BAB I

OBAT ANTI PSIKOSIS

1.1. Psikosis

a. Definisi

Psikosis adalah kelainan jiwa dengan penyebab arganik dan atau kejiwaan

yang ditandai oleh gangguan kepribadian dan kehilangan kontak dengan kenyataan.

Pada psikosis ini sering pula timbul waham, halusinasi ataupun ilusi.1

b. Klasifikasi

Sindrom psikosis dapat dibagi menjadi :

- Sindrom psikosis fungsional: Skizofrenia, Psikosis paranoid, Psikosis afektif,

Psikosis reaktif singkat, dll.

- Sindrom psikosis organik : Delirium, Dementia, Intoksikasi alkohol, dll.2

1.2. Patofisiologi Psikosis

Sindrom psikosis terjadi berkaitan dengan aktivitas neurotransmitter dopamin

yang meningkat, yang disebabkan oleh hiperaktivitas sistem dopaminergik sentral.2

1.3. Diagnosa Psikosis

Butir-butir diagnosis sindrom psikosis:

- Hendaya berat dalam kemampuan daya menilai realitas (reality testing ability),

bermanifestasi dalam gejala : kesadaran diri (awareness) yang terganggu, daya

nilai norma sosial (judgement) terganggu, dan insight terganggu.

- Hendaya berat dalam fungsi-fungsi mental, bermanifestasi dalam gejala :

gangguan asosiasi pikiran (inkoherensi), isi pikiran yang tidak wajar (waham),

gangguan persepsi (halusinasi), gangguan perasaan (tidak sesuai dengan situasi),

dan perilaku yang aneh atau tidak terkendali (disorganized).

- Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanifestasi dalam gejala :

tidak mampu bekerja, hubungan sosial dan melakukan kegiatan rutin.2

1

1.4. Obat Anti-psikosis

Obat-obat neuroleptika juga disebut tranquilizer mayor, obat anti psikotik atau

obat anti skizofren, karena terutama digunakan dalam pengobatan skizofrenia tetapi juga

efektif untuk psikotik lain, seperti keadaan manik atau delirium. Obat-obat anti psikotik

ini terbagi atas dua golongan besar, yaitu :

I. Obat anti psikotik tipikal

1. Phenothiazine

Rantai aliphatic : CHLORPROMAZINE

LEVOMEPROMAZINE

Rantai piperazine : PERPHENAZINE

TRIFLUOPERAZINE

FLUPHENAZINE

Rantai piperidine : THIORIDAZINE

2. Butyrophenone : HALOPERIDOL

3. diphenyl-butyl-piperidine : PIMOZIDE

II. obat anti psikotik atipikal

1. Benzamide : SULPIRIDE

2. Dibenzodiazepine CLOZAPINE

OLANZAPINE

QUETIAPINE

3. Benzisoxazole : RISPERIDON

Obat-obat neuroleptika tipikal (tradisional) adalah inhibitor kompetitif pada

berbagai reseptor, tetapi efek anti psikotiknya mencerminkan penghambatan kompetitif

dari reseptor dopamin. Obat-obat ini berbeda dalam potensinya tetapi tidak ada satu

obatpun yang secara klinik lebih efektif dari yang lain. Sedangkan obat-obat neuroleptika

atipikal yang lebih baru, disamping berafinitas terhadap ‘Dopamine D2 Receptors’ juga

terhadap ‘Serotonin 5 HT2 Receptors’.

Obat neuroleptika bukan untuk pengobatan kuratif dan tidak menghilangkan

gangguan pemikiran yang fundamental, tetapi sering memungkinkan pasien psikotik

berfungsi dalam lingkungan yang suportif.

2

Tabel 1.1. SEDIAAN ANTIPSIKOSIS dan DOSIS ANJURAN2

No Nama Generik Nama Dagang Sediaan Dosis Anjuran1 Chlorpromazine LARGACTIL

PROMACTILMEPROSETILETHIBERNAL

Tab. 25 mg, 100 mg

Amp.25 mg/ml

150-600 mg/h

2 Haloperidol SERENACE

HALDOLGOVOTILLODOMERHALDOL DECA-NOAS

Tab. 0,5 mg, 1,5&5 mgLiq. 2 mg/mlAmp. 5 mg/mlTab. 0,5 mg, 2 mgTab. 2 mg, 5 mgTab. 2 mg, 5 mgAmp. 50 mg/ml

5-15 mg/h

50 mg / 2-4 minggu

3 Perphenazine TRILAFON Tab. 2 mg, 4&8 mg 12-24 mg/h4 Fluphenazine

Fluphenazine-decanoate

ANATENSOLMODECATE

Tab. 2,5 mg, 5 mgVial 25 mg/ml

10-15 mg/h25 mg / 2-4 minggu

5 Levomepromazine NOZINAN Tab.25 mgAmp. 25 mg/ml

25-50 mg/h

6 Trifluoperazine STELAZINE Tab. 1 mg, 5 mg 10-15 mg/h7 Thioridazine MELLERIL Tab. 50 mg, 100 mg 150-600 mg/h8 Sulpiride DOGMATIL –

FORTE Tab. 200 mgAmp. 50 mg/ml

300-600 mg/h

9 Pimozide ORAP FORTE Tab. 4 mg 2-4 mg/h10 Risperidone RISPERDAL

NERIPROSNOPRENIAPERSIDAL-2RIZODAL

Tab. 1,2,3 mgTab. 1,2,3 mgTab. 1,2,3 mgTab. 2 mgTab. 1,2,3 mg

Tab 2-6 mg/h

11 Clozapine CLOZARIL Tab. 25 mg, 100 mg 25-100 mg/h12 Quetiapine SEROQUEL Tab. 25 mg, 100 mg,

200 mg50-400 mg/h

13 Olanzapine ZYPREXA Tab. 5 mg, 10 mg 10-20 mg/h

1.4.1. Farmakokinetik

Obat-obat anti psikotik dapat diserap pada pemberian peroral, dan dapat

memasuki sistem saraf pusat dan jaringan tubuh yang lain karena obat anti psikotik

adalah lipid-soluble. Kebanyakan obat-obatan antipsikotik bisa diserap tapi tidak

seluruhnya. Obat-obatan ini juga mengalami first-pass metabolism yang signifikan. Oleh

3

karena itu, dosis oral chlorpromazine and thioridazine mempunyai availability sistemik

25 – 35%. Haloperidol dimetabolisme lebih sedikit, dengan availability sistemik rata-rata

65%. Kebanyakan obat antipsikotik bergabung secara intensif dengan protein plasma (92

– 99%) sewaktu distribusi dalam dalam darah. Volume distribusi obat-obatan ini juga

besar, biasanya lebih dari 7L/kg.

Obat-obatan ini memerlukan metabolisme oleh hati sebelum eliminasi dan

mempunyai waktu paruh yang lama dalam plasma sehingga memungkinkan once-daily

dosing. Walaupun setengah metabolit tetap aktif, seperti 7-hydroxychloropromazine dan

reduced haloperidol, metabolit dianggap tidak penting dalam efek kerja obat tersebut.

Terdapat satu pengecualian, yaitu mesoridazine, yang merupakan metabolit utama

thioridazin, lebih poten dari senyawa induk dan merupakan kontributor utama efek obat

tersebut. Sediaan dalam bentuk parenteral untuk beberapa agen, seperti fluphenazine,

thioridazine dan haloperidol, bisa dipakai untuk terapi inisial yang cepat.

