*OBAT SALURAN NAFAS

Dr. H. Syahril Aziz, DAFK.,Sp.FK., M.Kes.

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya2009

Termasuk Dalam Obat Saluran Nafas :

1. Obat Asma Bronkhial2. Antitusif & Ekspektoran, Mukolitik3. Penyakit Paru Obstruktif Menahun (PPOM)

*

1. ASMA BRONKHIAL DifinisiAsma bronkial adalah suatu penyakit saluran nafas yg dikarakteristikkan dgn peningkatan respons trakea dan bronkus terhadap berbagai rangsangan disertai dengan penyempitan menyeluruh saluran nafas dimana berat ringannya penyakit dapat berubah secara spontan atau dengan obat.

*

Gejala Klinik :

-serangan berulang episode batuk, sesak nafas dan mengi

Patologi Anatomi : - konstriksi otot polos sal.nafas - penebalan mukosa akibat edema dan infiltrasi selular - penyempitan lumen saluran nafas karena mukus yg kental dan liat

*

Patogenesis HIPERAKTIVITAS SALURAN NAFAS YANG ERAT HUBUNGAN NYA DGN PROSES INFLAMASI

SERANGAN ASMA TERJADI KARENA : 1- RESPONS IMUNOLOGIK 2- REFLEK PARASIMPATIK YG BERLEBIHAN

*

Farmakologi Otot polos bronkhialA. Bronkospasme dapat hilang dgn : 1. Simpatomimetik 2. Antikolinergik (parasimpatolitik) 3. Memblok kerja histamin pada otot polos bronkus.Yang berperanan dalam bronkodilator/ bronkokonstriksi : 1. Peninggian Siklik AMP ---> dilatasi 2. Peninggian Siklik GMP---> konstriksi*

Zat-zat bronkokonstriktorAsetil kolin (Ach)HistaminSRS-A(campuran Leukotrien D4, C4, E4)Kinin5-H.T.PG, misalnya PGF2Beta-bloker*

Zat-zat bronkodilatorAgonis beta (mis.: adrenalin, salbutamol)Penghambat fosfodiesterase (mis.:Teofilin)Atropin dan derivat (Ipratropium)PGE

*

Penggolongan Obat Asma menurut mekanisme kerja

1. Yg menaikkan cAMP/menurunkan cGMP intrasel: a. Agonis- -2: - Non-spesifik: -Epinefrin, Efedrin - Spesifik : Terbutalin, Salbutamol, Fenoterol, Prokaterol, dll b. Penghambat enzim fosfodiesterase : Teofilin, Aminofilin c. Antikolinergik : Ipratropium

2. Antiinflamasi : Kortikosteroid, Kromolin

3. Penghambat pembebasan mediator: Kromolin, - Kortikosteroid

*

Agonis -2 Non-selektifMerangsang reseptor -1 dan -2 1. ADRENALIN : - suntikan SK. - Toksisitas : -vasokonstriksi, aritmia jantung. 2. ISOPRENALIN : - Inhalasi - Toksisitas: Tremor, Aritmia 3. ORSIPRENALIN - Peroral absobsi. baik - Toksisitas : Tremor, aritmia 4. EFEDRIN : (aktivitas Simpatomimetik tak langsung). - Peroral. - Toksisitas : Insomnia, aritmia takifilkaksis, retensi urinae.*

Epinefrin(Perangsang >>Resep. -1 + -2)

Tremor PalpitasiTakikardiAnsietasMata :midriasis,tekanan intraokular meningkatSakit kepalaPucat

*

Agonis -2 SelektifStimulasi 2 : - paru --- brokodilatasi - uterus ---- relaksasi - pemb darah otot rangka - vaso dilatasi.Dosis kecil ---- efek -2 >>> -1Dosis ditingkatkan ---- selektivitas turun/hilangESO gejalastimulasi -1 (palpitasi, takikardi, disritmia, hipertensi, sakit kepala, mual, muntah, tremor).*

ESO stimulasi -2: Tremor, taki kardi, ansietas.Efek utama pada manusia: Bronkodilatasi,Tremor,takikardi

*

Agonis B-2 Selektif:preparat

Salbutamol : Inhalasi, Oral, IM, IV. Agonis Beta-2 paling kuatTerbutalin : Inhalasi, I.V, SK , OralIbuterol : Oral (tak aktif, setelah diabsaorpsi diubah jadi terbutalin).Ritodrin ] - Hanya per inhalasiFenoterol ] - Mulai kerja : cepatIsoetarin ] - Masa kerja :pendek

