neuro transmit er

of 37 /37
PENDAHULUAN NEUROTRANSMITER Uraian Neurotransmiter merupakan senyawa kimia pembawa pesan yang meneruskan informasi elektrik dari sebuah neuron ke neuron lain atau sel efektor. Sifat neurotransmitter adalah sebagai berikut: • Disintesis di neuron presinaps • Disimpan di vesikel dalam neuron presinaps • Dilepaskan dari neuron di bawah kondisi fisiologis • Segera dipindahkan dari sinaps melalui uptake atau degradasi • Berikatan dengan reseptor menghasilkan respon biologis. 1

Author: anggiopple

Post on 01-Jan-2016

46 views

Category:

Documents


0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

b

TRANSCRIPT

PENDAHULUAN NEUROTRANSMITERUraianNeurotransmiter merupakan senyawa kimia pembawa pesan yang meneruskan informasi elektrik dari sebuah neuron ke neuron lain atau sel efektor. Sifat neurotransmitter adalah sebagai berikut: Disintesis di neuron presinaps Disimpan di vesikel dalam neuron presinaps Dilepaskan dari neuron di bawah kondisi fisiologis Segera dipindahkan dari sinaps melalui uptake atau degradasi Berikatan dengan reseptor menghasilkan respon biologis.

Gambar 1. Tahapan yang dialami neurotransmitterBerbagai neurotransmitter yang ditemukan di sistem saraf:Excitatory : Acetylcholine Aspartate Dopamine Histamine Norepinephrine Epinephrine Glutamate SerotoninInhibitory : GABA GlycineBiosintesis katekolamin (Dopamine, Norepinephrine dan Epinephrine).1. Hidroksilasi :Pada tahap ini reaksi melibatkan konversi tirosin, oksigen dan tetrahidrobiopterin menjadi dopa dan dihidrobiopterin. Reaksi ini dikatalisis enzim tirosin hidroksilase dan bersifat ireversibel.2. DekarboksilasiPada tahap ini enzim dekarboksilase dopa akan mengkatalisis dekarboksilasi dopa menghasilkan dopamin. Defisiensi enzim ini akan menyebabkan penyakit Parkinson. Reaksi ini bersifat ireversibel. Kofaktor untuk reaksi ini adalah PLP (pyridoxal phosphate). Pada sel yang mensekresi dopamin, jalur neurotransmiter berakhir pada tahap ini.3. HidroksilasiReaksi ini dikatalisis oleh enzim dopamine =-hydroxylase. Reaktan meliputi dopamine, O2 dan askorbat (vitamin C). Produknya adalah norepinephrine, air dan dehidroaskorbat. Reaksi ini bersifat ireversibel. Produk dari sel noradrenergik adalah norepinefrin dan jalurnya berakhir di sini.4. MetilasiReaksi ini dikatalisis oleh feniletanolamin N-metiltransferase. Norepinefrin dan Sadenosilmetionin (ado-Met) membentuk epinephrine dan S-adenosil homosistein (ado-Hcy).

Gambar 2. Biosintesis katekolaminMetabolisme katekolaminMetabolisme katekolamin merupakan reaksi yang kompleks. Enzim utama yang terlibat dalam degradasi katekolamin adalah monoamine oxidase (MAO), yang mendegradasi asam amino alifatis. MAO sendiri merupakan target penting dalam pengembangan obat. Intermediat aldehid kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat yang sesuai, atau direduksi menjadi alkohol. Monoamine oxidase ditemukan terutama di membran mitokondria, dalam bentuk isoenzim. Enzim lain yang terlibat dalam biodegradasi katekolamin adalah catecholamine Omethyltransferase (COMT), suatu enzim sitoplasma yang menggunakan S-adenosyl6.5 methionine untuk memetilasi gugus 3OH dari katekolamin menjadi tidak aktif. Senyawa termetilasi tidak diambil lagi dalam sinaps.Sedangkan tahapan degradasi noradrenalin ditunjukkan pada gambar berikut :