Sangat sedikit obat-obatan psikotik yang diekskresi tanpa perubahan. Obat-obatan

tersebut hampir dimetabolisme seluruhnya ke substansi yang lebih polar. Waktu paruh

eliminasi (ditentukan oleh clearance metabolic) bervariasi, bisa dari 10 sampai 24 jam.

1.4.2. Mekanisme kerja

Secara umum, terdapat beberapa hipotesis tentang cara kerja antipsikotik, yang

dapat digolongkan berdasarkan jalur reseptor dopamin atau reseptor non-dopamine.

Hipotesis dopamin untuk penyakit psikotik mengatakan bahwa kelainan tersebut

disebabkan oleh peningkatan berlebihan yang relatif dalam aktifitas fungsional

neurotransmiter dopamin dalam traktus tertentu dalam otak. Hipotesis ini berlandaskan

observasi berikut:

Sebagian besar obat antipsikotik memblok reseptor postsinaps pada SSP, terutama

pada sistem mesolimbik-frontal.

Penggunaan obat yang meningkatkan aktivitas dopamin, seperti levodopa

(prekursor dopamin), amfetamin (merangsang sekresi dopamin), apomorfin

(agonis langsung reseptor dopamin) dapat memperburuk skizofrenia ataupun

menyebabkan psikosis de novo pada pasien.

4

Pemeriksaan dengan positron emission tomography (PET) menunjukkan bahwa

terjadi peningkatan reseptor dopamin pada pasien skizofrenia (baik yang

menjalani terapi ataupun tidak) bila dibandingkan dengan orang yang tidak

menderita skizofrenia.

Pada pasien skizofrenia yang terapinya berhasil, telah ditemukan perubahan

jumlah homovallinic acid (HVA) yang merupakan metabolit dopamin, pada

cairan serebrospinal, plasma, dan urin.

Telah ditemukan peningkatan densitas reseptor dopamin dalam region tertentu di

otak penderita skizofren yang tidak diobati. Pada pasien sindroma Tourette, tic

klinis lebih jelas jika jumlah reseptor D2 kaudatus meningkat.

Hipotesis dopamin untuk penyakit skizofren tidak sepenuhnya memuaskan karena obat-

obatan antipsikotik hanya sebagian yang efektif pada kebanyakan pasien dan obat-obatan

tertentu yang efektif mempunyai afinitas yang jauh lebih tinggi untuk reseptor-reseptor

selain reseptor D2.

1.4.3. Efek kerja

Penghambatan reseptor dopamin adalah efek utama yang berhubungan dengan

keuntungan terapi obat-obatan antipsikotik lama. Terdapat beberapa jalur utama dopamin

diotak, antara lain :

1. Jalur dopamin nigrostriatal

Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur

nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi

kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction

(EPR). Gejala yang terjadi antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan

leher), rigiditas, dan akinesia atau bradikinesia.

2. Jalur dopamin mesolimbik

Jalur ini berasal dari batang otak dan berakhir pada area limbic. Jalur dopamin

mesolimbik terlibat dalam berbagai perilaku, seperti sensasi menyenangkan, euphoria

yang terjadi karena penyalahgunaan zat, dan jika jalur ini hiperaktif dapat

menyebabkan delusi dan halusinasi. Jalur ini terlibat dalam timbulnya gejala positif

psikosis.

5

3. Jalur dopamin mesokortikal

Jalur ini berproyeksi dari midbrain ventral tegmental area menuju korteks limbic.

Selain itu jalur ini juga berhubungan dengan jalur dopamine mesolimbik. Jalur ini

selain mempunyai peranan dalam memfasilitasi gejala positif dan negative psikosis,

juga berperan pada neuroleptic induced deficit syndrome yang mempunyai gejala

pada emosi dan sistem kognitif.

4. Jalur dopamin tuberoinfundibular

Jalur ini berasal dari hypothalamus dan berakhir pada hipofise bagian anterior. Jalur

ini bertanggung jawab untuk mengontrol sekresi prolaktin, sehingga kalau diblok

dapat terjadi galactorrhea.

1.4.4. Indikasi Penggunaan

Gejala sasaran antipsikosis (target syndrome) : SINDROM PSIKOSIS, yaitu :

Sindroma psikosis fungsional dan Sindroma psikosis organik.

1.4.4.1. Pengobatan Skizofrenia

Antipsikosis merupakan satu-satunya pengobatan efektif untuk skizofrenia. Tetapi

tidak semua pasien responsif dan normalisasi tingkah laku yang komplit jarang dicapai.

Antipsikosis tradisional (tipikal) paling efektif dalam pengobatan gejala skizofrenia yang

positif (delusi, halusinasi, dan gangguan pemikiran). Obat-obat baru dengan aktifitas

penghambat serotonin (atipikal) efektif untuk pasien-pasien yang resisten dengan obat

tradisional, terutama pengobatan dengan gejala negatif dari skizofrenia (menarik diri,

emosi buntu, kemunduran dalam komunikasi dengan orang lain.

Klorpromazin (CPZ) berefek antipsikosis dan bersifat sedasi. Indikasi utama

fenotiazin adalah skizofrenia, dengan gangguan psikosis. Gejala psikosis yang

dipengaruhi oleh fenotiazin dan antipsikosis lain adalah ketegangan, hiperaktivitas,

combativeness, hostality, halusinasi, delusi akut, susah tidur, anoreksia, perhatian diri

yang buruk, negativisme dan kadang-kadang mengatasi sifat menarik diri. Sedangkan

pengaruh fenotiazin kurang terhadap insight, judgement, daya ingat dan orientasi.

Butirofenon diantaranya adalah haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan

mania penderita psikosis yang karena hal tertentu tidak dapat diberi fenotiazin.

6

Buirofenon merupakan obat pilihan untuk mengobati sindrom Gilles de la Tourette, suatu

kelainan neurologik yang ditandai dengan kejang otot hebat, menyeringai (grimacing)

dan explosive utterances of foul expletives (koprolalia, mengeluarkan kata-kata jorok).

Dibenzodiazepin bersifat atipikal, diantaranya klozapin efektif untuk mengontrol

gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negatif

(social disinterest, incompetence, dan personal neatness).

Pemberian antipsikosis sangat memudahkan perawatan pasien. Walaupun

antipsikosis sangat bermanfaat untuk mengatasi gejala psikosis akut, namun penggunaan

antipsikosis saja tidak cukup untuk merawat pasien psikotik. Perawatan, perlindungan

dan dukungan mental-spiritual terhadap pasien sangatlah penting.

1.4.4.2. Pencegahan mual dan muntah yang hebat

Antipsikosis (umumnya proklorperazin) berguna untuk pengobatan mual akibat

obat. Semua antipsikosis kecuali mesoridazin, molindon, tioridazin, dan klozapin

mempunyai efek antiemetik.

Domperidon diindikasikan untuk mengatasi mual dan muntah, efek obat ini secara

klinis sangat mirip metoklopramid, yaitu mencegah refluks esofagus berdasarkan efek

peningkatan tonus sfingter bagian bawah.

1.4.4.3. Penggunaan lain

Antipsikosis dapat digunakan sebagai tranquilizer untuk mengatur tingkah laku

yang agitatif dan disruptif. CPZ merupakan obat terpilih untuk pengobatan cegukan yang

menetap yang berlangsung berhari-hari dan sangat mengganggu. Prometazin digunakan

untuk pengobatan pruritus karena sifat-sifat antihistaminnya.