*

Agonis B-2 SelektifToksisitas : Semua agonis -2 selektif: * dosis biasa dapat timbul Tremor * dosis besar menimbulkan: - peningkatan kontraksi jantung - peningkatan frekuensi denyut cor

*

TEOFILINFarmakodinamik:Teofilin: 1. menghambat (competitive inhitor) enzim fosfodiesterase, yang akan meningkatkan kadar cAMP intrasel yg akan memperantarai relaksasi otot polos bronkus.[ efek bronkodilatasi] * Memperbaiki kontraktilitas diafragma * menghambat pembebasan mediator * Efek F.dinamik < Agonis -2 2. Menghambat reaksi inflamasi efek anti-inflamasi < KortikosteroidEfek lain: - vasodilatasi p.d koroner. - Stim cor : inotropik (+) & kronotropik (+) - Stim SSP kuat = kofein, efek ini nyata bila kadar T > 20 ug/ml. - Stim pusat nafas (+)- Efek diuresis (+)*

TEOFILIN Farmakokinetik :Absobsi baik pd pemberian oral, rektal, parenteral. Distribusi ke seluruhg komponen tubuhIkatan protein plasma 50%Metabolisme di hepar; t 8 jam, dan variasi besar di antara indifidu. Indeks terapi kecil [Kadar terapi=7-10 ug/ml] Kadar dl serum harus dimonitor.Toksisitas nampak bila kadar plasma > 20ug/ml

*

Farmakokinetik (lanjutan)T diperpendek pada perokok.T memanjang pd : alkoholisme, ggn fungsi ginjal, ggn fs hepar, gagal jantung, pemakaian AB (eritromisin dan troleandomisin).Pada anak-anak t umumnya lebih pendek.Hang over yg lama dapat menurunkan eliminasi Teoofilin. Teofilin dpt meningkatkan kadar as.lemak bebas Tidak ditemukan toleransi pd pemakaian menahun.*

TEOFILINInteraksi obat :Obat-obat yg dpt menurunkan kadar Teofilin (memacu enzim Sitokrom P-450) adalah : *. Barbiturat *. Fenitoin *. Perokok Obat yg dpt menaikkan kadar Teofilin darah. (menghambat enzim hepar) adalah : * Alopurinol * Propranolol * Simetidin * Eritromisin * Vaksin Influenzae *

TEOFILINInteraksi obat (lanjutan):Pada penderita : payah jantung, gangguan hepar, yang menggunakan AB Makrolid (Siprofloksasin), yang menggunakan Antag.H2 (Simetidin) : dosis Teofilin diberikan 1/2 nya.Remaja & perokok berat akan memerlukan dosis Teofilin yg lebih besar.

*

Indikasi

1. Bronkodilator pd asma dan PPOM.2. Memperbaiki fungsi diafragma pd PPOM.3. Mengurangi apneu yng memanjang pd bayi preterm.*

Toksisitas* ESO sering timbul bila kdr plasma > 20ug/ml.* Gejala-gejala dosis berlebih:- Per oral: sakit kepala, gemetaran, pusing, enek, muntah, nyeri epigastr,kejang. - I.V. : aritmia jantung, hipotensi, henti jantung, kejang. - Anak-anak: Stimulasi SSP, diuresis dan demam.

*

IPRATROPIUM BROMIDFarmakodinamik:Berkerja secara kompetitif menghambat efek ACh pd reseptor muskarinik pd otot pernafasan bronkus (O.P) sehingga mengurangi bronkokonstriksi.Bekerja secara selektif pd o.p. bronkus.Efek pd vagus sama kuat dengan Atropin, efek br dil lebih baik, dan efek pengeringan sputum lebih kecil.Potensi bronkodilator = salbutamol; mulai kerja lebih lambat, masa kerja lebih lama dari Isoprenalin

*

IPRATROPIUM BROMIDFarmakokinetik:=Derivat Isopropil dari atropin (Amonium kwarterner yg sukar diabsorpsi sehingga efek samping sistemik < atropin), dan bebas dari ES thd. SSP (beda dgn atropin).Mulai kerja lambat (efek puncak dicapai dalam 1-2 hr dibanding Beta-2 agonis , karena itu baik untuk profilaksis.INDIKASI : * Dibanding dgn B-2 agonis lebih efektif untuk PPOM, kurang efektif u/asma * Biasa dsiberikan bersama B-2 agonis.

