FARMAKOTERAPI OBAT SISTEM HAEMOSTASISFathiyah Safithri

Anti-thromboticF VIII-thrombotic

Empat Tahap Sistem Hemostasis

Formation of Platelet PlugADHESIONVon Willenbrand Factor (vWF) terikat pd matriks subendothelial. Saat endothel rusak, glikoprot Ib/Ix pd permuk platelet akan mengikat vWFplatelet melekat pd endothel yg rusak AGGREGATIONPlatelet teraktivasi, GPIIb/IIIa di perm platelet berikatan dg salah satu ujung fibrinogen. Ujung fibrinogen yg lain berikatan dg GPIIb/IIIa platelet lain platelet saling berikatan silang melalui fibrinogenSECRETIONPlatelet yg teraktivasi mengeluarkan bbrp faktor yg mendukung agregasi platelet : ADP, serotonin, TXA2PROCOAGULATIONPlatelet yg teraktivasi juga memproduksi faktor V di perm nya menjamin coagulasi cascade akan terjadi di tempat adanya platelet plug.

PEMBENTUKAN TROMBUS

Goal : Stop bleedingComponents : vascular wall, thrombocyt (platelet)Process : primary hemostatic plug formationPrimary Hemostatic Plug Formation

Goal : Stop bleeding (fibrin-clot formation)Components : clotting-coagulation factorsProcess : secondary hemostatic plug formation(fibrin-clot formation)

Goal : Fibrinolysis (dissolution of fibrin-clot)Components : Fibrinolytic factorsProcess : Fibrinolyisis

TROMBOSIS

Pembentukan Trombus

Merup penyebab utama kecacatan & kematian, krn menyebabkan : oklusi arteri IMA, stroke, iskemia perifer oklusi vena deep venous thrombosis, emboli paru

Pembentukan Trombus dapat terjadi di : Arteri penyebab : a. kerusakan endothel arteri (akibat atherosklerosis, trauma stl baloon angioplasti, vaskulitis autoimmune) b. pe homosistein plasma Vena penyebab : a. aliran darah stasis b. hiperkoagulabilitas (pd deff herediter antikoagulan natural : AT III, prot C, prot S atau akibat pemakaian antikoagulan jangka lama) Rongga jantung, kerusakan katub jantung Mikrosirkulasi akibat dari DIC

Mekanisme Antitrombotik EndogenInhibition of the Coagulation cascadeAntitrombin III(ATIII) menghamb trombin & fakt XaProt C diaktivasi trombomodulin. Port C aktif mengikat prot S merusak fakt Va & VIIIaTissue factor pathway inhibitor menghamb fakt Xa & VIIa FibrinolysisEndothel rusak melepaskan tissue Plasminogen Activator (tPA)tPA mengubah plasminogen menj plasmin plasmin menghancurkan fibrinCirculating factorProstacyclin (PGI2) menghamb aktivitas plateletNO menghamb adhesi & aggregasi platelet

OBAT PADA KASUS TROMBOSISMenghambat aggregasi platelet Antitrombotik / antiplatelet2. Menghancurkan trombus Trombolitik3. Mencegah bekerjanya faktor2 koagulan Antikoagulan

ANTITROMBOTIK= Menghambat aggregasi platelet & pembent trombusa.Menghambat sintesa TXA2 aspirinb.Antagonis reseptor ADP (adenosin diphosphate) : ticlopidine, clopidogrel

c. Antagonis reseptor glikoprotein IIb/IIIaMonoclonal Ab : abciximabSintetik peptida : eptifibatideNon peptida molekul : tirofiban

ASPIRINMek kerja : Menghambat enz COX1 perub AA menj PGH2 produksi TXA2 & PGI2 Relatif selektif thd COX-1 (hamb thd COX1>200x diband COX2)pd dosis kecil cend bekerja pd COX1Supresi agregasi platelet selama 7-10 hr (=ms hidup platelet). COX1 diasetilasi o/ aspirin sec irreversibel & tdk dpt diresintesa oleh platelet ok tdk punya nuklei

ASPIRIN (lanj)Cepat diabsorbsi di GITSebag alami first pass di hepar menj salisilatDistribusi luasHemostasis kembali normal stl 36 jam (Sutul release platelet baru)Efektifitas dlm me mortalitas IMA hampir sama dg StreptokinaseES : iritasi GIT, meresiko perdrhan otak, bronkokonstriksi

Penggunaan:a. unstable anginab. non-Q-wave myocard infarkc. mencegah re-infark pd MI, stroked. mencegah rekkuren TIA & me resiko stroke pd pasien TIAe. me resiko arterial trombosis pd kateterisasi koroner, balloon angioplasti, bedah vaskulerPemakaian pd sindr koroner akut :loading dose 325 aspirin chewable, selama MRS 160-325mg/hr, maintenance 80mg/hr