Apabila antipsikosis tertentu tidak memberikan respon klinis dalam dosis yang

sudah optimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan antipsikosis lain

(sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekuivalennya, dimana profil

efek samping belum tentu sama.

Apabila dalam riwayat penggunaan antipsikosis sebelumnya, jenis antipsikosis

tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek sampingnya, dapat

dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.

7

1.4.5. Pengaturan Dosis

Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan :

- Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2 – 4 minggu

Onset efek sekunder (efek samping) : sekitar 2 – 6 jam

- Waktu paruh : 12 – 24 jam (pemberian obat 1-2 x perhari)

- Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping

(dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitas

hidup pasien.

Pengobatan dimulai dengan dosis awal sesuai dengan dosis anjuran

dinaikkan setiap 2 – 3 hari

sampai mencapai dosis efektif (mulai timbul peredaan Sindrom Psikosis)

dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan

dosis optimal

dipertahankan sekitar 8 – 12 minggu (stabilisasi)

diturunkan setiap 2 minggu

dosis maintenance

dipertahankan 6 bulan sampai 2 tahun (diselingi drug holiday 1- 2 hari/minggu

tappering off (dosis diturunkan tiap 2 – 4 minggu)

stop

1.4.6. Lama Pemberian

Untuk pasien dengan serangan Sindrom Psikosis yang ”multi episode”, terapi

pemeliharaan (maintenance) diberikan paling sedikit selama 5 tahun. Pemberian yang

cukup lama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5 – 5 kali.

Efek antipsikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari setelah

dosis terakhir masih mempunyai efek klinis. Sehingga tidak langsung menimbulkan

kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya satu bulan kemudian baru gejala Sindrom

Psikosis kambuh kembali. Hal tersebut disebabkan metabolisme dan ekskresi obat sangat

lambat, metabolit-metabolit masih mempunyai keaktifan antipsikosis.

8

Pada umumnya pemberian antipsikosis sebaiknya dipertahankan selama 3 bulan

sampai 1 tahun setelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk ”Psikosis

Reaktif Singkat” penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya gejala dalam kurun

waktu 2 minggu – 2 bulan.

Antipsikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat yang hebat walaupun diberikan

dalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali. Pada

penghentian yang mendadak dapat timbul gejala ”Cholinergic Rebound”, yaitu :

gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar, dll. Keadaan ini akan mereda

dengan pemberian ”anticholinergic agent” (injeksi Sulfas Atropin 0,25 mg (IM), tablet

Trihexyphenidyl 3 x 2 mg/h).

Oleh karena itu, pada penggunaan bersama antipsikosis + antiparkinson, bila

sudah tiba waktu penghentian obat, antipsikosis dihentikan lebih dahulu, kemudian baru

menyusul obat antiparkinson yang dihentikan.

Pada penggunaan parenteral, antipsikosis ”long-acting” (Fluphenazine Decanoate

25 mg/ml atau Haloperidol Decanoas 50 mg/ml, IM, untuk 2 – 4 minggu) sangat berguna

untuk pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat ataupun yang tidak efektif

terhadap medikasi oral.

Sebaiknya sebelum penggunaan parenteral diberikan per oral dahulu beberapa

minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas.

Dosis mulai dengan ½ ml setiap 2 minggu pada bulan pertama, kemudian baru

ditingkatkan menjadi 1 ml setiap bulan.

Pemberian antipsikosis ”long-acting” hanya untuk terapi stabilisasi dan

pemeliharaan (maintenance therapy) terhadap kasus Skizofrenia. 15-25% kasus

menunjukkan toleransi yang baik terhadap efek samping ekstrapiramidal.

1.4.7. Pemilihan Sediaan

Pemilihan antipsikosis dapat didasarkan atas struktur kimia serta efek farmakologi

yang menyertai. Mengingat perbedaan antargolongan antipsikosis lebih nyata daripada

perbedaan masing-masing obat dalam golongannya, maka cukup dipilih salah satu obat

dari satu golongan saja. Pedoman terbaik dalam memilih obat secara individual ialah

riwayat respon pasien terhadap obat.

9

Kecenderungan pengobatan saat ini ialah meninggalkan antipsikosis berpotensi

rendah misalnya CPZ dan tioridazin, kearah penggunaan obat berpotensi tinggi, misalnya

tiotiksen, haloperidol dan flufenazin.

Pedoman pemilihan antipsikosis adalah sebagai berikut :

1. Bila resiko tidak diketahui atau tidak ada komplikasi yang tidak diketahui

sebelumnya, maka pilihan jatuh pada fenotiazin berpotensi tinggi.

2. Bila kepatuhan penderita menggunakan obat tidak terjamin, maka pilihan jatuh

pada flufenazin oral dan kemudian tiap 2 minggu diberikan suntikan flufenazin

enantat atau dekanoat.

3. Bila penderita mempunyai riwayat penyakit kardiovaskular atau stroke, sehingga

hipotensi merupakan hal yang membahayakan, maka pilihan jatuh pada fenotiazin

piperazin, atau haloperidol.

4. Bila karena alasan usia atau faktor penyakit, terdapat resiko efek samping

ekstrapiramidal yang nyata, maka pilihan jatuh pada tioridazin.

5. Tioridazin tidak boleh digunakan apabila terdapat gangguan ejakulasi.

6. Bila efek sedasi berat perlu dihindari, maka pilihan jatuh pada haloperidol atau

fenotiazin piperazin.

7. Bila penderita memiliki kelainan hepar atau cenderung menderita ikterus,

haloperidol merupakan obat yang paling aman pada stadium awal pengobatan.

Apabila antipsikosis tertentu tidak memberikan respon klinis dalam dosis yang

sudah optimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan antipsikosis lain

(sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekuivalennya, dimana profil

efek samping belum tentu sama.

Apabila dalam riwayat penggunaan antipsikosis sebelumnya, jenis antipsikosis

tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek sampingnya, dapat

dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.

1.4.8. Efek Samping dan Penanganan

1. KLORPROMAZIN DAN DERIVAT FENOTIAZIN

10

a. Efek samping

Batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping

umumnya merupakan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi

mungkin timbul, berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai

eosinofilia dalam darah perifer.

b. Efek endokrin

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi, juga menghambat sekresi ACTH. Hal

ini dikaitkan dengan efeknya terhadap hipotalamus.

Semua fenotiazin, kecuali klozapin menimbulkan hiperprolaktinemia lewat

penghambatan efek sentral dopamin.

c. Kardiovaskular

Dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan :

Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang

dihambat oleh CPZ.

Berefek bloker

Menimbulkan efek inotropik negatif pada jantung

Toleransi dapat timbul terhadap efek hipotensif CPZ

d. Neurologik

Dapat menimbulkan gejala ekstra piramidal seperti parkinsonisme pada dosis

berlebihan. Dikenal 6 gejala sindrom neuroleptik yang karakteristik pada obat ini,

empat diantaranya terjadi sewaktu obat diminum, yaitu distonia akut, akatisia,

parkinsonisme dan sindroma neuroleptik malignant, sedangkan dua gejala lain timbul

setelah pengobatan berbulan-bulan sampai bertahun-tahun, berupa tremor perioral

dan diskinesia tardif.