*

KORTIKOSTEROIDObat asma/efek anti inflamasi kuatPemakaiannya dibatasi oleh ES sistemiknyaMengurangi inflamasi dan edema sal nafasMemperkuat efek br dilatasi obat AdrenergkI.V. jangka pendek diperlukan untuk Status asmatikusDiperlukan tapering off (pe dosis secara bertahap)

19-Oct-08

KORTIKOSTEROID preparat:1. Prednison ]2. Prednisolon ] Peroral efektifitas3. Metil prednisolon ] +/- sama4. Beklometason aerosol : - bekerja selektif, lokal pd sal nafas ---> E.S., sistemik kecil/ringan. - setelah episode akut dpt di atasi, terapi dilanjutkan dgn prep oral tappering off

*

KORTIKOSTEROIDIndikasi:Bronkospasme akutBronkospasme yg berat

*

KORTIKOSTEROID INHALASIGol controller yg paling efektif saat iniMekanisme kerja : * Menghambat metab. As. Arakidonat shg mempengaruhi produksi Lt dan Pg * Mengurangi kebocoran mikrovaskular * Mencegah migrasi lsg sel-sel radang * Menghambat produksi cytokines * Meningkatkan kepekaan reseptor pada otot polos bronkus.

*

BEKLOMETASON DIPROPIONATAnalog betametason dl bentuk esterfied chlorinated. Sediaan : Aerosol per inhalasi dgn dosis terukur (metered doses)Kortikosteroid yg poten.Bekerja lokal pd mukosaa sal nafas (terutama efek antiinflamasinya).Absorpsi sistemik kecil, cepat dimetabolisme.Efek pd aksis-hipotalamus-hipofise-adrenal (-)

*

BEKLOMETASON DIPROPIONAT E.S. sistemik : tidak ada E.S. lokal : * Iritasi saluran nafas: - suara serak - rasa sakit pd mulut + tenggorokan * Infeksi Kandida pd mulut, faring & laring INDIKASI: Asma akut, sebagia terapi substititusi pd severe steroid-dependent asthma

*

Natrium KromoglikatF.dinamik: * bekerja menghambat degranulasi sel mastositF.kinetik : * Efektif per Inhal, absorpsi 80% dosis * Tidak mengalami degradasi metabolisme. * Ekskresi sebgn besar dlm bentuk utuh.

*

Natrium kromoglikatPENGGUNAAN KLINIK: Mencegah serangan asma, terutama: a. asma karena kegiatan fisik b. asma karena perubahan udara (dingin) *Terutama efektif untuk asma pd anak (dewasa kurang efektif) *Efek baru nyata setelah 4-6 minggu *Tidak efektif pd Asma akut/status asma, *Dapat menimbulkkan eksaserbasi asma

*

Natrium Kromoglikat EFEK SAMPING: Ditemukan sebanyak 5% pend., dpt berupa: * Reaksi alergi (urtikaria, dermatitis makulopapular) * Gastro enteritis

*

Penggolongan obat-obat asma secara klinik

1. CONTROLLER MEDICATION: yaitu obat yang dapat mengontrol asma yang diberikan setiap hari untuk jangka wak- tu yg lama

2. OBAT-OBAT PELEGA NAFAS (RELIEVER): yaitu obat yg bekerja cepat menghilangkan bronkokonstriksi dan gejala-gejalanya.

*

Obat Pengontrol(Controller Medication) * Kortikosteroid Inhalasi * Kortikosteroid sistemik * Sodium kromolin * Sodium medokromil * Teofilin lepas lambat * Agonis -2 kerja lama Inhalasi * Agonis -2 kerja lama oral * Ketotifen, dan Anti alergi lainnya.