Gambar 3. Jalur degradasi noradrenalin

Biosintesis Serotonin:Serotonin disintesis di sistem saraf pusat dan sel kromafin dari asam amino Triptofan, melalui dua tahapan reaksi :1. Hidroksilasi.Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah triptofan hidroksilase. Kofaktor dalam reaksi ini adalah tetrahidrobiopterin, yang dikonversi menjadi dihidrobiopterin.2. DekarboksilasiEnzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah hidroksitriptofan dekarboksilase. Serotonin didegradasi melalui dua reaksi :1. Oksidasi2. Dehidrogenasi

Gambar 4. Biosintesis dan degradasi serotoninBiosintesis neurotransmiter lain :

ASETILKOLIN DAN RESEPTOR KOLINERGIKUraianLigan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh). Asetilkolin merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai neurotansmitter. ACh dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada vertebrata.

Jalur Biosintesis ACh

Gambar 5. Jalur biosintesis asetilkolin

Sintesis dan degradasi AChACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut:1. Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik2. ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis ACh. Proses ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.3. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesteraseTransmisi KolinergikEnzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh.1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase)Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang akson sampai ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na+ ekstraseluler, dan bisa dihambat oleh hemikolinium.2. Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE)AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua sisi pengikatan keduanya penting untuk degradasi ACh. Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul ACh pada enzim. Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebut daerah esteratik. Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi pada membran presinaps.

Gambar 6. Sisi aktif enzim asetilkolinesteraseACh sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus dihilangkan dan diaktivasi dalam waktu tertentu. Hidrolisis ACh menjadi kolin dan asetat memerlukan waktu kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.FarmakologiObat-obat golongan inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di tempat aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkab kurangnya aksi ACh seperti glaucoma, myasthenia gravis dan gangguan otot polos.Penyimpanan dan Pelepasan AChACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta (atau vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000 molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.

Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi1. Di otot skeletKombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membran postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na+ melewati kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot.2. Efektor otonomStimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G.3. Ganglia otonomTransmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet. Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit ACh. Depolarisasi awal terjadi karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular junctionReseptor KolinergikReseptor kolinergik terbagi 2 tipe, yaitu : Reseptor ACh Nikotinik Reseptor ACh MuskarinikReseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat. Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.Reseptor ACh NikotinikReseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik dapat berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa lain. Reseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu: subunit 2,, , dan yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan dua tempat ikatan untuk molekul ACh. Ion K+ dan Na+ dapat keluar masuk melintasi membran. Reseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medulla adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak ditemukan di neuromuscular junction (neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan serabut otot). Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos.