2. BUTYROPHENONE

a. Efek samping dan intoksikasi

Menimbulkan reaksi ekstra pyramidal terutama pada pasien usia muda. Dapat

terjadi depresi akibat reversi keadaan mania atau sebagai efek samping. Leukopenia

11

dan agranulositosis ringan dapat terjadi. Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada

wanita hamil.

b. Susunan saraf pusat

Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami

eksitasi, menurunkan ambang rangsang konvulsif, menghambat sistem dopamin dan

hypothalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan oleh apomorfin.

c. Sistem saraf otonom

Dapat menyebabkan pandangan kabur. Obat ini menghambat aktifitas reseptor

yang disebabkan oleh amin simpatomimetik.

d. Sistem kardiovaskular dan respirasi

Menyebabkan hipotensi, takikardi, dan dapat menimbulkan potensiasi dengan

obat penghambat respirasi.

e. Efek endokrin

Menyebabkan galaktore

3. DIBENZODIAZEPIN

a. Efek samping dan intoksikasi

Agranulositosis merupakan efek samping utama pada pengobatan dengan

klozapin. Gejala ini timbul paling sering 6-18 minggu setelah pemberian obat, dengan

resiko 1,2% pada penggunaan setelah 4 minggu. Penggunaan obat ini tidak boleh lebih

dari 6 minggu kecuali bila terlihat ada perbaikan. Dapat pula terjadi hipertermia,

takikardia, sedasi, pusing kepala, hipersalivasi, kantuk, letargi, koma, disorientasi,

delirium, depresi pernapasan, aritmia dan kejang.

Tabel 1.2. EFEK SAMPING DAN EFEK ANTIEMETIK OBAT ANTIPSIKOSIS2

OBAT ANTI PSIKOSIS EFEKEKSTRAPIRAMIDAL

EFEKANTIEMETIK

EFEKSEDATIF

EFEK HIPOTE

NSIF

A. DERIVAT FENOTIAZIN1. Senyawa dimetilaminopropil :

KlorpromazinPromazinTriflupromazin

++++

+++

++++

+++

+++++

+++

+++++

+

12

2. Senyawa piperidil :Mepazin

Tioridazin3. Senyawa piperazin :

AsetofenazinKarfenazinFlufenazinPerfenazinProklorperazinTrifluoperazin tiopropazat

B. NON-FENOTIAZINKlorprotiksen

C. BUTYROPHENONEHaloperidol

+++

+++++++++++++++++

++

+++

+++

+++++++++++++++++

++

+++

+++++

++++++

++++

+++

+

++++

+++++++

++

+

Tabel 1.3. EFEK SAMPING NEUROLOGIK OBAT NEUROLEPTIK2

EFEK GAMBARANKLINIS

WAKTURESIKO

MAKSIMAL

MEKANISME PENGOBATAN

Distonia akut Spasme otot lidah, wajah, leher, punggung ; dapat menyerupai bangkitan ; bukan histeria

1-5 hari Belum diketahui

Dapat diberikan berbagai pengobatan, obat anti Parkinson bersifat diagnostik dan kuratif

Akatisia Ketidak-tenangan, motorik, bukan ansietas atau agitasi

5-60 hari Belum diketahui

Kurangi dosis atau ganti obat; obat anti Parkinson, benzodiazepin, atau propanolol

Parkinsonisme Bradikinesia, rigiditas, macam-macam tremor, wajah topeng, suffling gait

5-30 hari Antagonisme dengan

dopamin

Obat anti Parkinson menolong

Sindroma malignan

Katatonik, stupor, demam, tekanan darah tidak stabil, mioglobinemia,; dapat fatal

Berminggu-minggu, dapat bertahan beberapa hari setelah obat dihentikan

Ada kontribusi antagonisme dengan dopamin

Hentikan neuroleptik segera; dantrolene atau bromokriptin dapat menolong; obat anti Parkinson lainnya tidak efektif

Tremor perioral (sindroma kelinci)

Tremor perioral (mungkin sejenis perkinsonisme

Setelah berbulan-bulan atau

Belum diketahui

Obat antiparkinson sering menolong

13

yang dating terlambat) pengobatan

bertahun-tahun

Diskinesia tardif Diskinesia mulut-wajah; koreoatetosis atau distonia meluas

Setelah berbulan-bulan atau bertahun-tahun (memburuk dengan penghentian)

Diduga : kelebihan efek dopamin

Sulit dicegah, pengobatan tidak memuaskan

Efek samping yang ireversibel seperti tardif diskinesia (gerakan berulang

involunter pada lidah, wajah, mulut/rahang dan anggota gerak dimana saat tidur gejala

menghilang) yang timbul akibat pemakaian jangka panjang dan tidak terkait dengan

besarnya dosis. Bila gejala tersebut timbul maka obat anti psikotik perlahan-lahan

dihentikan, bias dicoba pemberian Reserpine 2,5 mg/h (dopamine depleting agent).

Penggunaan L-dopa dapat memperburuk keadaan. Obat anti psikotik hampir tidak pernah

menimbulkan kematian sebagai akibat overdosis atau keinginan untuk bunuh diri.

BAB II

14

OBAT ANTI DEPRESI

2.1 Depresi

Depresi adalah sindrom psikiatri yang terdiri atas perasaan murung, kemunduran

psikomotor, sukar tidur, dan penurunan berat badan, kadang-kadang disertai perasaan

bersalah dan kebingungan somatik dalam keseimbangan khayalan.1

Pembagian depresi di Indonesia sesuai dengan PPDGJ III (Pedoman

Penggolongan dan Diagnosa Gangguan Jiwa) tahun 1993, antara lain depresi dibagi

menjadi episode depresif (F32) dan gangguan depresif berulang (F33). Tetapi, sistem

klasifikasi yang digunakan dalam makalah ini menggunakan pendekatan farmakologis

untuk memudahkan pembahasan obat-obat antidepresan (tabel 2.1), yaitu :

1. Depresi reaktif atau sekunder

Merupakan bantuk depresi yang paling sering. Depresi ini terjadi akibat adanya

stimulus berupa kesedihan, penyakit, dan lain-lain.

2. Depresi endogen

Gangguan biokimia yang terjadi secara genetik, manifestasi kelainan ini berupa

ketidakmampuan untuk mengekspresikan kesenangan dan ketidakmampuan

dalam menghadapi masalah-masalah hidup.

3. Depresi yang behubungan dengan gangguan bipolar (manic-depressive)

Obat-obatan yang akan dibahas dalam makalah ini digunakan terutama untuk penanganan

depresi endogen.

Tabel 2.1. KLASIFIKASI DEPRESI

2.2. Patofisiologi Depresi

15

Pada awal tahun 1950, ditemukan bahwa reserpin, yang digunakan sebagai obat

antihipertensi, dapat menginduksi terjadinya depresi. Hal ini disebabkan karena reserpin

menginhibisi penyimpanan neurotransmiter amin (seperti serotonin dan norepinefrin) di

dalam vesikel neuron presinaps. Oleh karena penemuan ini muncullah hipotesis biogenik

monoamin. Hipotesis ini menyatakan bahwa depresi disebabkan karena kurangnya

monoamin, terutama norepinefrin dan serotonin. Namun hipotesa ini masih memiliki

beberapa kekurangan, diantaranya adalah hipotesa ini tidak dapat menjelaskan efek yang

lama dari obat-obatan yang dengan cepat meningkatkan kadar neurotransmiter amin pada

celah sinaps.

2.3. Diagnosa Depresi (Berdasarkan PPDGJ III)

Pada semua variasi dari episode depresif khas (ringan F32.0, sedang F32.1 dan

berat F32.2)meliputi gejala utama berupa suasana perasaan (mood) yang depresif,

kehilangna minat dan kegembiraan, dan berkurangnya energi yang menuju meningkatnya

keadaan mudah lelah dan berkurangnya aktivitas. Biasanya ada rasa lelah yang nyara

sesudah kerja sedikit saja. Gejala lainnya ;

1. Konsentrasi dan perhatian berkurang.

2. Harga diri dan kepercayaan diri berkurang.

3. Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna.

4. Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis.

5. Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri.

6. Tidur terganggu.

7. Nafsu makan berkurang.

2.4. Obat Antidepresan

2.4.1. Golongan Obat-obat Anti Depresan

Obat antidepresan dibagi menjadi (1) antidepresan trisiklik, (2) antidepresan

hetrerosiklik; obat generasi kedua dan ketiga, (3) selektive serotonin reuptake inhibitors

(SSRI), dan (4) inhibitor monoamin oksidase (MAOI).

16

2.4.1.1. Antidepresan Trisiklik (TCA)

Prototipe dari golongan ini adalah imipramin dan amitriptilin, obat lainnya adalah

doxepin, desipramin, nortriptilin, protriptilin, klomipramin dan trimipramin. Obat

golongan ini bekerja dengan cara menginhibisi ambilan kembali norepinefrin dan

serotonin, dan juga α-adrenergik, histamin dan muskarinik (Gambar 1). Dengan

menghambat ambilan kembali norepinefrin dan serotonin, TCA akan meningkatkan

konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik. Penghambatan ambilan neurotransmiter

terjadi segera setelah pemberian TCA, tetapi efek antidepresan TCA baru akan timbul

setelah pengobatan terus menerus. Diperkirakan densitas reseptor monoamin dalam otak

dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulai

kerja obat.

Sebagian besar golongan ini secara tidak lengkap diabsorbsi dan mengalami

metabolisme lintas pertama. Obat ini memiliki ikatan protein yang tinggi dan kelarutan

dalam lemak yang tinggi sehingga memiliki volume distribusi yang besar. Metabolisme

dilakukan oleh sistem mikrosomal hari dan dikeluarkan sebagai metabolit nonaktif

melalui ginjal.

2.4.1.2. Antidepresan Hetrerosiklik; Obat Generasi Kedua dan Ketiga

Obat golongan ini adalah amoksapin, maprotilin, trazodon, bupropion, venlafasin,

mirtrazapin, dan nefazodon.

Farmakokinetik obat golongan ini sama seperti antidepresan trisiklik. Trazodon

dan venlafasin memiliki waktu paruh yang sempit sehingga diperlukan dosis terbagi pada

awal pengobatan, pada pengobatan lebih lanjut dapat digunakan dosis tunggal.

2.4.1.3. Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)

SSRI beranggotakan fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin dan citalopram.

Obat golongan ini secara selektif menghambat ambilan serotonin pada celah sinaps. Efek

antikolinergik dan kardiotoksisitas SSRI jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan

TCA.

Fluoksetin memiliki waktu paruh 1 sampai 10 hari, sedangkan norfluoksetin

(metabolit aktif fluoksetin) memiliki waktu paruh 3 sampai 30 hari. Obat ini diberikan

17

per oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu

pengobatan. Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim P450 hepar.

2.4.1.4. Inhibitor Monoamin Oksidase (MAOI)

MAOI dapat dibagi menjadi dua kelas, yaitu hidrazid dan nonhidrazid. Hidrazid

terdiri dari fenelzin dan isokarboksazid, sedangkan nonhidrazis terdiri dari tranilsipromin.

Obat ini menghambat kerja enzim monoamin oksidase (Gambar 2) secara irefersibel

sehingga terjadi peningkatan sdepot norepinefrin, serotonin dan dopamin.

Monoamin oksidase (MAO) adalah salah satu enzim yang berperan dalam

mendegradasai katekolamin. MAO terdapat di permukaan luar mitokondria. MAO

memetabolisme neurotransmiter berlebih di dalam sel saraf. Pada penggunaan reserpin,

terjadi peningkatan kadar dopamin dalam sel. Dopamin yang berlebih ini akan dioksidasi

oleh MAO menjadi metabolit tidak aktif dan dikeluarkan melalui urin. (Harvey dan

Champe, 2001; Hoffman, 2001).

Terdapat dua isozim MAO, yaitu MAO-A dan MAO-B. Penghambatan

ireversibel terhadap MAO-A dapat meningkatkan jumlah tiramin, perangsang pelepasan

norepinefrin pada neuron simpatetik, secara bermakna yang efek akhirnya berupa

peningkatan tekanan darah. (Hoffman, 2001; Potter, 2004).

Obat ini mudah diabsorbsi pada pemberian per oral tetapi efek antidepresan

memerlukan 2 sampai 4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim biasanya terjadi beberapa

minggu setelah penghentian obat. Obat ini dimetabolisme di hepar dan diekskresikan

melalui ginjal.

2.4.2. Profil Efek Samping

Efek Samping Obat Anti depresi dapat berupa:

Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor

menurun, kemampuan kognitif menurun)

Efek Antikolinergik (mulut kering, retensi urin, penglihatan kabur,

konstipasi)

Efek Anti adrenergik alfa (perubahan EKG, hipotensi)

Efek Neurotoksis (tremor halus, gelisah, agitasi, insomnia)

18

Efek Samping yang tidak berat (tergantung daya toleransi dari penderita), biasanya

berkurang setelah 2-3 minggu bila tetap diberikan pada dosis yang sama.

Pada keadaan Overdosis/ Intoksikasi Trisiklik dapat timbul: “Atropine Toxic

Syndrome” dengan gejala : eksitasi SSP, hipertensi, hiperpireksia, konvulsi, toxic

confusional state(confusion, delirium, disorientation )

Tindakan untuk keadaan tersebut:

Gastric lavage (hemodialisis tidak bermanfaat karena obat Trisklik bersifat

“protein binding”, forced diuresis juga tidak bermanfaat oleh karena “renal

excretion of free drug” rendah)

Diazepam 10 mg (im) untuk mengatasi konvulsi

Prostigmine 0,5-1,0 mg (im) untuk mengatasi efek anti kolinergik (dapat

diulangi setiap 30’- 45’ sampai gejala mereda)

Monitoring EKG untuk deteksi kelainan jantung.

Kematian dapat terjadi oleh karena ”Cardiac Arrest”. ”Lethal Dose” Trisiklik

= sekitar 10x ”theurapetic dose’ maka itu tidak memberikan obat dalam

jumlah besar kepada penderita depresi (tidak lebih dari dosis seminggu)

dimana pasien sudah ada pikiran untuk bunuh diri. Obat anti depresi

golongan SSRI relatif lebih aman pad overdosis.

2.4.3. Interaksi Obat

Trisklik+ Haloperidol/Phenotiazine = mengurangi eksresi dari Trisiklik( kadar

dalam plasma meningkat). Terjadi potensiasi efek antikolinergik(ileus

paralitik, disuria, gangguan absorbsi).

SSRI/TCA+MAOI= Serotonin Malignant Syndrome dengan gejala-gejala:

gastrointestinal distress(mula, muntah,diare), agitasi(mudah marah, ganas),

restlessness(gelisah).

MAOI + “sympathomimetic drugs” (phenypropanolamine, pseudoephedrine

pada obat flu/ asma, noradrenaline pada anastesi lokal,derivat amfetamine, L-

dopa) + efek potensiasi yang dapat menjurus ke Krisis Hipertensi (acute

paroxysmal hypertension), dimana ada resiko terjadinya serangan stroke.