*

Obat-obat pelega nafas (Reliever Medication)* Agonis -2 kerja singkat Inh.* Kortikosteroid sistemik* Anti kolinergik Inhalasi* Golongan xantin* Agonis -2 oral

*

Mekanisme bronkodilatasi ATPStim.B Adenilsiklase *Br.dilatasi cAMP me*Vasodilatasi *Penghambat rilis mediatorTeofilin --//-- Fosfo- diesterase

AMP

*

PEMILIHAN OBAT ASMA1. Pemilihan didasarkan pd berat/ringan peny dan kondisi penderita saat itu.2. Dosis dan frekuensi pemberian obat dpt disesuaikan dgn makin memberatnya penyakit3. Sebagai terapi dasar untuk semua jenis asma ringan dpt dianjurkan anti inflamasi inhalasi dg teratur4. Untuk asma ringan cukup digunakan Agonis B-2 kerja singkat.5. Pemberian Agonis B-2 pd asma sedang dan berat hanya ditunjukan untuk penanganan simptomatis (< 3-4 x sehari) dan u/ mencegah serangan akibat kerja fisik.

*

PEMILIHAN OBAT ASMA 6. Untuk mengontrol asma nokturnal pd asma sedang /berat, dpt digunakan bronkodilator kerja lama (agonis B-2 oral/ihalasi atau teofilin lepas lambat).7. Antikolineregik dpt dipertimbangkan sebagai obat alternatif pada penderita yg tidak tolerans thd agonis B-2 inhalasi (bila timbul ES tremor atau bradikardi).8. Bila diperlukan pemberian kortikosteroid oral jangka lama, berikan dosi serendah mungkin (dgn menurunkan dosis oral secara bertahap.) 9. Kortikosteroid oral dapat disubstitusi dgn kortikosteroid. Inhalasi dosis tinggi(>2mg/hari) dengan menurunkan dosis Oral secara bertahap *

2. ANTITUSIF, EKSPEKTORAN DAN MUKOLITIK*

Pembagian :

Antitusif : 1. Dektrometorfan2. Noskapin3. CodeinEkspektoran :1. Amonium klorid2. Gliseril guaiakolatMukolitik : 1. Bromheksin2. Ambroksol3. Asetilsistein*

Antitusif : adalah obat yang dapat menekan batuk.

1. Dekstrometorfan :

Kimia : d-3-metoksi N metilmorfinan.Tidak bersifat adiksi dan tidak berefek analgetik.Meningkatkan ambang rangsang refleks batuk secara sentral dimana kekuatannya sama denga kodein.Jarang menimbulkan kantuk dan gangguan saluran cerna.Efek antitusif nya bertahan 5-6 jam.Toksisitas rendah tapi dalam dosis tinggi dapat menimbulkan depresi pernafasan.*

2. Noskapin Alkaloid alam bersama dengan papaverin termasuk dalam benzil iso kinolinyang didapat dari candu.Pada dosis terapi tidak mempunyai efek terhadap SSP.Merupakan penglepas histamin terbesar shg pada dosis tinggi dapat terjadi bronkonstriksi dan hipotensi serta menghambat kontrasi otot jantung dan otot polos serta konvulsi. Tidak bersifat adiksi dan habituasi.

*

3. Kodein

Merupakan derivat morfin yang bersifat antitusif tapi sudah banyak ditinggalkan pemakaiannnya.

Hanya diberikan pada batuk yang kering dan irritatif. *

Ekspektoran : adalah obat yang dapat mengeluarkan dahak dari saluran nafas.Mekanisme kerja diduga berdasarkan stimulasi mukosa lambung dan selanjutnya secara refleks merangsang sekresi kelenjar saluran nafas melalui N.vagus sehingga viskositas mukus menurun dan mempermudah pengeluaran dahak.

Termasuk golongan ini adalah Amonium klorid dan gliuserilguaiakolat.

*

Amonium klorid :

Jarang sebagai obat single karena sering digabung dengan ekspektoran lain atau antitusif.Dosis besar dpat menimbulkan asidosis metabolik.Hati-hati pada penyakit paru, ginjal dan hati.Sudah jarang digunakan.

*

2. Gliseril Guaiakolat

Kurang begitu bermanfaat dan sudah mulai ditinggalkan pemakaiannya.

Efek samping pada dosis besar adalah kantuk, mual dan muntah.*

MukolitikObat yang dapat mengencerkan sekret saluran nafas dengan cara memecah benang-benang mukoprotein dan polisakarida dari sputum.

*

1. Bromheksin.Merupakan derivat sintetik visisine.Digunakan sebagai mukolitik terutama pada bronkhitis. Bekerja lokal hanya pada bronkhus.Pemberian jangka panjang dan dosis besar dapat menyebabkan mual dan peninggian serum transaminase.Hati-hati pada pasien tukak lambung. *

2. Ambroksol.Merupakan metabolit bromheksin. Ditoleransi dengan baik oleh lambung. Dapat menyebabkan gangguan lambung.Dapat dikombinasi dengan glikosid jantung, kortikosteroid , bronkospasmolitik, diuretik dan antibiotika.ESO : mual, muntah. *

3. Asetilsistein.

Menurunkan viskositas sekret paru dengan cara langsung pada mukoprotein dengan melepaskan ikatan disulfida nya.