Gambar 7. Reseptor nikotinikAktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junctionPotensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya pembukaan kanal ion Ca++ yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca++ masuk dan memicu pelepasan ACh pada ujung saraf. ACh berikatan dengan reseptor nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion Na+. Kemudian Na+ masuk dan menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion Na+ yang teraktivasi voltase. Selanjutnya Na+ berikutnya masuk memicu potensial aksi lebih lanjut sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi voltase pada membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca++ dari RS ke sitosol menyebabkan terjadinya kontraksi ototObat yang beraksi menghambat reseptor Asetilkolin Nikotinik : Golongan Penyekat neuromuskular (Antikolinergik).Obat golongan ini banyak digunakan pada pelaksanaan operasi /pembedahan atau pada kondisi dimana kontraksi otot harus dihindari. Obat ini diklasifikasikan lagi menjadi dua golongan, yaitu : Non-depolarizing blocking agent dan Depolarizing blocking agent.1. Non-Depolarizing blocking agentNon-Depolarizing blocking agent merupakan suatu antagonis yang bekerja dengan cara berkompetisi dengan ACh untuk berikatan dengan reseptor yang berada di sel otot sehingga menyebabkan aksi ACh menjadi terhambat dan terjadi relaksasi otot. Contohnya adalah tubokurarin. Tubokurarin awalnya digunakan oleh orang pedalaman Amerika selatan untuk racun anak panah untuk berburu. Tubokurarin bersifat kurang selektif karena juga mengikat reseptor ACh nikotinik di ganglion sehingga menyebabkan efek samping tidak terkontrolnya tekanan darah. Contoh obat lain adalah pankuronium, vekuronium, rokuronium, atrakurium dan mivakurium.2. Depolarizing blocking agentDepolarizing blocking agent merupakan agonis partial reseptor ACh nikotinik. Contohnya adalah suksametonium atau suksinilkolin. Jika obat ini berikatan pada reseptor ACh nikotinik, kanal ion Na+ terbuka yang menyebabkan depolarisasi. Untuk menghasilkan potensi aksi, kanal ion harus diaktivasi dan kemudian diinaktivasi. Kanal ion yang terinaktivasi harus repolarisasi untuk kembali ke kondisi istirahat dan kemudian dapat diaktivasi lagi. Ikatan suksinilkolin dengan reseptor nikotinik menyebabkan perpanjangan lama depolarisasi sehingga justru akan menghambat penghantaran potensil aksi lebih lanjut. Hal ini akan menyebabkan terjadinya relaksasi otot.Reseptor ACh MuskarinikReseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yang berasal dari jamur Amanita muscaria. Reseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf parasimpatis. Aktivasi reseptor pada perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Di otak reseptor ini dijumpai pada cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus dan brainstem. Reseptor ini berpartisipasi dalam banyak fungsi penting, belajar, ingatan dan kontrol postur tubuh.

Struktur reseptor muskarinik:Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G, terdiri dari 5 subtype yaitu : M1, M2, M3, M4, M5. Reseptor M1, M3, dan M5 terhubung dengan protein Gq, sedangkan reseptor M2 dan M4 terhubung dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion. Respons yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh ACh dapat berbeda, tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

NOREPINEFRIN DAN RESEPTOR ADRENERGIKUraianAdrenalin dan noradrenalin merupakan golongan katekolamin yang mengaktifkan reseptor adrenergik. Keduanya dilepaskan dari dua tempat yang berbeda : noradrenalin merupakan neurotransmiter utama dari sistem saraf simpatik yang mensarafi berbagi organ dan jaringan. Sebaliknya adrenalin, diproduksi oleh kelenjar adrenalin ke dalam sirkulasi.

Gambar 8. Sintesis dan pelepasan noradrenalin dan adrenalin

Proses transmisiGambar 9. Proses transmisi sistem adrenergikGambar 9. Target obat-obat yang bekerja pada sistem adrenergikReseptor adrenergikReseptor noradrenalin dan adrenalin adalah reseptor adrenergik (adrenoreseptor), yang merupakan reseptor terkopling protein G, dan tersebar di berbagai organ dan jaringan. Reseptor adrenergik mengatur berbagai parameter fisiologi seperti tekanan darah, detak jantung, dan lain-lain.Ada dua kelompok utama reseptor adrenergik, yaitu reseptor adrenergik dan ,masing-masing dengan beberapa subtipe: Reseptor terdiri dari subtipe 1 (Gq coupled receptor) dan 2 (Gi coupledreceptor). Reseptor terdiri dari subtipe 1, 2 dan 3. Ketiganya terhubung dengan proteinGs.

Gambar 10. Jenis reseptor adrenergik dan peran fisiologisnya

Reseptor Reseptor terdiri dari reseptor 1 dan 2. Reseptor 1 penting untuk regulasi kontraksi otot polos sedangkan reseptor 2 penting untuk pelepasan neurotransmiter prasinaps. Gambar 10 menunjukkan berbagai subtipe reseptor , termasuk sinyaling serta senyawa-senyawa yang bersifat sebagai agonis dan antagonisnya. Re septor 1, ditemukan di otot polos, jantung, dan hati dengan efek vasokonstriksi, relaksasi intestinal, kontraksi uterus dan dilatasi pupil. Reseptor 2, ditemukan di platelet, otot polos vaskuler, ujung saraf, dan islet pankreas, dengan efek agregasi platelet, vasokonstriksi, penghambatan pelepasan norepinefrin dan sekresi insulin.