19

MAOI+ Senyawaan mengandung “tyramine”(keju, anggur) = dapat terjadi

krisis Hipertensi(“Hypertensive Crisis”) dengan resiko serangan stroke pada

usia lanjut.

Obat anti depresi + CNS Depressant (morphine,benzodiazepine,alcohol) =

potensiasi efek sedasi dan penekanan terhadap pusat nafas, resiko timbulnya

“respiratory failure”.

2.4.4. Cara Penggunaan

2.4.4.1. Pemilihan Obat

Pada dasarnya semua obat anti depressan mempunyai efek primer (efek

klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek

sekunder (efek samping).

Tabel 2.2. EFEK SAMPING OBAT ANTI DEPRESAN2

Nama Obat Anti kolinergik Sedasi Hipotensi ortostatik Keterangan

Amitriptyline +++ +++ +++ +++

Imipramine +++ ++ ++ berat

Clomipramine ++ ++ + ++

Trazodone + +++ + Sedang

Mirtazapine + +++ + +

Maprotiline + ++ + Ringan

Mianserin + ++ + +/-

Amoxapine + + ++ Tidak ada

Tianeptine +/- +/- +/- Minimal

Moclobemide +/- +/- +

Sertraline +/- +/- +/-

Paroxetine +/- +/- +/-

Fluvosamine +/- +/- +/-

Fluoxetine +/- +/- +/-

Citalopram +/- +/- +/-

20

Pemilihan jenis obat anti depresi tergantung pada toleransi pasien terhadap

efek samping dan penyesuaian efek samping terhadap kondisi pasien (usia,

penyakit fisik tertentu, jenis depresi)

Misalnya:

Trisiklik (Amitriptyline, Imipramine) → efek samping sedatif, otonomik,

kardiologik lebih besar→ diberikan pada pasien muda (young healthy)

yang lebih besar toleransi terhadap efek samping tersebut dan bermanfaat

untuk meredakan ‘agitated depression’.

Tetrasiklik (Maprotiline, Mianserin) dan Atipikal (Tazodone, Mirtazapine)

→ efek samping otonomik, kardiologik relatif lebih kecil, efek sedasi

lebih kuat → diberikan pada pasien yang kondisinya kurang tahan

terhadap efek otonomik dan kardiologik(usia lanjut) dan sindrom depresi

dengna gejala anxietasdari insomnia yang menonjol.

SSRI (Fluoxetine, Setraline) → efek sedasi, otonomik,hipotensi sangat

minimal→ untuk pasien ‘retarded depression’ pada usia dewasa dan usia

lanjut, atau yang dengan gangguan jantung, berat badan lebih, dan

keadaan lain dimana manfaat efek samping yang minimal tersebut.

MAOI-Reversible (Meclobemide) → efek samping hipotensi ortostatik

(relatif sering) → pasien usia lanjut mendadak bangunmalam hari ingin

miksi→ resiko jatuh dan dan trauma lebih besar. Perubahan posis tubuh

dianjurkan tidak mendadak, dengan tenggang waktu dan gradual.

Mengingat profil efek sampingnya, untuk penggunaan pada Sindrom

Depresi ringan dan Sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas

kesehatan, pemilihan obat anti depresi sebaiknya mengikuti urutan(step

core)

o Step 1 = Gol SSRI (Fluoxetine, Sertraline)

o Step 2 = Gol Trisiklik (Amitriptyline)

o Step 3 = Gol Tetrasiklik (Maprotiline)

Gol ‘atypical’ (Trazodone)

Gol MAOI Reversible (Moclobemide)

21

Pertama-tama gunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat

minimal, spectrum anti depresi luas, gejala putus obat minimal, dan lethal

dose yang tinggi (>6000mg) sehingga relatif aman.

Bila telah diberikan dosis yang adekuat dalam jangkawaktu yang cukup

(sekitar 3 bulan)tidak efektif, dapat beralih ke golongan kedua, golongan

Trisiklik, yang spectrumnya luas namun efek sampingnya lebih berat.

Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ketiga dengan spectrum

anti depresi yang lebih sempit dan juga efek samping lebih ringan

dibanding Trisiklik, yang terringan yaitu golongan MAOI Reversible.

Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SSRI ke MAOI

membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk ‘wash out period’ guna

mencegah timbulnya ‘Serotonin Malignant Syndrome’.

Lithium digunakan pada ‘Unipolar Recurrent Depression’ yaituuntuk

mencegah kekambuhan sebagai ‘Mood stabilizers’ dibutuhkan kadar

serum lithium 0,4-0,8 mEq/L.

Untuk efek Mania, kadar serum lithium 0,8-1,2 mEq/L (kadar teraupetik).

Kadar toksik adalah >1,5 mEq/L.

Rentang kadar serum terapeutik dan toksis sempit sehingga membutuhkan

monitoring kadar serum lithium untuk deteksi dini intoksikasi.

Dosis obat Lithium sekitar 250-500 mg/h untuk mencapai kadar serum

Lithium profilaksis.

2.4.4.2. Pengaturan Dosis

Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan:

o Onset efek primer: sekitar 2-4 minggu

o Onset efek sekunder : sekitar12-24 jam

o Waktu paruh: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali/ hari)

Ada 5 proses dalam pengaturan dosis:

1. Initiating dosage (test dose) → untuk mencapai dosis anjuran selama

minggu 1.

Misalnya: dosis Amitriptyline 25 mg/h = hari 1 dan 2

22

50 mg/h = hari 3 dan 4

2. Titrating dosage (optimal dose) → mulai dari anjuran sampai mencapai

dosis efektif→ dosis optimal.

Misal: dosis Amitriptyline 150 mg/h=hari 7 s/d 14 hari (Minggu II)

Minggu III:200mg/h→Minggu IV:300mg/h

3. Stabilizing Dosage(stabilization dose) →dosis optimal dipertahankan

selama 2-3 bulan.

4. Maintaining Dosage(maintenance dose) →selama 3-6 bulan. Biasanya

dosis pemeliharaan =1/2 dosis optimal

5. Tapering Dosage(tapering dose) selama 1 bulan. Kebalikan pada proses

‘Initiating dosage’.

Dengan demikian obat anti depresi dapat diberhentikan total. Kalau Sindrom

Depresi kambuh lagi, proses dimulai dari awal dan seterusnya.

Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single

dose one hour before sleep) untuk golongan Trisiklik dan Tetrasiklik. Untuk

golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan pagi.

2.4.4.3. Lama pemberian

Pemberian obat anti depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh

karena ’addiction potential’-nya sangat minimal.

2.4.5. Perhatian Khusus

Kegagalan terapi obat anti Depresi pada umumnya disebabkan:

Kepatuhan pasien menggunakan obat(compliance), yang dapat hilang oleh

adanya efek samping , perlu diberikan edukasi dan informasi.

Pengaturan dosis obat belum adekuat

Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis optimal.

Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh persepsi pasien yang tendensi

negatif, sehingga penilaian menjadi ‘bias’.

Kontra indikasi:

Penyakit jantung Koroner khusunya pada usia lanjut.

23

Glaukoma, Retensi urin, hipertrofi proistas, gangguan fungsi hati, epilepsi.

Pada penggunaan obat Lithium, kelainan fungsi jantung,ginjal dan kelenjar

tiroid.

Wanita hamil dan menyusui tidak dianjurkan menggunakan TCA, resiko

teratogenik besar (khususnya trimester 1) dan TCA dieksresi melalui ASI.