TICLOPIDINE, CLOPIDOGRELMek kerja : blok ADP yg release oleh platelet yg teraktivasi hamb rekruitment & aktivasi platelet lbh lanj platelet yg tdk teraktivasi, tdk terj perub konformasi R/GPIIb/IIIa hamb ikatan fibrinogen dg R/GP IIb/IIIaMempengaruhi ikatan vwF (yg direlease kollagen p.d) thd R/GP1b hamb adhesi & agregasi plateletHambatan thd agregasi bersifat irreversibelPeak effect 2j, efek inhibisi thd platelet stl hr ke 4, steady state stl hari ke 14-21 prodrug metab di hepar drug aktifPenggunaan :Preventif rekurrren trombosis pd stroke&TIA (affikasi>aspirin)Unstable angina. Loading dose 2x250 slm 3 hrTdk dipakai pd kasus yg perlu efek antitrombotik segeraES : purpura, bleeding GIT (

ABCIXIMABR/GPIIb/IIIa tdd subunit , , & 3 yg membent ik nonkovalen. Ditemukan pd platelet yg teraktivasiSubunit GPIIIa memp binding site utk tripeptide sequence Arginine-Glisin-As aspartat (RGD) pd fibrinogen, vwF, fibronectin & vitronectinSubunit GPIIb memp 4 segmen yg mengikat Ca2+ utk fungsi R/Merup monoklonal Ab yg mengikat R/GPIIIa/IIb hamb fibrinogen berikatan dg R/GPIIIa/IIb trombus tdk terbentukMe pembent trombinRapid effectBolus, i.vPenggunaan :Tx tamb pd Angioplasti PTCAme rekurensi pd unstable angina, infark non Q-wave ES : bleeding, trombositopeni (reversibel)

EPTIFIBATIDERacun/bisa ularBekerja sec enzimatik memecah fibrinogen degradasi fibrinogen tdk dpt berpolimerisasi. Pe kdr fibrinogen dlm drhme koagulabilitas drh

DIPYRIDAMOLEMekanisme kerja :Hamb enz PDE me cAMP Vasodilator koronerHamb sintesa TXA2, potensiasi efek PGI2 dlm me adhesi platelet efek antiplatelet Blok uptake adenosin pd RBC me kdr adenosin di plasma me efek vasodilator & antiplateletPenggunaan :Kombinasi dg aspirin : me resiko stroke 16-37%Kombinasi dg warfarin hamb embolisasi pd katub jant buatan

Penggunaan Klinis Antitrombotik

ANTIKOAGULAN

Mekanisme Kerja Antikoagulan

Penggunaan Klinis ANTIKOAGULAN

WARFARINMek kerja : hamb enz vit- K epoxide reductase me prod vit K yg aktif (reduced hydroquinone), yg diperlukan sbg cofaktor proses -karboksilasi u/ aktivasi fakt koagulan yg dependen vit K (fakt II, VII, IX, X, prot C dan S Efek antikoagulan timbul stl proses karboksilasi tdk terjadi Efek antitrombotik tampak stl Tx hr ke-5Long half life, slow onsetES : bleedingKI : ibu hamil (teratogenik)

Faktor yg mempengaruhi Effikasi WarfarinFaktor pasienEffikasi me : pe BB, usia > 80th, akut illness, ggn fs hepar, gagal jantung, gagal ginjal, peminum alkohol]Effikasi me : pe BB, diare & vomit, usia< 40th, Interaksi Obatme ikatan prot :aspirin, fenilbutazon, CPZ, sulfinpirazonHamb metab warfarin :simetidin, eritromisin, Na valproatme metab warfarin: fenitoin, barbiturat, karbamazepinme sintesa fakt II, VII, IX, X : fenitoin, salisilatme absorbsi vit K : AB broad spektrum, laxativeme resiko ulkus peptik: NSAID, SteroidTrombolitik : tPA, StreptokinaseAntiplatelet drug : Aspirin, NSAID

HEPARIN ES : bleeding (tx dg protamin sulfat), trombositopeni (ok Ab antiplatelet), rx allergiShort half life, rapid onsetEffikasi dimonitor dg PPT, dosis dititrasi s.d target PPT 2xkontrol N

Comparison of Low molecular weight (Enoxaparin) and unfractionate Heparins

TROMBOLITIK

Skema Mekanisme Kerja Trombolitik

Mekanisme Kerja Trombolitik

Penggunaan klinis TrombolitikPenggunaan trombolitik clot hancur kdr trombin lokal platelet aggregation & trombosis perlu co-Tx dg antiplatelet

Penggunaan klinis TrombolitikKontraindikasi TrombolitikPerikarditis akutInternal bleeding activeRecent cerebrovasc accidentHealing major woundCa metastatic

Efek Samping:BleedingRe-occlusion arteri koroner

OBAT ANTI PERDARAHANKonsentrat fakt koagulasiDesmopressinVitamin KAminocaproic acidAprotininTopical Absorbable Hemostatics

Penyebab PerdarahanDefek vaskuler :strukt anatomi dinding vaskuler abN (herediter / didapat)Defek platelet :jml kurang (trombositopeni), kualitas kurang (trombositopathy)Defek fakt koagulasi herediter : Von Willenbrand disease (vWD), hemofilia (deff fakt VIII , IX)Defek fakt koagulasi didapat : peny hati berat, deff vit K, fibrinolisis pd DIC, trombo-peni krn inf, immun, ggn platelet krn uremia

Mekanisme kerja

Penggunaan Klinis Obat AntiPerdarahan

TOPICAL ABSORBABLE HEMOSTATICThrombinMicrofibbrillar Collagen HemoststAbsorbable GelatinOxidized Cellulosa

Selamat belajar..

*****************