Gambar 11. Subtipe reseptor , sinyaling, agonis dan antagonisnyaReseptor -adrenergik terdiri dari tujuh heliks transmembran. Model interaksi agonis dan antagonis terhadap reseptor -adrenergik ditunjukkan pada gambar berikut. Gugus amino agonis berinteraksi dengan residu aspartat di segmen III, cincin aromatis berinteraksi dengan residu fenilalanin di segmen IV dan VI, sedangkan gugus hidroksl katekol berinteraksi dengan residu serin di segmen V. Interaksi antagonis melibatkan residu fenilalanin di segmen II, asparagin, isoleusin dan glisin di penghubung segmen IV dan V serta residu fenilalanin di segmen VII.

Gambar 12. Model pengikatan agonis (biru) dan antagonis (merah) pada reseptor -Agonis Selain norepinefrin dan epinefrin, fenilepfrin dan metoksamin juga menunjukkan aktivitas agonis yang kuat. Keduanya bekerja sebagi vasokontriktor dan digunakan dalam terapi hipotensi dan kongesti nasal.Antagonis Berdasarkan efek vasodilatornya, obat golongan antagonis digunakan untuk terapi hipertensi serta untuk meningkatkan sirkulasi perifer. Contoh : piperoksan dan prazosin.

Reseptor Reseptor -adrenergik terdiri dari 3 subtipe yaitu : 1, 2 and 3. Reseptor 1 terutama berada di jantung, reseptor 2 di paru-paru, saluran cerna, hati, uterus, otot polos vaskuler dan otot skeletal. Sedangkan reseptor 3 banyak ditemukan di sel lemak.Aktivitas reseptor 1 meliputi: Menstimulasi sekresi kelenjar ludah dan meningkatkan viskositas sekret Meningkatkan cardiac output melalui peningkatan kontraksi otot jantung (efek inotropik) dan peningkatan detak jantung (efek kronotropik) Berperan dalam pelepasan renin Lipolisis dalam jaringan adiposaStruktur reseptor -adrenergikReseptor -adrenergik terdiri dari tujuh daerah hidrofobik (I-VII) yang tertanam di membran, masing-masing terdiri dari 2024 asam amino. Selain itu juga terdapat sebuah rantai hidrofilik panjang dengan C-terminal, sebuah rantai hidrofilik pendek dengan Nterminal, dan sebuah loop sitoplasmik panjang antara segmen V dan VI. Beberapa sisi untuk posforilasi terletak di bagian C-terminal dari protein, sedangkan glikosilasi-N akan terjadi pada segmen N-terminal ekstraseluler. Heliks transmembranteribat dalam pembentukan sisi pengikatan katekolamin, sedangkan residu C-terminal berperan dalam interaksi antara reseptor dengan protein terikat GTP. Sebuah aspartat di segmen III dan dua buah serin di segmen V masing-masing terlibat dalam interaksi dengan gugus amino dan gugus hidroksi katekol.

Gambar 13. Struktur reseptor -adrenergikAgonis 1Isoprenalin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor 1 dibanding noradrenaline, yang mempunyai afinitas lebih tinggi dibanding adrenaline. Agonis selectif reseptor 1 adalah : Denopamine, Dobutamine dan Xamoterol.Antagonis 1Beta blocker selektif 1 antara lain : Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol.

DOPAMIN DAN RESEPTOR DOPAMINERGIKUraianDopamin merupakan neurotransmitter aktif dalam sistem dopaminergik dan berhubungan dengan penyakit neuromotor (Parkinson) dan schizophrenia. Obat-obat yang meningkatkan efek dopamin dalam sistem ini menunjukkan aktivitas farmakologis terhadap kedua penyakit tersebut.Seperti neurotransmiter lain, target terapetik dalam sistem dopaminergik meliputi : biosintesis, metabolisme, penyimpanan, reuptake dan reseptor (presinaps dan prasinaps) dopaminergik.Struktur reseptor dopaminergikReseptor dopamin terdiri dari dua subtipe, D-1 (dengan I3 pendek, C-terminal panjang) dan D-2 (I3 panjang, C-terminal pendek). Reseptor D2 receptors mempunyai isoform: D2L dan D2S.