BAB III

OBAT ANTI ANXIETAS

3.1. Anxietas

24

a. Definisi

Anxietas (anxiety) adalah kegelisahan jiwa, kecemasan, perasaan

keprihatinan, ketidakpastian, dan ketakutan, tanpa stimulus yang jelas, dan

dikaitkan dengan perubahan fisiologis.1

b. Klasifikasi

Sindrom anxietas terbagi menjadi :

- Sindrom Anxietas Psikik : Gangguan anxietas umum, Gangguan panik, Gangguan

fobik, Gangguan obsesif kompulsif, Gangguan stress pasca trauma.

- Sindrom Anxietas Organik : Hyperthyroid, Pheochromocytosis, dll.

- Sindrom Anxietas Situasional : Gangguan penyesuaian + anxietas, Gangguan

cemas perpisahan.

- Sindrom Anxietas Penyerta : Gangguan jiwa + anxietas (misal: skizofrenia),

Gangguan paranoid, dll, atau Penyakit fisik + anxietas (misal: stroke, MCI,

kanker, dll).2

3.2. Patofisiologi Anxietas

Sindrom anxietas disebabkan oleh hiperaktivitas dari sistem limbik

susunan saraf pusat, yang terdiri dari neuron-neuron dopaminergik,

noradrenergik dan serotonergik, yang dikendalikan oleh neuron-neuron GABA-

ergik (Gamma Amino Butiric Acid= inhibitory neurotransmitter).2

3.3. Diagnosa Anxietas

Butir-butir diagnostik sindrom anxietas :

Adanya perasaan cemas atau khawatir yang tidak realistik terhadap 2 atau

lebih hal yang dipersepsi sebagai ancaman, perasaan ini menyebabkan

individu tidak dapat beristirahat dengan tenang.

Terdapat paling sedikit 6 dari 18 gejala berikut :

a. Ketegangan motorik :

1. Kedutan otot atau rasa gemetar

2. Otot tegang/ kaku/ pegal linu

3. Tidak bisa diam

4. Mudah lelah

25

b. Hiperaktivitas otonomik:

5. Nafas pendek/ terasa berat

6. Jantung berdebar-debar

7. Telapak tangan basah-dingin

8. Mulut kering

9. Kepala pusing / rasa melayang

10. Mual, mencret, perut tidak enak

11. Muka panas/ badan menggigil

12. Buang air kecil lebih sering

13. Sukar menelan / rasa tersumbat

c. Kewaspadaan berlebihan dan penangkapan berkurang :

14. Perasaan jadi peka/ mudah ngilu

15. Mudah terkejut/ kaget

16. Sulit konsentrasi

17. Sukar tidur

18. Mudah tersinggung

Hendaya dalam fungsi kehidupan sehari-hari bermanifestasi dalam gejala :

penurunan kemampuan bekerja, hubungan sosial dan melakukan pekerjaan rutin.2

3.4. Obat Anti Anxietas

3.4.1. Penggolongan

Benzodiazepine : Diazepam, Chlordiazepoxide, Lorazepam, Clobazam,

Bromazepam, Oxazolam, Clorazepate, Aprazolam, Prazepam.

Non-Benzodiazepine : Sulpiride, Buspirone, Hydroxyzine.

TABEL 3.1. SEDIAAN OBAT ANTI ANXIETAS DAN DOSIS ANJURAN2

No Nama Generik Nama Dagang Sediaan Dosis Anjuran1 Diazepam LOVIUM

MENTALIUMSTESOLID

Tab 2-5 mg

Tab 2-5-10 mgTab 2-5 mg

Oral = 10-30 mg/hari, 2-3x sehari

<10kgbb=5mg

26

VALISANBE VALIUM

Ampul 10 mg/2 ccRectalTube 5mg/2,5cc10mg/2,5ccTab 2-5mgTab 2-5 mgAmpul 10 mg/2cc

>10kgbb=20mg

2 Chlordiazepoxide CETABRIUMTENSINYL

Drg 5-10mgCap 5mg

15-30mg/hari2-3x sehari

3 Lorazepam ATIVANREBAQUILMERLOPAM

Tab 0,5-1-2mgTab 1mgTab 0,5-2mg

2-3x1mg/h

4 Clobazam FRISIUM CLOBAZAM-DM

Tab 10mgTab 10mg

2-3x10mg/h

5 Bromazepam LEXOTAN Tab 1,5-3-6 mg 3x1,5mg/h6 Aprazolam XANAX

ALGANAXCALMLETFEPRAXFRIXITASALVIZZYPRAX

Tab 0,25-0,5-1mgTab 0,25-0,5-1mgTab 0,25-0,5-1mgTab 0,25-0,5-1mgTab 0,25-0,5-1mgTab 0,25-0,5-1mgTab 0,25-0,5-1mg

3x0,25-0,5mg/h

7 Sulpiride DOGMATIL Cap 50mg 100-200mg/h8 Busiprone BUSPAR

TRAN-QXIETY

Tab 10mgTab 10mgTab 10mg

15-30mg/h

9 Hydroxyzine ITERAX Caplet 25mg 3x25mg/h

3.4.2. Indikasi Penggunaan

Gejala sasaran (target syndrome) : sindrom anxietas. Meliputi sindrom

anxietas psikik, organik, situasional, dan sindrom anxietas penyerta.

3.4.3 Mekanisme Kerja

3.4.3.1. Benzodiazepine

Obat anti anxietas Benzodiazepine bereaksi dengan reseptornya (Benzodiazepine

Receptors) akan me-reinforce ”the inhibitory action of GABA-ergic neuron”, sehingga

hiperaktivitas tersebut diatas mereda.2

27

3.4.3.2. Non-Benzodiazepine

a. Buspirone

Buspirone bekerja melalui mediasi reseptor serotonin (5-HT1A), meskipun

reseptor lain mungkin juga terlibat karena buspirone menunjukkan afinitas untuk reseptor

dopamin DA2 dan reseptor serotonin 5-HT2. Cara kerja buspirone bukan sebagai

antikonvulsan atau pelemas otot seperti benzodiazepine.

b. Hidrokxyzine

Hidroxyzine merupakan antihistamin dengan aktivitas antiemetik. Tendensi

habituasi rendah, berguna untuk pasien ansietas dengan riwayat penyalahgunaan obat,

juga dapat untuk sedasi preoperatif.8

3.4.5. Efek Samping

Efek samping obat antianxietas dapat berupa :

Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun,

kemampuan kognitif melemah)

Relaksasi otot (rasa lemas, cepat lelah, dan lain-lain)

Ketergantungan disebabkan oleh karena adanya potensi obat, sehingga efek

obat masih dapat dipertahankan setelah dosis terakhir, meskipun berlangsung

sangat singkat (pada dosis terapeutik obat-obat anti anxietas memiliki re-

inforcing properties yang lebih rendah daripada obat-obat golongan narkotika,

sehingga efek ketergantungan yang terjadi masih lebih rendah dibandingkan

efek ketergantungan obat akibat pemakaian obat-obat golongan narkotika)

Catatan :

-Ketergantungan relatif lebih sering terjadi pada individu dengan riwayat

peminum alkohol, penyalahgunaan obat-obat terlarang, atau individu dengan

kepribadian yang tidak stabil. Benzodiazepin tidak dianjurkan bagi pasien

yang termasuk dalam kategori ini

- Untuk mengurangi resiko ketergantungan obat, maksimum lama pemberian =

3 bulan (100 hari) dalam rentang dosis terapeutik.

28

Rebound Phenomena (iritabel, bingung, gelisah, insomnia, tremor, palpitasi,

keringat dingin, konvulsi, dll) terjadi akibat penghentian obat secara

mendadak.

