neuro transmit er

Download Neuro Transmit Er

Post on 01-Jan-2016

11 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

b

TRANSCRIPT

PENDAHULUAN NEUROTRANSMITERUraianNeurotransmiter merupakan senyawa kimia pembawa pesan yang meneruskan informasi elektrik dari sebuah neuron ke neuron lain atau sel efektor. Sifat neurotransmitter adalah sebagai berikut: Disintesis di neuron presinaps Disimpan di vesikel dalam neuron presinaps Dilepaskan dari neuron di bawah kondisi fisiologis Segera dipindahkan dari sinaps melalui uptake atau degradasi Berikatan dengan reseptor menghasilkan respon biologis.

Gambar 1. Tahapan yang dialami neurotransmitterBerbagai neurotransmitter yang ditemukan di sistem saraf:Excitatory : Acetylcholine Aspartate Dopamine Histamine Norepinephrine Epinephrine Glutamate SerotoninInhibitory : GABA GlycineBiosintesis katekolamin (Dopamine, Norepinephrine dan Epinephrine).1. Hidroksilasi :Pada tahap ini reaksi melibatkan konversi tirosin, oksigen dan tetrahidrobiopterin menjadi dopa dan dihidrobiopterin. Reaksi ini dikatalisis enzim tirosin hidroksilase dan bersifat ireversibel.2. DekarboksilasiPada tahap ini enzim dekarboksilase dopa akan mengkatalisis dekarboksilasi dopa menghasilkan dopamin. Defisiensi enzim ini akan menyebabkan penyakit Parkinson. Reaksi ini bersifat ireversibel. Kofaktor untuk reaksi ini adalah PLP (pyridoxal phosphate). Pada sel yang mensekresi dopamin, jalur neurotransmiter berakhir pada tahap ini.3. HidroksilasiReaksi ini dikatalisis oleh enzim dopamine =-hydroxylase. Reaktan meliputi dopamine, O2 dan askorbat (vitamin C). Produknya adalah norepinephrine, air dan dehidroaskorbat. Reaksi ini bersifat ireversibel. Produk dari sel noradrenergik adalah norepinefrin dan jalurnya berakhir di sini.4. MetilasiReaksi ini dikatalisis oleh feniletanolamin N-metiltransferase. Norepinefrin dan Sadenosilmetionin (ado-Met) membentuk epinephrine dan S-adenosil homosistein (ado-Hcy).

Gambar 2. Biosintesis katekolaminMetabolisme katekolaminMetabolisme katekolamin merupakan reaksi yang kompleks. Enzim utama yang terlibat dalam degradasi katekolamin adalah monoamine oxidase (MAO), yang mendegradasi asam amino alifatis. MAO sendiri merupakan target penting dalam pengembangan obat. Intermediat aldehid kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat yang sesuai, atau direduksi menjadi alkohol. Monoamine oxidase ditemukan terutama di membran mitokondria, dalam bentuk isoenzim. Enzim lain yang terlibat dalam biodegradasi katekolamin adalah catecholamine Omethyltransferase (COMT), suatu enzim sitoplasma yang menggunakan S-adenosyl6.5 methionine untuk memetilasi gugus 3OH dari katekolamin menjadi tidak aktif. Senyawa termetilasi tidak diambil lagi dalam sinaps.Sedangkan tahapan degradasi noradrenalin ditunjukkan pada gambar berikut :

Gambar 3. Jalur degradasi noradrenalin

Biosintesis Serotonin:Serotonin disintesis di sistem saraf pusat dan sel kromafin dari asam amino Triptofan, melalui dua tahapan reaksi :1. Hidroksilasi.Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah triptofan hidroksilase. Kofaktor dalam reaksi ini adalah tetrahidrobiopterin, yang dikonversi menjadi dihidrobiopterin.2. DekarboksilasiEnzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah hidroksitriptofan dekarboksilase. Serotonin didegradasi melalui dua reaksi :1. Oksidasi2. Dehidrogenasi

Gambar 4. Biosintesis dan degradasi serotoninBiosintesis neurotransmiter lain :

ASETILKOLIN DAN RESEPTOR KOLINERGIKUraianLigan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh). Asetilkolin merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai neurotansmitter. ACh dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada vertebrata.

Jalur Biosintesis ACh

Gambar 5. Jalur biosintesis asetilkolin

Sintesis dan degradasi AChACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut:1. Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik2. ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis ACh. Proses ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.3. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesteraseTransmisi KolinergikEnzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh.1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase)Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang akson sampai ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na+ ekstraseluler, dan bisa dihambat oleh hemikolinium.2. Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE)AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua sisi pengikatan keduanya penting untuk degradasi ACh. Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul ACh pada enzim. Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebut daerah esteratik. Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi pada membran presinaps.

Gambar 6. Sisi aktif enzim asetilkolinesteraseACh sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus dihilangkan dan diaktivasi dalam waktu tertentu. Hidrolisis ACh menjadi kolin dan asetat memerlukan waktu kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.FarmakologiObat-obat golongan inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di tempat aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkab kurangnya aksi ACh seperti glaucoma, myasthenia gravis dan gangguan otot polos.Penyimpanan dan Pelepasan AChACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta (atau vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000 molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.

Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi1. Di otot skeletKombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membran postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na+ melewati kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot.2. Efektor otonomStimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G.3. Ganglia otonomTransmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet. Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit ACh. Depolarisasi awal terjadi karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular junctionReseptor KolinergikReseptor kolinergik terbagi 2 tipe, yaitu : Reseptor ACh Nikotinik Reseptor ACh MuskarinikReseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat. Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.Reseptor ACh NikotinikReseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik dapat berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa lain. Reseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu: subunit 2,, , dan yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan dua tempat ikatan untuk molekul ACh. Ion K+ dan Na+ dapat keluar masuk melintasi membran. Reseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medulla adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak ditemukan di neuromuscular junction (neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan serabut otot). Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos.

Gambar 7. Reseptor nikotinikAktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junctionPotensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya pembukaan kanal ion Ca++ yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca++ masuk dan memicu pelepasan ACh pada ujung saraf. ACh berikatan dengan reseptor nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion Na+. Kemudian Na+ masuk dan menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion Na+ yang teraktivasi voltase. Selanjutnya Na+ berikutnya masuk memicu potensial aksi lebih lanjut sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi voltase pada membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca++ dari RS ke sitosol menyebabkan terjadinya kontraksi ototObat yang beraksi menghambat reseptor Asetilkolin Nikotinik : Golongan Penyekat neuromuskular (Antikolinergik).Obat golongan ini banyak digunakan pada pelaksanaan operasi /pembedahan atau pada kondisi dimana kontraksi otot harus dihindari. Obat ini diklasifikasikan lagi menjadi dua golongan, yaitu : Non-depolarizing blocking agent dan Depolarizing blocking agent.1. Non-Depolarizing blocking agentNon-Depolarizing blocking agent merupakan suatu antagonis yang bekerja dengan cara berkompetisi dengan ACh untuk berikatan dengan reseptor yang berada di sel otot sehingga menyebabkan aksi ACh menjadi terhambat dan terjadi relaksasi otot. Contohnya adalah tubokurarin. Tubokurarin awalnya digunakan oleh orang pedalaman Amerika selatan untuk racun anak panah untuk berburu. Tubokurarin bersifat kurang selektif karena juga mengikat res