Gambar 14. Struktur reseptor Dopamin D2Farmakologia. Inhibitor sintesis dopaminCarbidopa merupakan analog I-metildopa dan menghambat DOPA-decarboxylase. Obat ini digunakan untuk melindungi DOPA (prekursor dopamin) dari dekarboksilasi. Benserazide mempunyai aktivitas serupa dengan carbidopa.

b. Inhibitor metabolisme dopaminBeberapa senyawa mempengaruhi MAO dan catecholamine-O-methyltransfersase mencegah metabolisme degradatif dopamin. Contoh : iproniazid, tranylcypromine, phenelzinec. Inhibitor penyimpanan dopaminPenyimpanan dan pelepasan dopamin dapat dipengaruhi secara ireversibel oleh reserpin. A-hidroksibutiran atau butirolakton dapat secara spesifik memblok pelepasan dopamin.d. Inhibitor reuptake dopaminReuptake dopamin dapat dihambat oleh beberapa senyawa seperti benztropin, tandamin, bupropion, nomifensine, dan amfetamine. Senyawa-senyawa ini bekerja sebagai antidepresan poten.e. Agonis Dopaminergik PrasinapsAlkaloid ergot diketahui pertama kali menunjukkan aktivitas ini. Ergot (Claviceps purpurea) merupakan fungi parasit yang ditemukan di rumput-rumputan dan jerami. Derivat dihidro-ergocryptine merupakan agonis dopamin poten dan digunakan sebagai vasodilator (dengan efek terhadap SSP) dan meningkatkan performa pada geriatri (fisik maupun mental).f. Agonis Dopaminergik Post-sinapsApomorfin mempunyai aktivitas emetik, merupakan agonis pra- dan post-sinaps. Nomifensin juga merupakan agonis postsinaps, berfungsi sebagai antidepresan.g. Antagonis Dopamine (Postsynaptic Blockers)Kelompok senyawa ini merupakan obat-obat antipsikotik (neuroleptics) dan digunakan untuk manajemen semua jenis schizophrenia. Golongan fenotiazin mempunyai efek meredakan pada pasien psikotik tanpa sedasi berlebih. Efek lain meliputi antiemetik, digunakan pada emetik karena penyakit atau emetik terinduksi obat dan radiasi, tapi tidak untuk motion sickness.

HISTAMIN DAN RESEPTOR HISTAMINERGIKUraianHistamin merupakan amin biogenik yang tersebar di seluruh tubuh dan berfungsi sebagai mediator utama reaksi inflamasi dan alergi, sebagai pengatur fisiologis sekresi asam lambung, sebagai neurotransmiter di SSP, serta juga berperan dalam pertumbuhan dan perbaikan jaringan. Histamin disimpan dalam granul sel mast di hampir semua jaringan dalam tubuh, ditemukan pada konsentrasi tinggi di sel mast pada paru-paru, kulit dan saluran cerna. Alergen dan antigen berikatan pada antibodi IgE pada permukaan sel mast menyebabkan IgE berubah konformasi dan menstimulasi pelepasan histamin tersimpan dari sel mast (degranulasi). Histamin dari sel mast dalam mukosa lambung mempunyai peran fisiologi penting dalam sekresi asam lambung. Stimulasi saraf parasimpatik dan pelepasan gastrin dari sel G keduanya mengaktifkan sel mast lambung, mengakibatkan lepasnya histamin. Selain dalam sel mast dan basofil (lebih dari 90%), histamin juga ada di sel platelet, enterochromaffin-like cells, sel endotelial dan neuron. Histamin juga dapat bekerja sebagai neurotransmiter di otak. Sistem histaminergik ditunjukkan pada gambar 15.Histamin disintesis dari asam amino histidin melalui aktivitas enzim dekarboksilasi dan dapat dimetabolisme oleh histamin-N-metil transferase atau diamine oksidase. Aksi histamin sebagai neurotransmiter lebih cenderung diakhiri oleh metabolisme dari pada reuptake ke dalam ujung saraf pre-sinaps.