Catatan : Untuk Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek, gejala putus obat

terjadi lebih cepat dengan manifestasi lebih hebat dibandingkan dengan obat-obat

anti anxietas golongan benzodiazepin lainnya yang memiliki waktu paruh

panjang.2

3.4.6. Interaksi Obat

Benzodiazepine + CNS depressants (phenobarbital, alchohol, obat anti psikosis,

anti depresi, opiates) potensiasi efek sedasi dan penekanan pusat napas,

resiko timbulnya respiratory failure.

Benzodiazepine + CNS stimulants (amphetamine, caffeine, appetite

suppressants) = antagonisme efek anti anxietas, sehingga efek benzodiazepine

menurun.

Benzodiazepine + Neuroleptika = efek manfaat klinis dari Benzodiazepine

mengurangi kebutuhan dosis neuroleptika, sehingga resiko efek samping

neuroleptika berkurang.2

3.4.7. Cara Penggunaan

3.4.7.1. Pemilihan Obat

Golongan Benzodiazepine sebagai obat anti-anxietas mempunyai

therapeutic ratio lebih tinggi dang lebih kurang menimbulkan adiksi

dengan toksisitas yang rendah, dibandingkan dengan meprobamate atau

phenobarbital. Disamping itu, phenobarbital menginduksi enzim

mikrosomal hepar, sedangkan golongan benzodiazepine tidak.

Golongan Benzodiazepine = ”drug of choice” dari semua obat yang

mempunyai efek anti-anxietas, disebabkan spesifisitas, potensi dan

keamanannya.

Spektrum klinis Benzodiazepine meliputi efek anti anxietas, anti

konvulsan, anti insomnia, dan premedikasi tindakan operatif.

- Diazepam / Chlordoazepoxide : ”Broadspectrum”

29

- Nitrazepam / Flurazepam : dosis anti anxietas dan anti insomnia

berdekatan (non-dose related), lebih efektif sebagai anti insomnia.

- Midazolam : onset cepat dan kerja singkat, sesuai kebutuhan untuk

premedikasi tindakan operatif.

- Bromazepam, Lorazepam, Clobazam : dosis anti anxietas dan anti

insomnia berjauhan (dose-related), lebih efektif sebagai anti-

anxietas.

Beberapa spesifikasi :

- Clobazam = 1,5 benzodiazepine = ”psychomotor performance”

paling kurang terpengaruh, untuk pasien dewasa dan usia lanjut

yang ingin lebih aktif.

- Lorazepam = Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek & tidak

mengalami akumulasi obat yang signifikan pada dosis klinik untuk

pasien-pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal.

- Alprazolam = efektif untuk anxietas antisipatorik, ”onset of action”

lebih cepat dan mempunyai komponen efek antidepresi.

- Sulpiride-50 = efektif untuk meredakan gejala somatik dan sindrom

anxietas dan paling kecil resiko ketergantungan obatnya.2

3.4.7.2. Pengaturan Dosis

”Steady state” (keadaan dengan jumlah obat yang masuk kedalam badan

sama dengan jumlah obat yang keluar dari badan) dicapai setelah 5-7 hari

dengan dosis 2-3 kali sehari (half life = < 24 jam). ”Onset of Action” cepat

dan langsung memberikan efek.

Efek klinis terlihat bila kadar obat dalam darah telah mencapai ”steady

state”.

Pengaturan dosis tidak perlu seperti neuroleptika dan antidepresan.

Mulai dengan dosis awal (dosis anjuran) naikkan dosis tiap 3-5 hari,

sampai mencapai dosis optimal dipertahankan 2-3 minggu

diturunkan 1/8x dosis sebelumnya (dosis terakhir yang sedang

dipertahankan) setiap 2-4 minggu dosis minimal yang masih efektif

30

(maintenance dose) bila kambuh dinaikkan lagi dan bila tetap efektif

pertahankan 4-8 minggu tapering off.2

3.4.7.3. Lama Pemberian

Pada sindrom anxietas yang disebabkan faktor situasi eksternal,

pemberian obat tidak lebih dari 1-3 bulan.

Pemberian yang sewaktu-waktu dapat dilakukan apabila sindrom

anxietas dapat diramalkan waktu datangnya dan hanya pada situasi

tertentu (anticipatory anxiety), serta terjadinya tidak sering.

Penghentian selalu secara bertahap(stepwise)agar tidak menimbulkan

gejala lepas obat (withdrawal symptoms).2

3.4.8. Perhatian Khusus

Kontraindikasi : Pasien dengan hipersensitifitas terhadap benzodiazepine,

glaucoma, myasthenia gravis, chronic pulmonary insufficiency, chronic renal

or hepatic disease.

Gejala over dosis / intoksikasi :

- Kesadaran menurun, lemas, jarang yang sampai dengan coma.

- Pernapasan, tekanan darah, denyut nadi menurun sedikit.

- Ataksia, disartria, ”convulsion”, refleks fisiologis menurun.

Terapi suportif : Tata laksana terhadap “Respiratory Depression” dan

“shock”.2

Terapi kausal : “Benzodiazepine antagonist”. Flumazenil (ANEXATE)

ampul 0,5mg/5 cc (IV).

Tidak ada kematian pada Diazepam sampai dengan 1400 mg dan

Chlorazepoxide 6000 mg (benzodiazepine merupakan golongan obat paling

aman dalam hal efek samping over dosis, jika dibandingkan dengan obat-obat

psikotropika lainnya).

Efek teratogenik (khususnya pada semester I) berkaitan dengan obat golongan

benzodiazepine yang dapat melewati placenta dan mempengaruhi janin.

31

Pemberian benzodiazepine saat persalinan (khususnya dosis tinggi) harus

dihindarkan oleh karena dapat menyebabkan hypotonia, penekanan

pernafasan, dan hipotermia pada anak yang dilahirkan.

Pada penderita usia lanjut dan anak dapat terjadi reaksi yang berlawanan

(paradoxical reaction), berupa : kegelisahan, iritabilitas, disinhibisi, spatisitas

otot meningkat, dan gangguan tidur.2

DAFTAR PUSTAKA

1. Kamus Kedokteran Dorland, edisi 26. Jakarta : EGC. 1994.

2. Maslim R, Panduan Praktis Penggunaan Klini, Obat Psikotropik. Edisi 3. Jakarta:

2001.

3. Penggolongan dan Diagnosa Gangguan Jiwa di Indonesia III. Cetakan Pertama.

Departemen Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pelayanan Medik. 1993.

32

4. Potter WZ, Hollister LE. Antidepressant Agents. In : Katzung BG, editor. Basic &

Clinical Pharmacology. 9th edition. Singapore : The McGraw-Hill Companies, Inc.,

2004. 482-496.

5. Harvey, R.A. dan Champe, P.C. 2001. Farmakologi : Ulasan Bergambar edisi ke-2.

Jakarta : Penerbit Widya Medika. 55-69.

6. Hoffman, B.B. 2001. Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic

Receptor Antagonists. Dalam Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of

Therapeutics 10th edition. Editor : Hardman, J.G., Limbird, L.E., Gilman, A.G. New

York : McGraw-Hill Medical Publishing Division. 215-220.

7. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Lippincott’s Illustatrated Reviews:

Pharmacology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2000.

8. Harvey, R.A. dan Champe, P.C. 2001. Farmakologi : Ulasan Bergambar edisi ke-2.

Jakarta : Penerbit Widya Medika. 93.

33