ESO : Spasme bronkus terutama pada pasien asma, mual, muntah, stomatitis, pilek, hemoptisis, kadang-kadang menimbulkan sekret yang berlebihan. *

3. PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF MENAHUN*

*Penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) adalah penyakit paru yang ditandai dengan obstruksi saluran nafas menetap yang disebabkan oleh bronkitis khronis atau emfisema. Gejala utama: batuk kronis, produksi sputum bertambah, sesak nafas (susah bernafas) yang menetap. Kebanyakan pasien ada riwayat perokok berat . Faktor resiko lain adalah paparan karena pekerjaan ( debu dan zat kimia) dan faktor genetik y.i.: defisiensi alpha I antitrypsin (jarang) Pengelolaan : 1- Farmakoterapi (bronkodilator, kortikosteroid, AB) 2. Intervensi untuk mengurangi faktor resiko jadi progresifnya penyakit (misal berhenti merokok). 3. Suplemen O2 dibutuhkan oleh beberapa penderita.

*Pasien yang mengalami hipoksemia diajurkan suplemen O2 dan dimonitor gas darah arterinya.Terapi bronkodilaltor harus dimulai untuk mengurangi obstruksi saluran nafas dan memperbaiki osigenasi.Pada eksaserbasi akut PPOK dianjurkan agonis beta-2 kerja singkat (seperti albuterol) dan obat antikolinergik.Kombinasi agonis beta-2 inhaler dan obat antikolinergik dianjurkan pada pasien yang tidak berespons terhadap tiap obat dosis maksimal.Bronkodilator lain (aminofilin, teofilin, dan agonis beta-2 sistemik) tidak dianjurkan karena peningkatan ESO.

*Penderita secara terus menerus dimonitor (dinilai) untuk kebutuhan obat tambahan atau bantuan pernafasan yang lebih agresif (ventilasi mekanik). * Antibiotika dapat diberikan karena infeksi bakteri pada saluran pernafasan dapat mempresipitasi eksaserbasi akut PPOK,Kortikosteroid digunakan untuk memperbaiki fungsi paru dan untuk melengkapi pelega sistemik. Pemberian kotikosteroid > 2 minggu disertai dengan peningkatan ESO. Penggunaan kortikosteroid inhaler pada pasien eksaserbai akut PPOK tidaklah tepat.

*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##Respons/proses imunologik diawali dg reaksi A.b. spesifik (IgE)[yg telah mengalami sensitisasi] pd permukaan sel mastosit memberbaskan mediator-mediator reaksi anafilaksis, yaitu : * Histamin, * Leukotrien (LTB4, LTC4,LTD4),* ECF (eosinophil chemotactic factors)Reflek parasimpatik yag berlebihan (bronkokonstriksi) merupakan respons terhadap fdaktor-faktor pencetus, seperti : - iritan alergen yg diinhalasi- udara dingin/perubahan keadaan udara,- kerja fisik (exercise)- sulfdure dioksidRefleks diperantarai oleh : aferen dan eferen vagus *07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##Kortikosteroid inhalasoi :- Merupakan golongan controller yang paling efektif saat ini,- Memiliki efek antiinflamasi yang kuat,- Pemakaian jangka lama dsapat menurunkan kebutuhan kortikosteroid sistemik. Pada asam kronik berat diperlukan dosis inhalasi yang lebih tinggi untuk mengontrol asama, bila ini tidak berehasil digunakan, ditambahkan kortikosteroid oral.- Efek samping yang timbul pada pemakaian yang lama adalah kandidiasis orofaring, disfoni, dan kadang-kadang batruk; hal ini dapat dicegah dengan menggunakan spacer.*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##*07/16/96*##Level cAMP dapat ditinggikan dengan pemberian agonis Beta-reseptor yang meningkatkan kecerpatan sintesisnya dengan adenilsiklase, atau dengan penghambatan enzim fosfodiesterase (oleh teofilin) yang memperlambat degradasi cAMP.*07/16/96*##*07/16/96*##