Gambar 15. Sistem histaminergik

Gambar 16. Reaksi biosintesis dan metabolisme histaminReseptor HistaminHistamin berikatan dan mengaktifkan permukaan sel reseptor. Telah diidentifikasi empat jenis reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4. Keempat jenis reseptor histamine merupakan reseptor terkopling protein-G dan respon fungsionalnya dihasilkan dari aktivasi spesifik protein-G.a. Reseptor H1Reseptor H1 terkopel dengan protein Gq/11, respon terjadi terutama melalui aktivasi posforilase C yang menghidrolisis membran posfolipid menjadi second messenger intrasel inositol 1,4,5-tris phosphate (IP3) dan diasilgliserol. IP3 dilepaskan ke dalam sitosol dan menstimulasi pelepasan ion Ca2+ dari cadangan intrasel. Reseptor ini ditemukan di otot polos perifer dan SSP, berperan memediasi permeabilitas vaskuler terinduksi histamin. Residu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamine adalah Aspartat, Asparagin, dan Lisin.

b. Reseptor H2Reseptor H2 berperan dalam sekresi asam lambung. Aktivasi reseptor H2, bersama dengan gastrin dan asetilkolin dari vagus, potensial menstimulasi sekresi asam dari sel parietal. Histamin dalam jumlah tinggi juga ditemukan di jaringan kardiak dan dapat menstimulasi efek kronotropik dan inotropik melalui stimulasi reseptor H2.

Gambar 18. Peran histamin dalam sekresi asam lambungResidu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamin adalah Aspartat dan Threonin. Farmakologia. Antagonis H1Sejumlah besar obat telah dikembangkan sebagai antagonis H1, antara lain mepyramine, chlorpheniramine, promethazine, triprolidine, diphenhydramine, cyclizine dan cyproheptadine, dan digunakan untuk terapi alergi sistemik dan topikal serta penyakit inflamasi (hay fever, rinitis alergi, gigitas serangga, anafilaksis, dan lain-lain). Beberapa antihistamin menyebabkan efek sedasi pada dosis terapetik karena penghambatan reseptor H1 di otak. Antihistamin H1 generasi kedua seperti temelastine, acrivastine, astemizole, cetirizine and loratidine, kurang dapat menembus sawar darah otak sehingga efek sedatifnya lebih lemah. Beberapa antihistamin H1 juga mempunyai sifat antagonis reseptor muskarinik (contoh promethazine, diphenhydramine, cyclizine), dan efek ini digunakan untuk terapi mual dan motion sickness. Beberapa golongan lain seperti doxepin, amitriptyline dan mianserin, serta obat antipsikotik chlorpromazine, juga merupakan antihistamin H-1 poten.b. Antagonis H2Antagonis H2 pertama yang mempunyai selektivitas terhadap H2, tidak terhadap H1 adalah burimamide. Setelah itu ditemukan simetidin yang terbukti efektif untuk terapi tukak lambung karena kemampuannya menghambat sekresi asam lambung. Antagonis H2 lain yang digunakan klinis adalah ranitidine, titotidine, nizatidine, famotidine dan mifentidine.Daftar Pustaka1. Korolkovas, A., 1970, Essentials of Molecular Pharmacology : Background for Drug Design, Wiley-Interscience, New York.2. Brody, T. M., Larner, J. and Minneman, K. P. (Eds.), 1998, Human Pharmacology : Molecular to Clinical, 3th ed., Mosby Inc., St. Louis, Missouri.3. Offermanns,S. and Rosenthal,W.,(Eds), 2008, Encyclopedia of Molecular Pharmacology, USA.

17