester pertama.

Page 10: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

Efek samping yang tidak tergantung pada proliferasi sel:

•Bleomisin: fibrosis paru, pneumonitis

•Busulfan: fibrosis paru

•Doksorubisin, daunorubisin: kardiotoksik

•Sisplatin: nefrotoksik, ototoksik, neuropati perifer

•Siklofosfamid: sistitis hemoragik

•Vinkristin: neurotoksik

•Sitarabin: kerusakan otak, ototoksik.

•Kombinasi antikanker umumnya didisain agar toksisitasnya tidak tumpang tindih.

• Antikanker diberikan sebagai terapi primer bila tumornya diketahui sensitifterhadap kemoterapi, atau bila pembedahan atau radiasi tidak bisadilakukan.

• Tujuan pemberian antikanker (kemoterapi) pada seorang pasien bisa untuk:

* Kuratif: untuk memperoleh remisi komplit dan menyembuhkan pasien, misalnya pada penderita Hodgkin

* Paliatif: untuk mengurangi gejala tetapi dengan hanya sedikit harapanuntuk memperoleh remisi komplit atau kesembuhan (misalnya kankeresofagus, dimana kemoterapi digunakan untuk mengurangi disfagia).

* Ajuvan: untuk meningkatkan kemungkinan penyembuhan atau untukmemperpanjang masa survival bebas-penyakit tanpa ada kanker yang terdeteksi, tetapi dicurigai ada sejumlah sel kanker subklinis (miskemoterapi pada kanker payudara atau kanker kolorektal sesudahreseksi bedah).

• Walaupun koriokarsinoma dan hairy cell leukemia diterapi dengan obattunggal, hampir semua kanker lain diterapi dengan kombinasi obat.

• Pilihan obat dan dosis masih tetap bersifat empirik, beberapa panduan yang perlu diperhatikan ketika memilih kombinasi obat:

– Gunakan obat-obat yang menunjukkan aktivitas terhadap tipe tumor yang diterapi.

– Gunakan obat-obat yang toksisitasnya minimal dan tidak saling tumpangtindih pada satu organ.

– Dosis setiap obat harus optimal dan diberikan secara konsisten.

Page 11: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

Beberapa kombinasi obat yang dipakai sekarang:

•MOPP: mekloretamin, vinkristin, prokarbazin, prednison; untuklimfoma Hodgkin.

•ABVD: doksorubisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin; untuk limfomaHodgkin.

•CMF: siklofosfamid, metotreksat, 5-fluorourasil; untuk kankerpayudara.

•CAF: siklofosfamid, doksorubisin, 5-fluorourasil; untuk kankerpayudara.

•BEP: bleomisin, etoposid, sisplatin; untuk kanker sel germinal

•CHOP: siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednison; untuklimfoma

•Vinkristin, prednison, asparaginase, daunorubisin; untuk ALL

•Sitarabin, plus mitoxantron atau idarubisin atau daunorubisin; untukAML

•Hidroksiurea, interferon; untuk CML

•Paklitaksel, karboplatin; untuk kanker ovarium

•5-FU, leukovorin; untuk kanker kolorektal.

• Kemoterapi adalah terapi sistemik, maka tidak

mungkin memberikan obat pada tumor tanpa

merusak jaringan normal.

• Toksisitas jaringan normal bisa bersifat akut

(mual, muntah, alopesia, supresi sumsum

tulang) atau tertunda.

• Yang akut biasanya reversibel.

• Toksisitas yang tertunda biasanya bisa berupa

fibrosis paru, sterilitas, neuropati, nefropati,

leukemia, dan kardiotoksik.

Page 12: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

Pengubah respon biologis (biologic response modifiers) berguna untuk memperbaiki kemampuan sistem kekebalandalam menemukan dan menghancurkan kanker. Bahantersebut digunakan untuk fungsi-fungsi berikut:

•Merangsang respon anti-tumor tubuh dengan meningkatkanjumlah sel pembunuh tumor atau menghasilkan 1 atau lebihbahan kimia pembawa pesan (mediator)

•Secara langsung berfungsi sebagai agen pembunuh tumoratau bahan kimia pembawa pesan

•Mengurangi mekanisme tubuh yang normal dalam menekanrespon kekebalan

•Merubah sel-sel tumor untuk meningkatkan kemungkinanmereka memicu suatu respon kekebalan atau membuat sel-sel tumor lebih mungkin dirusak oleh sistem kekebalan

•Memperbaiki toleransi tubuh terhadap terapi penyinaranatau bahan-bahan kimia yang digunakan dalam kemoterapi.

• Golongan obat ini menstimulasi sistem imun manusia untuk merusaksel tumor. Misalnya interferon α dan β ternyata efektif untuk hairy cell leukemia dan beberapa kanker kulit tertentu, dan bisa menjadiajuvan untuk terapi CML dan LNH. Interleukin-2 ternyata bermanfaatuntuk terapi kanker paru, ginjal, dan kolorektal.

• Interferon merupakan protein alamiah yang diproduksi oleh selsebagai sistem imun yang melawan bahan asing seperti virus, parasitdan sel tumor. Interferon menolong respon imun denganmenghambat replikasi tumor dalam sel induk, mengaktifkan selpembunuh alami dan makropage, meningkatkan adanya antigen padalimposit, dan meningkatkan resistensi sel induk terhadap infeksivirus.

• Pemberian interferon menimbulkan rasa mengantuk, sakit kepala, demam, malaise, mual, muntah, penurunan nafsu makan dan rasalelah serta gejala-gejala yang menyerupai flu.

• Efek samping lain meliputi supresi sumsum tulang, diare danperubahan status mental meliputi depresi, ansietas dan insomnia.

• Pemberian jangka panjang dapat menimbulkan rambut rontok.

• Leukopenia yang berkaitan dengan dosis dilaporkan timbul denganinterferon jenis rekombinan maupun alamiah.

• Selain itu biasanya terjadi iritasi pada bekas suntikan.

• Cara pemberian interferon adalah secara intramuscular dansubkutan, intravena, intralesi, intraperitoneal, intravesikal, danintrateka.

Page 13: Oleh: Isnaini - · PDF fileSeberapa jauh kanker itu telah bermetastasis. Sebagianbesarantikankerlebihefektif terhadapselkankeryang beradadalam siklusseldaripadafaseistirahat. ... payudara

• Respon terapi yang ditimbulkan oleh interferon dipengaruhi oleh banyak sedikitnya reseptor molekul yang terlarut. Bila molekul reseptor yang terlarutnya banyak maka respon terapi yang ditimbulkan oleh interferon akan kecil, begitu juga sebaliknya.

• Intervensi yang dapat dilakukan adalah dengan memberikan penjelasan yang sebaik-baiknya akan terjadinya efek samping dari penggunaan obat pengubah respon biologis tersebut.

• Selain itu perawat juga harus memperhatikan keadaan klien terhadap kemungkinan terjadinya efek samping tersebut sehingga klien merasa tenang.

• Karena pada bekas suntikan biasanya terjadi iritasi maka perlu penyuntikan pada daerah yang lain pada pemberian interferon berikutnya.